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平成３０年度厚生労働省老人保健事業推進費等補助金

（老人保健健康増進等事業分）

海外の認知症予防等ガイドラインの整理に関する調査研究事業

別添資料（日本語仮訳）

Preventing Cognitive Decline and Dementia: A Way Forward. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine; Health and Medicine Division; Board on Health Sciences Policy; Committee on Preventing Dementia and Cognitive Impairment; Downey A, Stroud C, Landis S, Leshner AI, editors. Washington (DC): National Academies Press (US); 2017 Jun. This is a translation of Preventing Cognitive Decline and Dementia: A Way Forward, National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine; Health and Medicine Division; Board on Health Sciences Policy; Committee on Preventing Dementia and Cognitive Impairment; Alan I. Leshner, Story Landis, Clare Stroud, and Autumn Downey, Editors; The National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine© 2017 National Academy of Sciences. First published in English by National Academies Press. All rights reserved.

認知機能低下と認知症の予防

今後の方向性

認知症・認知機能障害予防委員会編集者

Alan I. Leshner、Story Landis、Clare Stroud、Autumn Downey

医療科学政策委員会

健康・医療部門

コンセンサス研究報告書米国科学工学医学アカデミー

全米アカデミー出版局ワシントン D.C. www.nap.edu

全米アカデミー出版局 500 Fifth Street, NW Washington, DC 20001

本研究は、委託番号HHSN26300074として、米保健福祉省公衆衛生局傘下にある米国国立衛生研究所傘下の米国国立老化研究所の支援を受けた。本報告書に示す意見、所見、結論又は勧告

は、必ずしも本研究を支援した組織や機関の見解を反映したものではない。

国際標準図書番号-13：978-0-309-45959-4 国際標準図書番号-10：0-309-45959-1 デジタルオブジェクト識別子：https://doi.org/10.17226/24782 アメリカ議会図書館管理番号：2017950614

本出版物の複写は、全米アカデミー出版局［500 Fifth Street, NW, Keck 360, Washington, DC 20001；(800) 624-6242 又は (202) 334-3313；http://www.nap.edu］から販売されている。

©米国科学アカデミー, 2017無断転載を禁ず

Printed in the United States of America

引用文献：米国科学工学医学アカデミー（2017）『認知機能低下と認知症の予防：今後の方向性』．ワシントン D.C.：全米アカデミー出版局．doi：https://doi.org/10.17226/24782

米国科学工学医学アカデミー

米国科学アカデミーは、リンカーン大統領によって署名された議会制定法により 1863 年に

設立され、民間非営利機関として科学技術に関連する事項についてアメリカ合衆国政府に

助言を提供している。会員は研究への卓越した貢献により、同僚研究者によって選出される。

会長はマルシア・マクナット博士（Dr. Marcia McNutt）である。

米国工学アカデミーは、米国科学アカデミーの憲章の下に1964年に設立され、工学の実践

について、アメリカ合衆国政府に助言を提供している。会員は研究への卓越した貢献により、

同僚研究者によって選出される。会長はC・ダニエル・モート・ジュニア博士（Dr. C. D. Mote, Jr.）である。

米国医学アカデミー（旧医学研究所）は、米国科学アカデミーの憲章の下に1970年に設立

され、医学や健康に関する事項について、アメリカ合衆国政府に助言を提供している。会員

は医学および健康への卓越した貢献により、同僚研究者によって選出される。会長はビクタ

ー・ヨセフ・ザウ博士（Dr. Victor J. Dzau）である。

上記の3つのアカデミーは米国科学工学医学アカデミーとして協力し、独立した客観的な分

析と助言をアメリカ合衆国政府に提供するとともに、複雑な問題を解決するための他の活

動も実施し、公共政策上の意思決定についての情報を提供している。米国アカデミーは教育

や研究を奨励し、知識への卓越した貢献を認めるとともに、科学、工学、医学に関する事項

への一般市民の理解を深めることも奨励している。

米国科学工学医学アカデミーに関する詳細情報は、www.nationalacademies.org に掲載さ

れている。

米国科学工学医学アカデミー米国科学工学医学アカデミーが発行したコンセンサス研究報告書には、作成専門家委員会

が作成した研究作業表明書に関する、エビデンスに基づくコンセンサスが記録されてい

る。同報告書には一般に、認知症・認知機能障害予防委員会が収集した情報、および同委

員会の協議に基づく所見、結論、勧告が記載されている。各報告書は、独立した厳しい査

読プロセスの対象となっており、作業表明書に関する米国アカデミーの見解を示したもの

である。

米国科学工学医学アカデミーが発行した会報には、米国アカデミーが開催したセミナー、シ

ンポジウムその他のイベントでのプレゼンテーションや議論が、実施された順に記載され

ている。会報に記載されている報告や意見は参加者の報告／意見であり、他の参加者、企画

立案委員会、又は米国アカデミーが支持したものではない。

米国アカデミーの他の成果や活動に関する情報については、

www.nationalacademies.org/about/whatwedoを閲覧のこと。

vi

認知症・認知機能障害予防委員会 ALAN I. LESHNER（委員長）, CEO Emeritus, American Association for the Advancement of

Science STORY LANDIS（副委員長）, Director Emerita, National Institute of Neurological Disorders

and Stroke MARILYN ALBERT, Professor of Neurology, Director of the Division of Cognitive Neuroscience,

Johns Hopkins University School of Medicine LISA L. BARNES, Professor of Neurological Sciences and Behavioral Sciences, Director of the

Rush Center of Excellence on Disparities in HIV and Aging, Rush University Medical Center

DAN G. BLAZER, J.P. Gibbons Professor of Psychiatry Emeritus, Duke University Medical Center MARK A. ESPELAND, Professor of Biostatistical Sciences, Wake Forest School of Medicine J TAYLOR HARDEN, Executive Director, National Hartford Center of Gerontological Nursing

Excellence CLAUDIA H. KAWAS, Professor of Neurology, Professor of Neurobiology and Behavior,

University of California, Irvine NAN M. LAIRD, Harvey V. Fineberg Research Professor of Public Health, Harvard University KENNETH M. LANGA, Cyrus Sturgis Professor of Medicine, University of Michigan and

Veterans Affairs Ann Arbor Healthcare System ERIC B. LARSON, Vice President, Research and Health Care Innovation, Kaiser Foundation

Health Plan of Washington JOSÉ A. LUCHSINGER, Florence Irving Associate Professor of Medicine, Associate Professor of

Epidemiology, Columbia University RONALD C. PETERSEN, Professor of Neurology, Cora Kanow Professor of Alzheimer’s Disease

Research, Mayo Clinic College of Medicine RALPH L. SACCO, Professor and Olemberg Chair of Neurology, Executive Director of the

McKnight Brain Institute, University of Miami; Chief of Neurology, Jackson Memorial Hospital

SUDHA SESHADRI, Professor of Neurology, Boston University School of Medicine LESLIE B. SNYDER, Professor of Communication, University of Connecticut KRISTINE YAFFE, Professor of Psychiatry, Neurology, and Epidemiology and Biostatistics, Vice

Chair for Clinical and Translational Research, Roy and Marie Scola Endowed Chair, University of California, San Francisco

研究スタッフ

CLARE STROUD, 研究責任者（2017年まで） AUTUMN DOWNEY, 研究責任者（2017年以降） SHEENA M. POSEY NORRIS, プログラムオフィサー BENJAMIN KAHN, 研究員 OLIVIA YOST, 研究員 DANIEL FLYNN, シニア・プログラム・アシスタント ANDREW POPE, 医療科学政策委員会理事

米国医学アカデミー・ギルバート・S・オメン記念フェロー

JAMES BURKE, ミシガン大学医学部神経学科助教授

vii

コンサルタント

LISA BAIN, コンサルタントライター RONA BRIERE, シニア・エディター, Briere Associates, Inc.

査読者

本コンセンサス研究報告書は、多様な観点と専門知識・技術を持つとして選定された査

読員により、原案の形で査読を受けた。この独立した査読の目的は、率直かつ批判的なコ

メントを提示して、米国科学工学医学アカデミーが発行する各報告書を、可能な限り健全

なものにするとともに、品質、客観性、根拠および研究責任への対応の点で研究機関の基

準に合致することを確実にするための支援を提供することである。査読コメントおよび報

告書原案は、審議過程の完全性を保護するために機密扱いとして維持される。本報告書の査読を行った以下の査読員の方々に感謝申し上げる。

Carol Brayne, University of Cambridge Steven T. DeKosky, University of Florida College of Medicine Rebecca Gottesman, Johns Hopkins University School of Medicine Francine Grodstein, Brigham and Women’s Hospital David E. Housman, Massachusetts Institute of Technology Caryn Lerman, University of Pennsylvania Roger J. Lewis, Harbor-UCLA Medical Center Martha C. Morris, Rush Medical College Brenda Plassman, Duke University Medical Center Patricia Reuter-Lorenz, University of Michigan Mary Sano, Icahn School of Medicine at Mount Sinai and the James Peters Veterans Affairs

Medical Center Shekhar Saxena, World Health Organization Brian Southwell, RTI International William Thies, Alzheimer’s Association Joe Verghese, Albert Einstein College of Medicine Keith E. Whitfield, Wayne State University

上記の査読員は数多くの建設的なコメントや提言を行ったが、本報告書の結論や勧告を

支持するよう求められたことはなく、最終原案の公開前に最終原案を閲覧することもなか

った。本報告書の査読は、ミシガン大学の Enriqueta C. Bond、Burroughs Wellcome Fund、お

よび Huda Akil による監督を受けた。これらの監督者は、米国アカデミーの基準に従って本

報告書の独立した査読が行われること、およびすべての査読コメントが慎重に検討される

ことに対して責任を負っていた。最終的な内容に対する責任は、作成委員会および米国アカ

デミーが全面的に負う。

序文

認知機能低下の可能性、および認知症を発症する可能性は、多くの人の加齢に伴う深刻な

不安の原因となっており、これからの人生における自立や生活の質に対する深い懸念を引

き起こしている。しかしながら、可能な限り脳の健康を維持するために積極的な対策を講じ

ることに関心がある人にとって、時間と資源をどのように投入することが最善なのかを知

るのは困難である。驚くほどの数の製品やサービスが、認知症予防の可能性があるとして売

り込まれているが、効果があるかどうかの厳しい検査を受けているものはほとんどない。多

くの人が、米国国立衛生研究所傘下の米国国立老化研究所（NIA）に、加齢に伴って生じ得

る正常な認知機能の低下プロセスと神経病理学的プロセスの双方に関する最新情報を求め

ていることを認識し、NIAは米国科学工学医学アカデミーに、認知機能低下・認知症の発症

を予防する又は遅らせるには何が効果があるのかについての最新知識に関して、検討しコ

メントを行う委員会を設置するよう要請した。本報告書は、認知機能低下・認知症を予防するための介入に関するエビデンスの現状を検

討し、公衆衛生戦略やメッセージを策定する今後の活動についての情報を提供するのみな

らず、関連ナレッジベースの品質改善のための今後の研究の優先課題についても提言する

ことを目的としている。かかる介入を広範囲に取り入れることを目的とした積極的な公衆

衛生活動を支持できるレベルまで、エビデンスはまだ成熟していないが、本報告書では、一

定の有益性のエビデンスによって裏付けられると本委員会が考える介入を特定しているこ

とから、加齢の過程で脳の健康を維持するための対策に関して、積極的に助言を求めている

一般市民と話し合うべきである。以下の2つの重要事項は、本委員会の勧告に重要な背景説

明を加えるものである。第一に、本委員会は、最も厳しい形のエビデンス、すなわちランダム化比較試験（RCT）

からのエビデンスに主として基づく勧告を行うよう求められた。RCTはエビデンスを生み出

すための黄金律（ゴールドスタンダード）であるが、お金と時間を大量に投資する必要があ

る。さらに、RCTは単一介入療法を検討する上では特に効果的であるが、認知機能低下・認

知症の明らかに複雑な病態生理からは、多角的アプローチが最も効果的である可能性が示

唆される。しかし多角的アプローチを、RCTによって評価することは難しい。したがって本

委員会は、RCTによって生み出された提案に信頼性を加えるため、RCTに基づくエビデンス

と組み合わせればより完全な全体像を提供する、他の際立った根拠について検討した。第二に、本委員会の分析は我々の知識の現状を踏まえると必要なものであり、科学の急速

な発達に対応したものであることを強調しておく必要がある。認知機能低下・認知症の過程

に対する基本的な理解は、驚くべき速度で進歩している。さらに、本報告書が作成されてい

た時点でも介入研究が追加で実施されており、これらの研究からも重要な知見がもたらさ

れることが期待される。介入方法の提案を含む、今後の研究の優先課題に関する本委員会の

勧告は、認知機能低下・認知症分野における今後の研究活動の方向性を示し、より包括的か

つ強固なエビデンスを創出することに資することを目的としている。本委員会は、米国科学工学医学アカデミーの本委員会委員に深い感謝の意を表する。熱心

に取り組んだ専門家として、全員が惜しみなく時間を割いた研究者グループを主導したこ

とは、極めて報いのある経験であった。本研究は、米国アカデミースタッフ、および以下の

謝辞に記載の他の多くの人の優れた能力と貢献からも大いに利益を得た。

委員長 Alan I. Leshner 副委員長 Story Landis

認知症・認知機能障害予防委員会

謝辞

本委員会はまず初めに、本プロジェクトに対するRobert Lewis Kane博士の貢献を認め、敬意

を表したい。Kane博士が主導したミネソタ州エビデンスに基づく実践センターの研究にお

いて米国医療研究・品質調査機構（AHRQ）のシステマティックレビューが行われたことで、

本委員会が用いる主なエビデンスが形成された。認知機能低下・認知症分野における博士の

リーダーシップと深い知識は、認知機能低下・認知症に対する介入の今回の包括的で徹底し

た思慮深い分析を行う上で不可欠であった。残念ながら博士は、本委員会が本報告書を作成

している期間中に予期せず亡くなられた。博士は、ミネソタ大学公衆衛生学部の「加齢と長

期的ケア」のMinnesota Chairとして、長きにわたり生産的なキャリアを築いてきた。博士は

その博識、善意と尊厳をもって高齢者を助ける深い擁護の心情、同僚や学生に対する寛大さ、

そしてユーモアのセンスで知られていた。数多くの重要な貢献の中でもとりわけ、Alzheimer病と関連疾患に関する技術評価諮問委員会事務局での博士の活動は、研究、臨床治療、医療

政策の観点からAlzheimer病を「有名にする」ことにつながった。この分野の真のリーダーで

あった博士を失ったことが大いに惜しまれる。本委員会は、本研究の依頼者である米国国立老化研究所、とりわけ本プロジェクトの開発

に際してのRichard Hodes、Marie A. Bernard、およびMelinda Kelleyのリーダーシップとビジ

ョンを認め、感謝の意を表する。また、本研究の主なエビデンスの基盤となったシステマテ

ィックレビューを監督したDavid Niebuhr、Kim Wittenberg、およびAHRQの研究者グループ

にも感謝する。さらに、AHRQシステマティックレビューの準備に際して、Kane博士に協力

したMary Butler、Howard Fink、およびミネソタ州エビデンスに基づく実践センターの他の

多くの関係者の貢献を認め、感謝の意を表したい。本委員会との討議に参加し、プレゼンテーションを行った数多くの人に感謝の意を表し

たい。本プロジェクトの初期段階に本委員会に知見を提供して頂いたWalter Koroshetz（米国

国立神経疾患・脳卒中研究所）およびWilliam Thies（Alzheimer病協会）、並びにセミナーで

の次のプレゼンターに特に感謝する：James Appleby（米国加齢学会議）、Matthew Baumgart（Alzheimer病協会）、Michael Ellenbogen（Alzheimer病・認知症擁護団体）、Mary Ann Forciea（ペンシルベニア大学および米国内科学会）、Rebecca Gottesman（ジョンズ・ホプキンズ大

学）、Stacy Pagos Haller（BrightFocus Foundation）、Julene Johnson（カリフォルニア大学サ

ンフランシスコ校）、Brian LeBlanc（Alzheimer病擁護団体）、Sarah Lenz Lock（AARP）、

Susan McCurry（ワシントン大学）、Regina Davis Moss（米国公衆衛生学会）、Edo Richard（ラドバウド大学）、Walter Rocca（メイヨー・クリニック）、Mary Sano（マウントサイナ

イ医科大学）、Lisa Shulman（メリーランド大学および米国神経学会）、Brian Southwell（RTI International）、Joe Verghese（アルバート・アインシュタイン医科大学）、Jeff Williamson（Wake Forest Baptist Health）、Sherry Willis（ワシントン大学）。最後に本委員会は、本研究に懸命かつ真剣に取り組んだ米国科学工学医学アカデミーの

次のスタッフに感謝と敬意の意を表したい： Clare Stroud、Autumn Downey、Sheena Posey Norris、Benjamin Kahn、Olivia Yost、Daniel Flynn。また、米国医学アカデミー・ギルバート・

S・オメン記念フェローであるJames Burke、本報告書の慎重な編集に尽力したRona Briere、および事実検証に支援を提供したNational Academies Research Center のRebecca Morganの貢

献にも感謝する。

目次

頭字語と略語 ........................................................................................................................................................... I

要約 ......................................................................................................................................................................... 1

第 1 章はじめに ......................................................................................................................................... 13 認知症・認知機能障害の予防に対する社会的関心 ....................................................................................... 13 エビデンスを見直す機会 ............................................................................................................................... 14 有病率と傾向 ................................................................................................................................................. 17 研究の責任と範囲 ......................................................................................................................................... 18 方法 ............................................................................................................................................................... 20 報告書の構成 ................................................................................................................................................. 24 参考文献 ........................................................................................................................................................ 25

第 2 章認知機能低下・認知症予防のための介入に関する一般市民とのコミュニケーション ................. 28 認知トレーニング ......................................................................................................................................... 29 高血圧患者の血圧管理 .................................................................................................................................. 36 身体活動の増加 ............................................................................................................................................. 43 勧告 ............................................................................................................................................................... 50 参考文献 ........................................................................................................................................................ 50

第 3 章方法の改善 ..................................................................................................................................... 56 認知機能低下・認知症の高リスク者の特定 .................................................................................................. 57 過小評価された集団の介入試験への参加の増加 .......................................................................................... 58 若年期でのより多くの介入の開始および⾧い追跡期間 ............................................................................... 59 データ蓄積を可能にするための、各試験全体を通じて一貫した認知機能評価項目の使用 ......................... 60 他にも主要評価項目がある臨床試験への強固な認知機能評価項目の組み入れ ........................................... 61 中間アウトカムとしてのバイオマーカーの組み入れ ................................................................................... 61 通常の臨床現場又は地域での大規模臨床試験の実施 ................................................................................... 63 勧告 ............................................................................................................................................................... 64 参考文献 ........................................................................................................................................................ 64

第 4 章今後の研究の優先課題 ................................................................................................................... 67 介入デザインの横断的要素 ........................................................................................................................... 67 有望なエビデンスがある介入法に関する一般市民とのコミュニケーションの裏付けを強化するために必要な最も優先すべき研究 .................................................................................................................................. 70 その他の優先的な研究分野 ........................................................................................................................... 72 今後の研究の優先順位最下位の介入 ............................................................................................................ 86 勧告 ............................................................................................................................................................... 90 最終的考察 .................................................................................................................................................... 90 参考文献 ........................................................................................................................................................ 91

別添 .................................................................................................................................................................................... 98 A 米国医療研究・品質調査機構（AHRQ）システマティックレビュー ......................................................... 98 B 公開会議の議題 ............................................................................................................................................... 99 C 委員会委員の略歴 .......................................................................................................................................... 106

I

頭字語と略語

ACCORD-MIND

Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Memory in Diabetes trial：糖尿病における認知機能低下による心血管リスクを制御するための対策試験

ACE angiotensin converting enzyme：アンジオテンシン変換酵素 AChEI acetylcholinesterase inhibitor：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 ACTIVE Advanced Cognitive Training for Independent and Vital Elderly trial：高齢者向け先進

的認知力トレーニング試験 ADAS-Cog Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale：Alzheimer病評価尺度

認知機能下位尺度 ADRD Alzheimer’s disease-related dementias：Alzheimer病関連認知症 ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DiamicroN-MR Controlled

Evaluation trial：糖尿病と心疾患に対する対策：血糖コントロール試験 AHRQ Agency for Healthcare Research and Quality：米医療研究・品質調査機構 ARB angiotensin receptor blockers：アンジオテンシン受容体遮断薬 ARCD age-related cognitive decline：加齢関連認知機能低下 BDNF brain-derived neurotrophic factor：脳由来神経栄養因子 CATD clinical Alzheimer’s-type dementia：臨床的アルツハイマー型認知症 CBTI cognitive-behavioral therapy for insomnia：不眠症の認知行動療法 CFAS Cognitive Function and Ageing Study：認知機能・加齢研究 CI confidence interval：信頼区間 COX-2 cyclooxygenase-2：シクロオキシゲナーゼ-2 DASH Dietary Approaches to Stop Hypertension：高血圧症予防食事療法 EPC evidence-based practice center：エビデンスに基づく実践センター EXERT Exercise in Adults with Mild Memory Problems trial：軽度記憶低下を有する高齢者に

対する運動試験 FINGER Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability：

認知機能障害の予防に関するフィンランド高齢者介入研究 GRADE Glycemic Reduction Approaches in Diabetes trial：糖尿病に対する血糖コントロール

強化療法試験 HOPE-3 Heart Outcomes Prevention Evaluation-3：心臓アウトカム予防評価-3 HRS Health and Retirement Study：健康・退職調査 HYVET Hypertension in the Very Elderly Trial：超高齢者を対象とした高血圧治療試験 IADL instrumental activity of daily living：手段的日常生活動作 IHAMS Iowa Health and Active Minds Study：アイオワ健康と活動的精神研究 IOM Institute of Medicine：米国医学研究所 LIFE Lifestyle Interventions and Independence for Elders trial：高齢者のライフスタイル介

入と自立試験 MAPT Multidomain Alzheimer’s Prevention Trial：マルチドメイン Alzheimer 病予防試験 MAX Mental Activity and Exercise trial：知的活動と運動試験 MCI mild cognitive impairment：軽度認知機能障害 MIND Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay：地中海食と DASH

食による神経変性を遅延させるための介入 MMSE Mini Mental State Exam：ミニメンタルステート検査 NIA National Institute on Aging：米国国立老化研究所 NIH National Institutes of Health：米国国立衛生研究所 NMDA N-methyl-D-aspartate：N-メチル-D-アスパラギン酸 NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drug：非ステロイド系抗炎症薬

II

ORIGIN Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention：初期グラルギン介入による心血管イベント減少

PET positron emission tomography：陽電子放出断層撮影法 PREDIMED Prevención con Dieta Mediterránea trial：地中海食による疾患予防試験 PreDIVA Prevention of Dementia by Intensive Vascular Care：心臓血管集中治療による認知

症予防 PROGRESS Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study：ペリンドプリルによる脳卒中

再発防止試験 RCT randomized controlled trial：無作為化比較対照試験 REGARDS Reasons for Geographical and Racial Differences in Stroke study：脳卒中における地

理的および人種的差の理由研究 RR relative risk：相対危険度 SBP systolic blood pressure：収縮期血圧 SCOPE Study on Cognition and Prognosis in the Elderly：高齢者を対象とした認知機能予後

試験 SPRINT Systolic Blood Pressure Intervention Trial：収縮期血圧介入試験 SSRI selective serotonin reuptake inhibitor：選択的セロトニン再取り込み阻害薬 USPSTF U.S. Preventive Services Task Force：米国予防医学専門委員会 WHIMS Women’s Health Initiative Memory Study：女性の健康イニシアチブ－記憶研究 WHISCA Women’s Health Initiative Study of Cognitive Aging：女性の健康イニシアチブ－認知

的加齢研究 WHO World Health Organization：世界保健機関

1

要約1

世界中の人々、その家族、社会は、多くの高齢者に発症し得る認知症およびその他の認知

機能障害を懸念している。脳は一般に症状が現れる前に（数十年も前ではないが）変性す

ることが現在では分かっており、これは、認知症・認知機能障害の発症を予防する又は遅

らせることができる期間があることを示唆している。さらに、認知症の発症率や罹患率が

高所得国では低下しつつあるという新たな事実は、公衆衛生介入が認知機能低下・認知症

の予防に効果があり得るという期待を抱かせるものである。どうすれば認知症・認知機能

障害の発症を予防する又は遅らせることができるかに関するエビデンスは、有力なメディ

アや宣伝広告では予防に成功したと盛んに言われているにもかかわらず限られているが、

予防研究は新たに相次いで実施されている。認知機能低下・認知症に対する予防的介入に

関する知識の現状を十分検討した上で、米国国立老化研究所（NIA）が米国科学工学医学

アカデミーと共に開始した本研究は、認知機能低下・認知症について NIA が広く一般に伝

えるメッセージの形成に資すると同時に、この分野の今後の活動や研究についての情報を

提供するものである。ボックス S-1 に、本報告書で使用する主要な用語の定義を記載す

る。

1 本要約には参考文献が記載されていない。本要約で提示する考察のための参考文献は、以下の報告の各

章に記載する。

2

ボックスS-1 本報告書で使用する主要な用語

本報告書では、高齢者の認知機能に関連するいくつかの疾患・障害を検討し

ているため、異なる用語や定義を数多く使用している。したがって、エビデン

スを正確に反映した明確で一貫した用語を開発することは、困難であった。ま

た、本委員会の任務は、高齢になっても健全な認知機能を維持することに全般

的に関心を持ち、研究で使用される用語の区別を理解する可能性は低い一般市

民に、何を伝えることが適切なのかについて、勧告を提供することであった。

特定の疾患・障害を具体的に記述したり、関連疾患・障害をすべて繰り返し

記載したりするのではなく、本研究の全体的目的を記述する際には、本委員会

は簡潔な包括的用語として「認知機能低下・認知症の予防」を使用している。

一方、研究結果、研究の結論、勧告を考察する際には、高齢者が罹患し得る以

下の3種類の疾患・障害に対して、より特異的な用語を使用している。

加齢関連認知機能低下（ARCD）：加齢に伴って通常起こり得る認知能力の

低下。ARCDを認知機能における加齢と称することもある。軽度認知機能障害（MCI）：正常な認知機能から認知機能障害に達するレベ

ルまで低下し、本人、家族、又は臨床医にも確認できるが、日常生活で著しい

機能障害をきたすことはない（すなわち本人には軽度の機能障害が生じる場合

もあるが、適応することができる）。臨床的アルツハイマー型認知症（CATD）：認知機能障害が重度のために自

立機能が失われた状態。CATDの原因はAlzheimer病（すなわちアミロイドやタ

ウタンパクの脳内異常蓄積）の場合もあり、また、Alzheimer病と、脳内のα-シヌクレイン蓄積、TDP–43タンパク質の蓄積、又は脳血管疾患との組み合わせな

ど、原因の「組み合わせ」による認知症の場合もある。臨床的アルツハイマー

型認知症の用語はこの分野で広く使用されているわけではないが、臨床現場で

区別することが難しい場合もある混合型認知症への認識が高まっていること

を反映して、本報告書ではこの用語を使用する。

上述したように、この分野の疾患・障害に対しては様々な用語や定義が使用さ

れている。また、上記の疾患・障害は不均一であることから、それぞれを明確

に区別することは現時点では不可能である。ただし、科学的・技術的進歩の結

果としてこれらの状況についての理解が進むとともに、ゲノム技術やその他の

臨床技術によって、特定の患者集団に合わせた臨床的介入の実施状況の改善も

可能になると考えられる。

3

本委員会の作業に関する情報を提供するため、米国国立老化研究所（NIA）は

米国医療研究・品質調査機構（AHRQ）に、上記の3種類の疾患・障害に対する

介入研究の結果のシステマティックレビューを実施するよう依頼した。本委員

会は、特定の介入の結果をまとめ、入手できたエビデンスに基づいて結論を引

き出す際には、これらの介入研究での分析に依拠し、上記の3種類の用語を本報

告書で使用する。ARCDに対する効果的な介入がMCIやCATDにも効果をもたら

し、その逆もまた可能となることが期待されるが、その期待が実現するかどう

かは現時点では不明である。したがって本報告書では、実現の有無を推定する

ことはない。入手できたエビデンスが一つの疾患・障害に固有のものであった

場合（例えばARCDには該当するが、MCIやCATDには該当しない場合）は、そ

の旨を本文に明記する。ただし、注意すべき重要なことは、この分野のデータ

が全体的に不足していることを考慮すると、本委員会の結論が実際の差を反映

したものではなく、エビデンスの不足により導かれた可能性がある点である。本報告書は、MCIおよびCATDの発症を予防する又は遅らせることに関連し、

疾患・障害の発症と、発症後の経時的変化量の双方を含む。本報告書ではARCDの発症を遅らせることに関するエビデンスについても検討している。加齢に伴

ってある程度の認知機能低下は予測されるため、予防はARCDの考察に含めて

いない。最終的に検討したのは、介入の結果、特定の認知機能検査（記憶、処理速度

等）でベースラインと比較して認知能力の短期的改善に至る可能性があるかど

うかであった。このような改善は一部の人にとっては本質的に貴重なものかも

しれないが、特定の短期的ベネフィットが長期にわたってARCDの発症を全般

的に遅らせる、又はMCIやCATDの発症を予防する／遅らせることにつながるの

かどうかは不明である。このような特定の短期的改善の記述に際して、本委員

会は、認知能力の短期的改善の用語を使用する。特定の疾患・障害を記述する前記の用語に加え、本報告書全体を通してさら

に3種類の用語を使用する。第一に危険因子は、疾患・障害を発症する可能性の

増減に関連する特性又は属性である。介入は、検討対象の疾患・障害の緩和を

目的としたプログラム又は治療（薬理学的なものかどうかを問わない）を指す。

最後に、観察研究の用語は、非実験的デザインの研究、すなわち介入のランダ

ム割付を行わないデザインの研究を指す。観察研究の例として、相関研究、コ

ホート研究、疫学研究等が挙げられる。本委員会が観察データを評価する場合

はほとんど、人口ベースの経時的コホート研究に依拠する。症例対照研究のデ

ータを使用する場合は、その旨を明記する。

4

エビデンスの見直し米国医療研究・品質調査機構（AHRQ）が2010年に発表したシステマティックレビュー、

および米国国立衛生研究所（NIH）における関連の最先端科学会議では、認知機能低下・認

知症を予防するための介入について勧告を行うにはエビデンスが不十分であると結論付け

られた。以降、認知症に至る病理過程の解明は著しく進展し、予防的介入の可能性に関する

数多くの臨床試験が完了して発表され、さらなる臨床試験も実施中又は計画中である。以上の経緯からNIAは米国アカデミーに、新たなAHRQシステマティックレビューの計画

に関する情報提供に役立てるため、専門家委員会を設置するよう要請した。本委員会は、軽

度認知機能障害（MCI）および臨床的アルツハイマー型認知症（CATD）の発症を予防し又

は遅らせ、加齢関連認知機能低下（ARCD）を遅らせるために講じることができる対策を、

一般市民に周知するのに適切な内容についての勧告、並びに今後の予防研究に関する勧告

の主な科学的根拠として、このシステマティックレビューの結果を用いる。AHRQシステマ

ティックレビューの原案の発表後に開催された公開ワークショップで提示された専門家証

言も、本委員会の取り組みを知らせる上で特に有用であった。本委員会の完全な作業表明書

は、本報告書の第1章に記載されている。本委員会の作業表明書に即して、本研究では、認知症、および前頭側頭型認知症やLewy

小体型認知症などの一部の型の認知症とすでに診断されている患者における認知機能低下

速度を遅らせるための介入の効果については特に取り上げず、また、病因（脳卒中インシデ

ント、AIDS、外傷性脳損傷等）が明らかな認知症患者も解析から除外した。脳卒中の危険

因子はCATDの一因にもなる可能性があるため、脳卒中の危険因子を標的とする介入には特

に注意を払った。また、認知症の一因となる血管系疾患など、混合型認知症の構成要素とし

てのCATDと併存する疾患・障害も、本研究の範囲に含めた。ただし、血管系疾患のみが原

因である可能性が高い認知機能障害（純粋な血管性認知症）は除外した。本委員会は、認知

機能低下・認知症を予防するための公衆衛生政策（教育へのアクセス、清浄な空気等）の可

能性を検討することも、求められなかった。この分野では、『Cognitive Aging: Progress in Understanding and Opportunities for Action（認

知的加齢：解明の進捗状況および対策の機会）』と題する米国医学研究所の過去の報告書な

ど、予防を検討する活動が過去にもあった。本報告書では、急速に進化しつつある分野から

の最新のエビデンス、すなわち修正可能な危険因子に重点を置くのではなく、高度に洗練さ

れたAHRQシステマティックレビュープロセスの適用に独自に重点を置いている点で顕著

なエビデンスを組み入れ、かつ、介入自体の効果に関して入手できたエビデンスを評価し、

これらのエビデンスが公衆衛生メッセージの基盤としてどのようにその役割を果たす可能

性があるかを検討する。ミネソタ州エビデンスに基づく実践センター（EPC）が実施した2017年AHRQシステマテ

ィックレビューは、この分野の最新エビデンスをまとめるための広範囲な活動であった。こ

のシステマティックレビューでは、CATDおよびMCIの発症を予防する／遅らせる、又は進

行を遅らせるための介入、およびARCDを予防する／遅らせるための介入の効果、対照介入

の効果、および害に関するエビデンスを検討している。システマティックレビューでは、中

間アウトカムまでの追跡期間を6ヵ月以上としたランダム化比較試験（RCT）に主として依

拠している。比較対照群（1群250例以上）を設定した大規模な前向き準実験コホート研究も、

レビューのために実施した検索の対象としたが、このようなコホート研究からは具体的な

エビデンスがほとんど得られなかった。全体として本委員会は、2010年AHRQシステマティックレビューが実施されて以降、これ

らの疾患・障害の解明は進んだものの、エビデンスのゴールドスタンダードであるRCTに由

来する、介入に関するエビデンスは比較的限られる上に、著しい欠点があると判断した。こ

れらの欠点は一つには、潜伏期間が長く、他の高齢者疾患と合併していることが多い疾患・

障害に対する介入に関するRCTの実施に固有の問題に端を発している。以下に詳述するよう

5

に、方法上の欠点も、公衆衛生メッセージに関する勧告を支持するための高品質なRCTデー

タの不足の一因となった。したがってこの不足を補足するため、本委員会は、非実験的観察

研究（主として人口ベースの経時的コホート研究）からのエビデンスのみならず、危険因子

に関する研究からのエビデンスや、少なくともある程度はRCTを裏付けるデータを特定で

き、ある種の介入に効果があるとの考えを強化した神経生物学的研究からのエビデンスを

加えることを検討した。観察データには独自の限界があることから（交絡やバイアスのリス

ク等）、注意をもって解釈する必要があるが、これらの研究は、厳格な方法を用いて実施す

れば、確定的なRCTデータが不足している場合、重要なエビデンスの産出源となる。介入の

害や費用のみならず、非認知能力が確認される結果のベネフィットの可能性に関する情報

も検討した。

認知機能低下・認知症を予防するための介入に関する一般市民とのコミュニケーション

AHRQ システマティックレビューでは、認知低下・認知症を予防する目的で取り入れる

よう一般市民に奨励する積極的な公衆衛生活動の展開の根拠となる十分なエビデンスで裏

付けられるような具体的な介入が特定されなかった。しかし AHRQ システマティックレビ

ューでは、次の 3 種類の介入によるベネフィットをある程度裏付けることができた。すなわ

ち、認知トレーニング、高血圧患者の血圧管理、および身体活動の増加である。これら 3 種類の介入の根拠となるエビデンスの強度はそれぞれ異なり、それぞれが特定

の疾患・障害に特に該当する。ARCD を遅らせるための認知トレーニングは、低度から中程

度の強度の RCT エビデンスによって裏付けられ、観察研究データによっても支持されるが、

以下で考察するように、前記の所見を用いて、市販のコンピュータ化認知トレーニングアプ

リケーション（すなわち「頭脳ゲーム」）による長期的な認知効果に関する結論を引き出す

ことはできない。血圧管理および身体活動の増加に対する RCT エビデンスは、認知トレー

ニングに対するものより弱い。血圧管理および身体活動の増加を、ある程度支持される介入

として含めるという提案は、AHRQ システマティックレビューからの RCT エビデンスに主

として基づくものではなく、観察研究からの十分な補足エビデンスがあり、かつ、一般市民

とのコミュニケーションにこれらの介入を含めてもよいほどに神経生物学的解明が進んで

いることに基づくと、本委員会は判断する。この補足エビデンスは、CATD の発症を予防す

る／遅らせる又は進行を遅らせるための高血圧患者の血圧管理を、認知症発症率データに

基づいて裏付けるものであり、ARCD を予防する／遅らせるための身体活動の増加は、認知

機能検査成績データに基づいて裏付けるものである。認知低下・認知症を予防するために何ができるかについて、多くの人が非常に関心を寄せ

ていることから、一般市民とのコミュニケーションに際しては、これら 3 種類の介入を、有

望であるが不確かなエビデンスによって裏付けられるものと説明できると、入手できたデ

ータ全体に基づいて本委員会は結論付けた。エビデンスが不確かであるという所見は、3 種

類すべての介入に関する各 RCT 全体で一貫した結果が得られていないことに主として由来

し、これらの介入の一つ以上が、認知機能低下・認知症を予防するものではなく、短期的な

効果のみ又は非特異的な効果があることが、今後の研究で示される可能性が提起される。さ

らに、ARCD を予防する又は遅らせることにつながる介入が、MCI や CATD の予防にも効

果があり、その逆もまた然りとするのは生物学的には可能かもしれないが、可能・不可能の

いずれかに推定できるかどうかは不明である。ただし一般市民は、これらの疾患・障害を明

確には区別しないことから、NIA その他が、エビデンスに関するこのような内容を一般市民

との適切なコミュニケーションに盛り込むことは困難であろう。

勧告1：一般市民とのコミュニケーション現時点で分かっていることに関する、一般市民とのコミュニケーションに際して、米国

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国立衛生研究所、米国疾病管理予防センター、およびその他の関係機関は、以下の種類

の介入による確実な効果は、有望であるが不確かなエビデンスによって裏付けられるこ

とを明確にする必要がある。認知トレーニング—例えば論理的思考、記憶、処理速度等の強化を目的とした介入

など、加齢関連認知機能低下を遅らせる又はその進行を遅らせるための一連の広範

囲な介入高血圧患者の血圧管理—臨床的アルツハイマー型認知症の発症を予防する、遅らせ

る又は進行を遅らせるための介入身体活動の増加—加齢関連認知低下を遅らせる又はその進行を遅らせるための介入

これらの疾患・障害を予防するために特定の介入を取り入れるよう奨励する公衆衛生

情報提供活動の根拠となる、強度の高い実験的エビデンスは不十分である。しかしな

がら米国国立衛生研究所その他が、これら 3 種類の介入が認知アウトカムに及ぼす影

響の可能性に関する正確な情報を、一般市民がアクセスできる場所（ウェブサイト等）

で提供することは適切である。公衆衛生医や医療従事者が、他の疾患や障害の予防又

は抑制を取り入れるよう勧める際に、これらの介入により認知効果がもたらされる可

能性について言及することも適切である。

認知トレーニング本報告書において使用する認知トレーニングの用語は、論理的思考（例えば問題解決）、

記憶、処理速度（例えば画面の視覚情報を識別する速度）等の強化を目的とした介入を含む

一連の広範囲な介入を意味する。このような体系的トレーニングは、コンピュータ・ベース

ド・トレーニングの場合もある。本報告書の目的上、認知刺激活動には、新たな言語を学習

することや日常活動の効率を上げること等の介入、およびブリッジを楽しんだり、クロスワ

ードパズルを解いたりすることも含まれる。認知トレーニングは、特に過去15年間、学界と民間の双方で相当な関心と論争を呼び起こ

した。認知トレーニングによって少なくとも短期間では、トレーニング課題の成績が上がる

ことを示した適切なエビデンスがあるが、論争の中心となったのは、長期的な効果があるの

か、1つの領域（処理速度等）のトレーニングによって他の領域（記憶、論理的思考等）で

も効果が現れるのか、服薬時間を覚えていたり、運転したりする手段的日常生活動作の自立

に転化されるのか、といったことであった。トレーニング対象領域における認知機能は認知トレーニングによって改善するが、1つの

認知領域におけるトレーニングが他の領域の成績の著しい向上には一般に至らないことの

中強度のエビデンスが、高齢者向け先進的認知力トレーニング（ACTIVE）試験の2年目に得

られたことが（ただし5年目および10年目に得られたエビデンスは低強度）、AHRQシステマ

ティックレビューで確認された。また、対照群と比較してすべての介入群で、手段的日常生

活動作の自立の維持期間が長いことが10年目に報告されたが、これより早期の時点では差

はなかった。ただし論理的思考トレーニング群は例外で、対照群と比較して手段的日常生活

動作の低下が少ないことが5年目にも示された。2 ACTIVE試験は長期試験（10年間）で被験

2 ACTIVE 試験の認知トレーニング介入が、2、5、10 年目時点の認知機能検査の結果および（他の評価項

目の中でもとりわけ）手段的日常生活動作に及ぼす影響の効果量をまとめた表は、2017 年 AHRQ シス

テマティックレビュー『加齢関連認知低下、軽度認知障害、および臨床的アルツハイマー型認知症を予

防するための介入』（別添 A 参照）に記載されている。

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者数が多く（2,802例）、多様性レベルも注目に値した（少数民族の被験者が25パーセント）。

介入に際しては、認定トレーナーによる5～6週間の1対1のトレーニングセッションおよび

小グループトレーニングセッション、並びにフォローアップとしての2回の強化トレーニン

グで認知課題の成績を上げる方法に関する具体的な指導が行われた。しかし、強化トレーニ

ングは初期トレーニングの遵守が条件で実施されたため、強化トレーニングを受けた群と

受けなかった群との比較が複雑になった。ACTIVE試験のその他の著しい方法上の限界とし

て、非介入群を設定しなかったこと、5年目、10年目時点の高いレベルの被験者数減少、お

よび介入群間の直接比較を行わなかったことが挙げられる。ACTIVE試験の介入の様々な側

面（社会的側面等）による影響が複雑であったことを考慮すると、影響の軽減につながる追

加研究が必要である。結論として、ACTIVE試験に主として基づく一部のRCTエビデンスは、認知トレーニング

によって、認知機能が正常な成人の認知機能を長期的に改善することができ、手段的日常生

活動作の自立を維持できることを示唆するものである。システマティックレビューの基準

に合致する他の認知トレーニングのRCTでの認知機能検査の結果は様々である。しかし、

ACTIVE試験とは異なり、他のすべての試験は認知トレーニングがARCDに及ぼす効果に関

する結論を支持するには、期間が不十分であった。不確実ではあるものの、この有望なRCTエビデンスは、教育や認知刺激活動の効果に関する長期コホート試験からの追加データに

よっても支持されて、ARCDを予防する又は遅らせるための手段としての認知トレーニング

に関して、公衆衛生コミュニケーションを展開することを支持するものである。ただし、

ACTIVE試験によって示唆された認知効果による長期的な利益が、コンピュータ化「脳トレ

ーニング」アプリケーションによってももたらされるという概念を裏付けるエビデンスは、

現時点ではない。認知トレーニングおよびグループでの社会参加も含まれていたACTIVE試験の一連の認知トレーニング介入の効果は、習熟された特定の認知課題のみで現れ、かつ、

短期的であると考えられ、市販のコンピュータ化「脳トレーニング」アプリケーションとは

実質的に異なる。さらに、上記で考察したエビデンスは、ARCDに特異的なものである。認

知トレーニングによってMCI又はCATDの発症も予防できる又は遅らせることができると

いう結論を裏付けるエビデンスは、現時点ではないことから、この分野の今後の研究が重要

になる。

高血圧患者の血圧管理脳血管疾患、Alzheimer病、認知症の間には多くの関連がある。認知症患者の大多数は、小

血管障害、大血管障害、微小出血、白質高信号域を含む脳血管疾患のエビデンスを示し、

Alzheimer病変を併発していることも多い。疫学データも、脳血管疾患と認知症との関連を

示している。症候性脳卒中および無症候性脳血管疾患はいずれも、認知症の重要な危険因子

である。高血圧を確認し、高血圧患者の血圧コントロールを改善することが、脳卒中の発症

率および脳卒中による死亡率を一時的に低下させることに関連する。したがって、高血圧患

者の血圧管理は、脳卒中および無症候性脳血管障害のリスクを低減させるための最も強力

な手段であるとともに、認知症や認知機能低下のリスクも低減させることは、十分に考えら

れる。最も広く用いられている降圧戦略は薬剤に依拠することであるが、食事療法、減量、

運動などのライフスタイルに基づく戦略も効果的である。血圧コントロールを達成するた

めに特定の薬剤を使用するのではなく、実際に血圧をコントロールすることが認知症のリ

スクに影響するのかもしれないが、認知機能低下・認知症に関して、より効果の高い特定の

降圧剤クラスがあるのかどうか判断するには、エビデンスが不十分である。とりわけ中年期（一般に35～65歳）の高血圧患者の血圧管理は、CATDの発症を予防する、

遅らせる又は進行を遅らせるという、有望であるが不確かなエビデンスによって裏付けら

れる。AHRQシステマティックレビューでは、ARCDを予防する／遅らせる、又はMCIおよ

びCATDの発症を予防する／遅らせるための高血圧患者の血圧管理が、RCTデータによって

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強力に裏付けられているわけではないことを確認した。評価項目としての認知症の発症率

を4回測定した1試験（Syst-Eur）のみが、発症率に及ぼす影響の肯定的なエビデンスを提供

しており、確率効果の可能性が提起される。ただし、方法上の重要な限界があることから、

公表された試験では、認知機能低下・認知症を予防する上での血圧管理の効果を正確には評

価していない可能性がある。さらに、前向きコホート試験の結果、および疾患の自然経過や

生態に関する知識を考慮すると、高血圧患者の血圧管理と、CATDの発症に及ぼす影響との

間には因果関係がある。この分野で決定的な回答を得られることは、あり得ないかもしれない。治療によって既知

の心血管系ベネフィットが得られることを考慮すると、血圧管理による認知効果を、血圧管

理を受けていなかった高血圧患者である対照群と直接比較することは、適切ではないと考

えられる。また、一つには高血圧を確認し、血圧コントロールを改善することによる心血管

系危険因子の減少に向かう傾向が、この問題を検討する活動を複雑なものにしている。しか

しながら、得られたエビデンスと、脳卒中や心血管疾患を血圧管理によって予防するという

エビデンス、および降圧剤やライフスタイル介入の相対的なベネフィット／リスク比とを

合わせると、とりわけ中年期にCATDの発症を予防し、遅らせ、進行を遅らせるための血圧

管理に関して、一般市民とのコミュニケーションを行う十分な根拠となる。

身体活動の増加身体活動によって数多くの健康上の効果が得られ、これらの効果（脳卒中の予防等）の中

には、脳の健康との因果関係を有するものもあることは、文書で十分に立証されている。

様々な種類の身体活動介入のRCT全体を通じた結果から、身体活動の増加がARCDを予防す

る又は遅らせる上で効果があることが示されたことは、AHRQシステマティックレビューで

確認されたが、これらの結果が一貫して肯定的であったわけではない。身体活動介入のRCTの結果が全体で一貫しない理由は不明であるが、身体活動介入の種類（筋力トレーニング、

有酸素運動等）、介入期間、介入頻度のばらつき、および身体活動介入が個人に及ぼす影響

のばらつきが理由となった可能性がある。認知機能低下・認知症の発症率に及ぼす真の効果

が欠如していることを、一貫しない結果が示唆している可能性も当然ながらある。 AHRQシステマティックレビューで確認されたRCTの有望な結果の補足として、身体活動

の増加と、ARCDを予防する又は遅らせることとの間には、前向きコホート試験の結果およ

び神経生物学的解明が進んでいることを考慮すると、因果関係があるが、逆の因果関係も排

除することはできない。さらに、身体活動の増加には、ARCDの速度低下の一因となる可能

性がある既知の健康上の効果が他にもある（すなわち高血圧、脳卒中、中年期の肥満、うつ

症状のリスク低下によるARCDの速度低下の期待）。以上のような考察から本委員会は、身

体活動の増加によりARCDを予防する又は遅らせることが、有望であるが不確かなエビデン

スによって裏付けられることについて、一般市民とのコミュニケーションを行う十分な根

拠があると結論付けるに至った。身体活動の増加によってMCI又はCATDの発症を予防する、遅らせる又は進行を遅らせる

ことができるかどうかを判断するには、これらの評価項目を検討した試験がほとんどない

ことから、現時点ではエビデンスが不十分である。また、MCIおよびCATDへの進行は極め

て緩徐な場合が多いため、短期間の試験でMCIやCATDに及ぼす効果を検出することは難し

い可能性がある。どの特定の種類の身体活動が特に効果があるのかを判断するためのエビ

デンスも、不十分である。

方法の改善 AHRQシステマティックレビューでRCTの品質に基づいて評価した介入のうち、高強度の

エビデンスによって裏付けられるという基準に合致したものはなく、それぞれの試験全体

を通じて、一貫して肯定的な結果は得られていなかった。この限界は、方法の改善および追

9

加研究の必要性を示唆するものであり、その双方を本報告書で考察している。AHRQシステ

マティックレビューで評価された介入に対し、認知上の有益な長期的効果を裏付ける高強

度のエビデンスが欠如していた理由は、一つには過去の介入研究の方法上の限界に起因す

る。すなわち、例えば少ない被験者数、短い追跡期間、最もリスクの高い群を含んでいなか

った可能性がある比較的均質な研究対象集団、最適とは言えない不均一なアウトカム評価

項目や評価手段などである。認知機能低下・認知症に関する研究のための総資源が限られて

いることを認識し、検出力および試験期間が十分で綿密にデザインされた限られた数の臨

床試験に資源を投資すると、今後は臨床試験への投資が最も大きく影響することになる。し

たがって本委員会は、この分野の研究方法を全体的に改善できる方法を提案する。推奨する方法の改善において最も重要なことは、人種的・民族的背景、社会経済的地位、

介入開始時の年齢、および認知症のリスクの点で様々に異なる多様な集団を対象に、介入を

評価することを確実にすることである。健康格差に関連する認知症の一部の危険因子は、人

種的マイノリティーや医療サービスを十分に受けていない集団に多く見られる可能性があ

るが、これらの集団や高リスク集団（認知症の家族歴がある集団、血管疾患のリスクが高い

集団等）に関する経験的証拠はほとんどない。高リスク集団を特定し、その高リスク集団を

対象に介入を行えば、介入の有益な効果を検出できる可能性が高まり、その効果をより正確

に評価できる可能性もある。また、認知症のアウトカムに至らないようにするための介入は、

一部の研究で提案されるように老年期に開始されることが多いため、最適な期間の範囲外

となる可能性がある。これは、研究参加者の年齢範囲を拡大し、中年期も含める必要性を示

唆している。臨床試験の高額な費用と複雑さを考慮すると、エビデンスの基盤を改善するための取り

組みを検討する一方で、より高い効率を達成するために、例えば研究調査を臨床現場や地域

で行う試験デザイン（実用的臨床試験等）を用いるなども重要であり、また、認知評価項目

を、介入が他の主要評価項目（心血管リスク等）に及ぼす影響を評価する臨床試験に慎重に

組み入れることも重要である。認知アウトカムの変化を検出するには、長期の追跡期間が必

要である。ただし、介入への反応を追跡し、長期的なアウトカム（ARCD、MCIおよびCATD）

を予測するためのバイオマーカーを用いると、今後の臨床試験の期間や費用を大幅に短縮

／減額できる可能性はあるが、バイオマーカーが変化しても、疾患リスクの変化又はアウト

カムの改善を示していると自動的に想定することはできない。最後に、所定の介入のエビデ

ンスの強度は、それぞれの試験全体で結果が一貫していれば高まる。しかし、認知能力を評

価するためにこの分野で行われる試験が多種多様であることが、一貫した結果を得ること

の妨げとなっていることから、メタアナリシス用のデータを蓄積できるように、一貫した認

知アウトカム評価項目を開発する必要がある。

勧告2：方法の改善認知機能低下・認知症の予防に関する研究に資金を提供する際、国立衛生研究所およ

びその他の関係機関は、可能な限り以下を行う研究を支援することにより、この分野

で用いられている方法を改善する必要がある。

認知機能低下・認知症に対する高リスク者を特定し、リスクに応じて介入を調整す

る。過小評価された集団の参加を増やし、このような集団を対象に介入の効果を検討す

る。老年期前に介入を開始し、追跡期間をより長く設定する。データを蓄積できるように、臨床試験全体を通して一貫した認知アウトカム評価項

目を用いる。他にも主要評価項目がある臨床試験に、堅牢な認知アウトカム評価項目を組み入れ

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る。中間アウトカムを評価するためのバイオマーカーを用いる。広範囲な通常の臨床現場又は地域における介入の効果を検討することを目的とした

大規模な臨床試験を実施する。

今後の研究の優先課題 AHRQシステマティックレビューで評価されたいずれかの介入の効果を示す決定的なデ

ータが欠如しているため、認知機能低下・認知症の予防に関する今後の研究の必要性が強調

される。方法に関する上記の横断的勧告では、勧告3および4に記載の介入に関する今後の研

究についての情報も提供する必要がある。また、多角的介入研究からの新たなデータは、介

入を組み合わせた場合に相乗効果が生まれる可能性を示している。これは、単独の介入と組

み合わせた介入それぞれを評価することの重要性を示唆するものである。多角的介入研究

では、介入の時期、回数、期間、および介入スケジュールを最適化する活動を行う必要があ

る。

今後の研究の最優先課題認知機能の維持を目的とする認知トレーニング、血圧管理、身体活動の増加を取り入れる

よう強く奨励する公衆衛生戦略を策定する前に、これらの介入の効果をさらに解明し、確信

を得るための追加研究が必要である。これら3種類の介入に関する研究の優先課題の例とし

て、様々な形の認知トレーニング介入の効果を比較して評価し、ACTIVE試験で用いられた

特定の介入要素（社会的側面、手段的日常生活動作との関連等）のうち、どの要素が認知能

力に肯定的かつ長期的影響を及ぼすのかを判定すること；様々な年齢範囲全体を通して至

適血圧（目標値）および血圧管理法があるのかを判定すること；様々な形の身体活動（有酸

素運動、筋力トレーニング等）の効果を比較すること等が挙げられる。これらを目的とした

大規模な研究がいくつか、すでに実施されている。

勧告3：研究の最優先課題国立衛生研究所およびその他の関係機関は、有望であるが不確かなエビデンスによっ

て裏付けられる以下の種類の介入（単独又は組み合わせ）に関するエビデンスを強化

するため、今後の研究を支援する必要がある。

認知トレーニング血圧管理身体活動の増加

今後の研究のその他の優先課題 AHRQシステマティックレビューは、非常に多くの介入方法を対象に実施されたが、これ

らの介入を裏付ける現在のRCTエビデンスは、これらの介入が認知機能低下・認知症の予防

に及ぼす影響に関して何らかの結論を引き出すには不十分である。上述したように、この

RCTエビデンスの不足を考慮して、本委員会は、今後の研究の他の優先課題の特定に際して、

前向き観察コホート研究、危険因子研究、および生物学的妥当性に関する研究からのデータ

も検討した。

11

勧告4：研究のその他の優先課題国立衛生研究所およびその他の関係機関は、その効果を判定するためのエビデンスが

現時点では不十分な以下の種類の介入（単独又は組み合わせ）に関するエビデンスを

強化するため、研究を支援する必要がある。

発症を遅らせる又は疾患進行を遅らせることができる新たな抗認知症治療薬糖尿病の治療うつの治療食事介入脂質低下療法／スタチン睡眠の質を改善するための介入社会参加に関する介入ビタミンB

12と葉酸の補給

最終的考察

一般化できる厳格なRCTを適切に実施することが、ARCDやCATDなどの生活習慣病を予

防する介入の効果を実証するためのゴールドスタンダードであることは本委員会も認める

が、これらの生活習慣病の発症を予防する又は遅らせるための介入や行動の変革の重要性

を検討するRCTを実施するには問題があることについては、本報告書全体を通じて言及して

いる。例えば、高度な教育や社会経済的安定による利益は、出生から脳の老化までの長い人

生の過程を通して効果をもたらす可能性があるが、このような効果をRCTで評価することは

不可能である。アルツハイマー関連の脳の変性は、症状が発現するかなり前から始まること

が分かっており、若年成人でも脳の変性が進む場合がある。一般的には数十年後に発症する

疾患を、若年期の人を対象に検討する方法はあり得るのか？その他の問題は、高血圧や糖尿

病の適切なコントロール、定期的な身体活動など、現在期待が持てる介入の多くは、健康

上の利益があることがすでに広く認められ、広く記述され、検討するまでもないことで

ある。同様に、喫煙は認知症の危険因子であることが示されているが、未治療の対照群

を組み入れ、ミネソタ州エビデンスに基づく実践センター（EPC）の厳しい品質基準を

満たす、倫理的に許容可能な長期RCTを実施することを想像するのは難しい。このよう

な問題の解決策の可能性として、可能な限り最も厳格な方法を用いた生涯疫学コホート

研究からのエビデンスを用いること、糖尿病を管理するための治療薬を取り入れ、服薬

遵守率の向上を目的とし、対照群は通常のケアを受ける試験を実施する可能性などが挙

げられる。これらの問題に容易に答えることはできないため、NIAおよびその他の研究所や機関は、

認知機能低下・認知症の専門知識を持つ研究者らと協力して、どのような種類の研究および

評価項目であれば、公衆衛生メッセージを明確に支持するのに十分な厳しいエビデンスが

得られるかという問題に継続して取り組む必要がある。本報告書の対象は、研究がまだ完了していない活気に満ちたダイナミックな研究分野で

ある。何らかの種類の介入の実施を積極的に推進することに重点を置いた公衆衛生活動を、

本報告書で強力に支持しているわけではないという事実を、検討対象の疾患・障害の発症の

予防、遅延、進行の遅延に関して、進捗や見込みがないことを反映していると解釈すべきで

はない。各臨床試験やその他の研究は、一部の介入に関して、不確かではあるものの期待の

持てるデータをもたらしていることから、一般市民は、高齢になっても脳の健康を維持する

ために、時間と資源を投資する方法の選択肢についての情報を提供しているこのようなデ

ータにアクセスすべきである。上述したような問題はあるものの、RCTデータは、この分野

の重要なエビデンスの産出源であることに変わりはない。この分野の臨床試験は、NIHその

12

他が資金提供源となって実施中および計画中であることから、多くのエビデンスが常時生

まれることになる。このような臨床試験の結果を入手できるようになったら、一般市民との

コミュニケーションのために本報告書で提示した勧告を更新した観点から、結果を評価す

ることが極めて重要である。CATDの生物学的根拠の解明の進展を踏まえて構築し、最先端

の試験デザインや、本報告書で提示した方法改善の勧告を組み入れた今後の介入試験から

は、より包括的でより強固なエビデンスが得られるであろう。認知機能低下・認知症の予防

法に関しては、現在よりはるかに多くの情報が今後数年間に得られることを期待する十分

な根拠がある。

13

第1章

はじめに

世界中の人々、その家族、社会は、多くの高齢者に発症し得る認知症およびその他の認知

機能障害を懸念している。老化の科学の最近の進歩によって、脳は一般に症状が現れる前に

（数十年も前ではないが）変性することが示されており、これは、認知症・認知機能障害の発

症を予防する又は遅らせることができる期間があることを示唆している（Bateman et al., 2012；Reiman et al., 2012；Ritchie et al., 2015；Sperling et al., 2011, 2014）。さらに、認知症の発症率や

罹患率が高所得国では低下しているという新たな事実は、公衆衛生介入が認知機能低下・認

知症の予防に効果があり得るという期待を抱かせるものである。どうすれば認知症・認知機

能障害の発症を予防する又は遅らせることができるかに関するエビデンスは、有力なメディ

アや宣伝広告では予防に成功したと盛んに言われているにもかかわらず限られているが、予

防研究は新たに相次いで実施されている。認知機能低下・認知症に対する予防的介入に関する知識の現状を十分検討した上で、米国

国立老化研究所（NIA）が米国科学工学医学アカデミーと共に開始した本研究は、認知機能低

下・認知症についてNIAが広く一般に伝えるメッセージの形成に資すると同時に、この分野の

今後の活動や研究についての情報を提供するものである。本研究を実施する責任を委任され

た本委員会の任務は、認知機能低下・認知症を予防するための介入に関する既存エビデンス

を評価し、そのエビデンスに基づいて、公衆衛生メッセージに含める適切な内容を勧告する

こと、および今後の予防研究の優先課題を設定することであった。NIAは米国医療研究・品質

調査機構（AHRQ）にも、注目すべきエビデンスのシステマティックレビューを委託し、監督

するよう要請し、ミネソタ州エビデンスに基づく実践センター（EPC）がこのシステマティッ

クレビューを実施した（Kane et al., 2017）。この包括的で徹底したレビューによって、本報告

書の考察および勧告のための主な根拠が得られた。この主題に関して2010年に発表された早期のAHRQシステマティックレビュー（Williams et

al., 2010）では、認知機能低下・認知症を予防するための介入に関して、勧告を行うにはエビ

デンスが不十分であると結論付けられた。以降、介入研究からのみならず、認知症のリスク

や補償因子、および機序経路に関する神経生物学的研究からの知識基盤はより強固になって

いることから、認知機能低下・認知症の予防法に関して、現在よりはるかに多くの情報が今

後数年間に得られると考える理由がある。既存エビデンスも、何が効果がないと考えられる

かについて、結論を引き出すことを可能にしている。しかし、最近の進歩はあるものの、エビ

デンスのゴールドスタンダードであるランダム化比較試験（RCT）からのエビデンスは限ら

れ、欠点もある。したがって本委員会は、非実験的観察研究（主として人口ベースの縦断的コ

ホート研究）からのエビデンスのみならず、危険因子研究、および生物学的妥当性を支持す

る神経生物学的過程に関する研究からのエビデンスを加えることを検討した。ボックス1-1に、

本報告書で使用する主要な用語の定義を記載する。

認知症・認知機能障害の予防に対する社会的関心臨床的アルツハイマー型認知症（CATD）は生活習慣病の一つで、経済的コストがかかり、

米国では約400～500万人の成人が発症しており（Hebert et al., 2013；Plassman et al., 2007）、年

間推定費用は2,000億ドルを上回る（米国Alzheimer病協会, 2015；Hurd et al., 2013）。これより

多くの米国人高齢者が、認知症を伴わない軽度認知機能障害（MCI）である（Plassman et al., 2008）。公衆衛生専門家は、米国で65歳以上の成人人口が増えるに伴って、Alzheimer病に関

連する経済負担が2050年までにほぼ3倍に高まり（Hebert et al., 2013）、年間費用は1兆ドルを

14

上回ることになる（米国Alzheimer病協会, 2015）と警告している。2015年には、全世界で4,680万人が認知症を抱えて生活を送っており、その経済的コストは2015年で8,180億ドルに上った

と推定されている（Prince et al., 2015）。CATDおよびMCIに加えて、高齢者の認知変化、すな

わち加齢関連認知機能低下（ARCD）も、加齢に伴って一般に生じることが多い（IOM, 2015）。多くの人が、自分自身および他者の脳の健康を維持するために何ができるかについて、非

常に関心を寄せている（David and Gelfeld, 2014）。そのため、このテーマが有力なメディアで

頻繁に取り上げられ、宣伝広告でも、脳の健康について実証されていない内容がうたわれて

いることも珍しくない。今や多くの国が認知症研究を支援し、自国民が認知機能低下・認知

症を発症するのを予防するためにどのような対策を講じられるかについて、高い関心を寄せ

ている。2015年、Lancet誌は学術機関やその他の組織と連携して、エビデンスを検討した上で

認知症の予防とケアに関して、世界に重点を置いた、エビデンスに基づく勧告を行うため、

「ランセット認知症予防、介入、ケアに関する国際委員会」を開催した（Livingston and Frankish, 2015）。2016年に日本で開催されたG7サミットの際、各国の科学アカデミーは国際的な脳研究

を重要な優先課題として強調し、Alzheimer病やパーキンソン病などの脳障害の診断、予防、

治療に関する国際プログラムを開設するよう要請した（Gサイエンス学術会議, 2016）。同様に

世界保健機関（WHO）は2016年に、『認知症の公衆衛生対応に関する世界行動計画2017～2025年』の原案を作成し、あらゆる国において予防が重要な行動分野である旨を原案に盛り込ん

だ（最終版は2017年に公表予定）。

エビデンスを見直す機会 2010年、NIAは、Alzheimer病および認知機能低下の予防に関するエビデンスを評価するた

め、最先端科学会議を開催した。本報告書と同様に、この会議も主としてAHRQシステマティ

ックレビューに基づくもので（Williams et al., 2010）、補足としてこの分野の専門家によるプ

レゼンテーションや専門家間の交流が行われた。このようなプロセスの結果としての合意声

明によると、Alzheimer病や認知機能低下を予防するための介入に関して、確定的な結論を引

き出すことはできなかった（Daviglus et al., 2010）。以降、多様な活動においてこの分野のエ

ビデンスに重点が置かれてきた。例えば米国Alzheimer病協会は最近、認知機能低下・認知症

の修正可能な危険因子に関するエビデンスを検討している（Baumgart et al., 2015）。同様に米

国医学研究所の2015年の報告書では、認知的加齢に関するエビデンスを深く掘り下げて調べ

ている（IOM, 2015）。全米退職者協会（AARP）は、脳の健康に影響を及ぼし得るライフス

タイルの変革に関して、エビデンスに基づく勧告を策定するため、科学者、医療従事者その

他を一堂に会した「脳の健康に関する国際会議」をこのほど開催した（AARP, 2017）。本報告書では、急速に進化しつつある分野からの最新のエビデンス、すなわち修正可能な

危険因子に重点を置くのではなく、高度に洗練されたAHRQシステマティックレビュープロ

セスの適用に独自に重点を置いている点で顕著なエビデンスを組み入れ、かつ、介入自体の

効果に関して入手できたエビデンスを評価し、これらのエビデンスが公衆衛生メッセージの

基盤としてどのようにその役割を果たす可能性があるかを検討する。また、2010年以降、認

知症の病態生理が通常は不均一なために病状も様々に異なることの重要なエビデンスが、多

くの研究から提供されてきた。さらに、上述したように、認知症の病態生理過程は症状が発

現する何年も前から始まることが現在では分かっている（Bateman et al., 2012；Jack et al., 2010；Kawas et al., 2015；Reiman et al., 2012；Sonnen et al., 2008；Sperling et al., 2011, 2014）。このよう

に解明が進んでいるため、現在計画されている大規模な研究を含む今後の臨床試験の実施に

際して、多くの情報が提供される。

15

ボックス1-1 本報告書で使用する主要な用語

本報告書では、高齢者の認知機能に関連するいくつかの疾患・障害を検討して

いるため、異なる用語や定義を数多く使用している。したがって、エビデンスを

正確に反映した明確で一貫した用語を開発することは、困難であった。また、本

委員会の任務は、高齢になっても認知的健康を維持することに全般的に関心を

持ち、研究で使用される用語を区別する可能性は低い一般市民に、何を伝えるこ

とが適切なのかについて、勧告を提供することであった。

特定の疾患・障害を具体的に記述したり、関連疾患・障害をすべて繰り返し記

載したりするのではなく、本研究の全体的目的を記述する際には、本委員会は簡

潔な包括的用語として「認知機能低下・認知症の予防」を使用している。一方、

研究結果、研究の結論、勧告を考察する際には、高齢者が罹患し得る以下の3種類の疾患・障害に対して、より特異的な用語を使用している。加齢関連認知機能低下（ARCD）：加齢に伴って通常起こり得る認知能力の低

下。ARCDを認知的加齢と称することもある。軽度認知機能障害（MCI）：正常な認知機能から認知機能障害に達するレベル

まで低下し、本人、家族、又は臨床医にも確認できるが、日常生活で著しい機能

障害をきたすことはない（すなわち本人には軽度の機能障害が生じる場合もあ

るが、適応することができる）。臨床的アルツハイマー型認知症（CATD）：認知機能障害が重度のために自立

機能が失われた状態。CATDの原因はAlzheimer病（すなわちアミロイドやタウタ

ンパクの脳内異常蓄積）の場合もあり、また、Alzheimer病と、脳内のα-シヌク

レイン蓄積、TDP–43タンパク質の蓄積、又は脳血管疾患との組み合わせなど、

原因の「組み合わせ」による認知症の場合もある。臨床的アルツハイマー型認知

症の用語はこの分野で広く使用されているわけではないが、臨床現場で区別す

ることが難しい場合もある混合型認知症への認識が高まっていることを反映し

て、本報告書ではこの用語を使用する。

上述したように、この分野の疾患・障害に対しては様々な用語や定義が使用され

ている。また、上記の疾患・障害は不均一であることから、それぞれを明確に区

別することは現時点では不可能である。ただし、これらの疾患・障害を解明すれ

ば科学的・技術的進歩の結果として進化が続くとともに、ゲノム技術やその他の

臨床技術によって、特定の患者集団に合わせた臨床的介入の実施状況の改善も

可能になると考えられる。

16

本委員会の活動に関する情報を提供するため、米国国立老化研究所（NIA）は

米国医療研究・品質調査機構（AHRQ）に、上記の3種類の疾患・障害に対する

介入研究の結果のシステマティックレビューを実施するよう依頼した。本委員

会は、特定の介入の結果をまとめ、入手できたエビデンスに基づいて結論を引き

出す際には、これらの介入研究での分析に依拠し、上記の3種類の用語を本報告

書で使用する。ARCDに対する効果的な介入がMCIやCATDにも効果をもたらし、

その逆もまた可能となることが期待されるが、その期待が実現するかどうかは

現時点では不明である。したがって本報告書では、実現の有無を推定することは

ない。入手できたエビデンスが一つの疾患・障害に固有のものであった場合（例

えばARCDには該当するが、MCIやCATDには該当しない場合）は、その旨を本

文に明記する。ただし、注意すべき重要なこととして、この分野のデータが全体

的に不足していることを考慮すると、本委員会の結論が実際の差を反映したも

のではなく、エビデンスの不足により導かれた可能性がある点である。本報告書は、MCIおよびCATDの発症を予防する又は遅らせることに関連し、

疾患・障害の発症と、発症後の経時的変化量の双方を含む。本報告書ではARCDの発症を遅らせることに関するエビデンスについても検討している。加齢に伴

ってある程度の認知機能低下は予測されるため、予防はARCDの考察に含めてい

ない。最終的に検討したのは、介入の結果、特定の認知機能検査（記憶、処理速度等）

でベースラインと比較して認知能力の短期的改善に至る可能性があるかどうか

であった。このような改善は一部の人にとっては本質的に貴重なものかもしれ

ないが、特定の短期的ベネフィットが長期にわたってARCDの発症を全般的に遅

らせる、又はMCIやCATDの発症を予防する／遅らせることにつながるのかどう

かは不明である。このような特定の短期的改善の記述に際して、本委員会は、認

知能力の短期的改善の用語を使用する。特定の疾患・障害を記述する前記の用語に加え、本報告書全体を通してさら

に3種類の用語を使用する。第一に危険因子は、疾患・障害を発症する可能性

の増減に関連する特性又は属性である。介入は、検討対象の疾患・障害の緩和

を目的としたプログラム又は治療（薬理学的なものかどうかを問わない）を指

す。最後に、観察研究の用語は、非実験的デザインの研究、すなわち介入のラ

ンダム割付を行わないデザインの研究を指す（Concato et al., 2000）。観察研

究の例として、相関研究、コホート研究、疫学研究等が挙げられる。本委員会

が観察データを評価する場合はほとんど、人口ベースの経時的コホート研究に

依拠する。症例対照研究のデータを使用する場合は、その旨を明記する。

17

有病率と傾向上述したように、新たなエビデンスは、認知症の有病率および発症率のいずれも、高所得

国では減少／低下していることを示唆している。米国を代表する前向きコホート調査であ

る健康・退職調査（HRS）では、65歳以上の高齢者の認知症発症率が、2000年の11.6％から

2012年の8.8％まで、2.8％低下したことが分かった（Langa et al., 2017）。この減少／低下は、

肥満、高血圧、糖尿病など、すべてが認知症リスクの上昇に関連する自己報告の心血管危険

因子が、2012年には著しく増加したにもかかわらず生じている（Deckers et al., 2015）。同様

に、長期（縦断的）コホート研究であるフラミンガム心臓研究では、1997～2008年に、ボデ

ィマス指数、糖尿病有病率、母集団の年齢は上昇したにもかかわらず、認知症発症率が20％低下したと報告されている（Satizabal et al., 2016）。英国の認知機能・加齢研究（CFAS）で

も、全年齢層で過去20年間に認知症発症率が低下したと報告されている（Matthews et al., 2016）。この低下は男性で著しく、女性では発症率の劇的低下が男性と比較してはるかに少

なかった。これらの研究により、認知症有病率の低下が報告された米国や欧州の過去に行われた研

究結果が確認された（Grasset et al., 2016；Manton et al., 2005；Schrijvers et al., 2012）。スイ

スの最近の研究結果も、年齢で補正したアミロイド沈着量の減少を示していることから

（Kovari et al., 2014）、Alzheimer病の有病率の低下も裏付けられる。1992～2014年の一次医

療記録に基づくオランダの最近の研究では、有病率の低下のエビデンスは認められなかっ

たが（van Bussel et al., 2017）、これは、研究対象期間中に臨床医が認知症への認識を高め、

多く診断したことによるものと考えられる（Larson and Langa, 2017）。 Alzheimer病および認知症の有病率は、高所得国における明らかな傾向とは対照的に、低

所得国および中所得国では低下していない可能性がある（Chan et al., 2013；Gao et al., 2016；Wu et al., 2015）。例えば、急速に工業化しつつあり（Prince et al., 2016）、心血管危険因子

が増加し、喫煙率、肥満率、代謝性疾患の有病率も上昇している（Prince et al., 2016；Wu et al., 2015）一部の東アジア諸国では、認知症有病率が上昇していると考えられるエビデンス

がある程度みられる。ただし、この上昇の理由は一つには、診断基準の変更にあると考えら

れること（Prince et al., 2016）、および急速に変化しつつある社会経済環境や、非感染性疾

病の増加を考慮すると（Wu et al., 2015）、この地域における認知症の今後の疫学的傾向を解

明するための追加研究が不可欠であることに注意する必要がある。高所得国では心血管危険因子の増加にもかかわらず、認知症有病率は低下しているとい

う明らかなパラドックスの原因は、少なくとも一つには、糖尿病や心疾患の治療法の進歩、

および糖尿病関連合併症の減少にあると考えられる（Larson et al., 2013）。HRSおよびフラ

ミンガム心臓研究の双方において、認知症リスクの低さと相関するもう一つの因子は、米国

成人の教育レベルが上昇していることである（年齢関連統計に関する連邦省庁間フォーラ

ム, 2012）。その他の社会経済因子や、幼少期の毒素への環境曝露を含む環境因子も認知症リ

スクに関連し（Seifan et al., 2015）、高所得国の部分母集団全体で認知症リスクに格差がある

ことが、全体的な傾向によって見えなくなっているとすれば、それも上記のパラドックスの

原因となっている可能性がある。例えばフラミンガム心臓研究では、認知症発症率の低下は、

少なくとも高卒以上の研究参加者のみに認められている（Satizabal et al., 2016）。しかし、教

育が社会経済的地位の指標であることが、それぞれの因子の影響を抽出することを困難に

している。社会経済的地位によるリスクの格差も、Yaffeとそのグループ（2013年）による解

析によって実証されている。この分析では、健康・加齢・体組成研究からのデータが使用さ

れた。Yaffeらは、白人参加者と黒人参加者間の認知症リスクの格差が、分析で社会経済的地

位の差を考慮に入れると、その統計的有意性を失うことを確認しているが、これは、認知症

リスクと医療へのアクセスの双方の点で本来的に脆弱な貧困層集団を強調した所見である

（Yaffe et al., 2013）。所定の因子に起因するAlzheimer病症例の割合の集団ベースの推定値は、7つの修正可能な

18

危険因子、すなわち糖尿病、中年期の高血圧、中年期の肥満、運動不足、うつ、喫煙、およ

び低学歴が、米国および欧州のAlzheimer病症例の原因の約3分の1を占めることを示してい

る。これらの危険因子それぞれをわずか10パーセント減少させるだけで、これらの地域にお

けるAlzheimer病有病率を2050年までに約8パーセント低下させることができることも、同じ

分析で示されている（Norton et al., 2014）。これらの所見は、認知機能低下・認知症の予防に

効果がある介入について、さらに学ぶことの期待と重要性を強調したものである。ただし、注意すべき重要なことは、高所得国では認知症の年齢別発症率が低下に向かう傾

向があるにもかかわらず、ベビーブーム期（1946～1964年）に出生率が上昇し、ベビーブー

ム世代の寿命が延長しているため、認知症患者の総数も増加し、したがってその社会的負担

が今後数十年で劇的に増加する可能性があることである（Larson and Langa, 2017；Larson et al., 2013）。この負担を最も痛切に感じるのは、マイノリティー（Mayeda et al., 2016）、経済

的に不利な集団（Yaffe et al., 2013）、および超高齢者（Gardner et al., 2013）である。超高齢

者の中でも特に90歳以上の集団では、年齢別の認知症発症率の急激な上昇が示されている

（Corrada et al., 2010）。

研究の責任と範囲 NIAは米国アカデミーに、最新の科学的エビデンスを評価し、評価結果を踏まえて、認知機能

低下・認知症に対する予防的介入に関する公衆衛生メッセージへの情報提供になり得る勧告、

および今後の研究に関する勧告を行うため、専門家委員会を設置するよう要請した。委員会委

員の経歴を別添Cに記載する。上述したように、本委員会の活動の主な基盤は、MCIやCATDの

発症を予防する、遅らせる又は進行を遅らせる可能性があり、ARCDを遅らせる可能性がある

介入に関するエビデンスのシステマティックレビューであった（別添A参照）。このシステマテ

ィックレビューは、AHRQが委託、監督し、Minnesota EPCが実施した。本委員会の作業表明書

（ボックス1-2参照）に従い、前頭側頭型認知症やLewy小体型認知症などのあまり見られない認

知症、および病因（偶発的脳卒中、AIDS、外傷性脳損傷等）が明らかで、病因因子を回避する

ことに予防の重点が置かれる認知症は、解析から除外した。さらに、脳卒中の危険因子はCATDの一因にもなる可能性があるため、脳卒中の危険因子を標的とする介入には、作業表明書に従

って特に注意を払った。また、認知症の一因となる血管系疾患など、混合型認知症の構成要素

としてのCATDと併存する疾患・障害も、本研究の範囲に含めた。ただし、血管系疾患のみが原

因である可能性が高い認知機能障害（純粋な血管性認知症）は除外した。本委員会は、認知的

に健康な人、およびMCIの人に対する予防に重点を置くよう求められた。本研究では、認知症

とすでに診断されている患者における認知機能低下速度を遅らせるための介入の効果について

は特に取り上げていない。さらに、すでに記述したように、本研究では介入の効果に重点を置

いている。本委員会は、他の研究（IOM, 2015等）で深く検討された危険因子の特定については、

明確には取り上げなかった。本委員会は、認知機能低下・認知症を予防するための公衆衛生政

策（教育へのアクセス、清浄な空気等）の可能性の検討も行わなかった。このような社会的レ

ベルの介入は本研究の範囲外であるが、本委員会は、こうした介入に関するエビデンスが不十

分であることを認識することから、公衆衛生政策のための情報源となる学際的研究が重要であ

り、最も不利な集団に特に利益をもたらすものと考える。どのような介入でも効果をもたらすためには、当然ながら介入の遵守が不可欠である。高齢

者を対象とした米国のある研究では、50パーセントもの患者が長期薬物治療を遵守しなかった

ために、回避可能なコストとして推定1,000億ドルが発生した（Osterberg and Blaschke, 2005）。事

実、WHO（2003）は、遵守率を向上させることが、治療の改善よりも健康にはるかに大きな影

響を及ぼし得ると推定している。本研究の範囲外ではあるが、患者が治療やその他の介入を中

止する理由（副作用等）は数多くあることを認識した上で、遵守率を向上させるための効果的

なメッセージや介入を計画することが、認知機能低下・認知症予防の重要な側面である。

19

ボックス1-2 作業表明書

加齢関連認知機能低下を遅らせる、その進行を遅らせる、軽度認知機能障害の発症を

予防する、遅らせる又は進行を遅らせる、臨床的アルツハイマー型認知症の発症を予防

する、遅らせる又は進行を遅らせるための介入に関するエビデンスは、特別委員会が検

討する。前頭側頭型認知症、Lewy小体型認知症などその他の認知症、および病因（偶発

的脳卒中、AIDS、外傷性脳損傷等）が明らかな認知症は、解析から除外する。脳卒中危

険因子を標的とした介入は、本研究の優先課題とする。本委員会は、公衆衛生戦略やメ

ッセージの策定に際して情報を提供する勧告、および今後の研究に関する勧告を行う。

本委員会の作業は、米国医療研究・品質調査機構（AHRQ）が委託したシステマティッ

クレビューに基づいて、次の2段階で実施する：本委員会は、第1段階でAHRQシステマ

ティックレビューの計画に対して意見・情報を提供し、第2段階ではシステマティック

レビューを踏まえて勧告を行う。第1段階：本委員会は、AHRQシステマティックレビューの計画に対して情報を提供す

るために開催する。米国国立衛生研究所（NIH）、AHRQ、およびAHRQがシステマティ

ックレビューの実施を委託するエビデンスに基づく実践センター（EPC）が策定した主

要な予備的論点および予備的研究デザインへの対応として、米国医学研究所（IOM）a 委

員会がNIH、AHRQ、EPCに対し、（1～3ページの）簡潔なデータ依頼書の形で助言的

意見を提供する。このデータ依頼書には、主要な論点や研究デザインを変更する可能性、

および検討すべき事項について記述し、その結果としてシステマティックレビューに至

り、このシステマティックレビューが、本委員会の第2段階の作業にとって最も有益な

情報を提供することになると考えられる。第2段階：AHRQ／EPCシステマティックレビューの発表後、システマティックレビュ

ーで取り上げられた最終的な主要論点に基づいて確認されたエビデンスを検討するた

め、本委員会を再度開催する。脳卒中危険因子を標的とする介入も含める。AHRQシス

テマティックレビュー、および専門家や一般市民からの意見を踏まえて、本委員会は既

存エビデンスの質を評価した上で簡潔な報告書を作成し、この報告書の形で、公衆衛生

戦略やメッセージの策定に際して情報（すなわち、どのような予防因子および介入が、

公衆衛生戦略やメッセージに盛り込むのに十分なエビデンスで裏付けられるのかに関

する情報）を提供する勧告、および今後の研究に関する勧告を行う。 AHRQへの報告書原案に関して、利害関係者から意見や情報を収集する作業の過程で、

本委員会は情報収集ワークショップを一般市民に公開する。この報告書では、これまで

の重要な研究の課題であった臨床的アルツハイマー型認知症、軽度認知機能障害、加齢

関連認知機能低下を発症するリスクの特定に重点を置くのではなく、上記で概要を示し

た介入に重点を置く。

a 2016 年 3 月 15 日時点で、健康・医療部門はコンセンサス研究を継続しており、以

前は米国医学研究所が実施していた活動を実施している。

20

方法本委員会は2015年12月に初回会議を開催し、AHRQシステマティックレビューの計画に対

して意見や情報を提供した。本研究のこの段階で公開セッションを開催し、この場でNIAは本

委員会の責任を提示し、ミネソタ州EPCのレビューチームリーダーらはレビュー実施計画書

原案を提示して委員会委員と討議し、他の利害関係者らにも意見を求めた（すべての公開セ

ッションの議題については、別添Bを参照）。この会議の後、本委員会は、レビューの計画に

関する勧告の概要を示した簡潔な報告書を作成した（NASEM, 2015）。その後数ヵ月間、EPCはシステマティックレビューを実施した。その後、レビュー原案が発

表された後の2016年10月、本委員会を開催した。この2回目会議には丸一日の公開ワークショ

ップが含まれ、EPCのリーダーらがAHRQシステマティックレビュー原案に関してプレゼンテ

ーションを行った。公開ワークショップ参加者は、認知症患者、大学の科学者、政府機関代表

者、擁護団体代表者、および専門学会代表者であった。最終的なAHRQシステマティックレビューが発表された後の2017年1月、本委員会の報告書

を最終的に取りまとめるため、3回目会議を開催した。この会議には短時間の公開セッション

が含まれ、EPCのリーダーらやその他の関係者らが、AHRQシステマティックレビューの最終

版について討議した。

AHRQシステマティックレビューの計画 AHRQシステマティックレビューは、入手できたRCTエビデンスの最新かつ徹底したレビ

ューに相当する。このレビューでは、中間アウトカムまでの追跡期間を6ヵ月以上としたRCTに主として依拠した。比較対照群（1群250例以上）を設定した大規模な前向き準実験コホー

ト研究も、レビューのために実施した検索の対象としたが、このようなコホート研究からは

具体的なエビデンスがほとんど得られなかった。ボックス1-3に、レビューの方法、取り上げ

た主要論点、および選択基準について詳述する［コホート研究の一覧および検索の詳細は、

Kane et al.（2017）の別添Eに記載されている］。1 AHRQシステマティックレビューには、い

くつかの長所がある。すなわちAHRQシステマティックレビューは、（1）エビデンスの現状

をまとめるための体系的かつ包括的な活動の成果であること、（2）試験の選択・除外基準と

して明確な基準を用いていること（ボックス1-3参照）、および（3）介入別、母集団別、アウ

トカム別（CATD、MCI、ARCD）の3種類に分けて文献を交差分類するための有用な枠組みを

提供していることである。システマティックレビュープロセスの重要な手順は、レビュー対象とする可能性のある試

験のバイアスリスクの質の評価であった。EPCは、バイアスリスクを評価するための手段を、

参加者の選択、ランダム化又は選択の方法、盲検化、割り付けの隠匿、脱落率を含む試験デザ

インの各要素から作成した。2各試験は、各バイアスドメインに固有の総体的バイアスリスク

に基づいて低度、中等度又は高度のバイアスリスクを有するものとして、および試験の限界

を考慮した試験結果の信頼性に基づいて分類した。一般にバイアスリスクが高いことが確認

された試験は、AHRQシステマティックレビューのための分析に含めなかった。ただし、今後

の研究の優先課題を特定する上では、一般市民とのコミュニケーションを目的として勧告す

る介入を特定する際の基準ほど厳しくない基準を用いることが適切と判断し、除外対象の試

験も検討した。以下の章で除外対象の試験を検討する場合、本委員会は、バイアスリスクの

高い試験に指定したことを注記する。

1 本報告書全体を通して、視覚的識別が容易になるように、AHRQ システマティックレビューから直接引

用した資料を提示しているボックスの角を丸くしている。 2 バイアスリスクを評価する手段に関する詳細情報は、2017 年 AHRQ システマティックレビュー『加齢

関連認知低下、軽度認知障害、臨床的アルツハイマー型認知症を予防するための介入』（Kane et al., 2017）の別添 B に記載されている（別添 A 参照）。

21

ランダム化比較試験からの既存エビデンスの限界すでに記述したように、AHRQシステマティックレビューは、介入の効果に関するエビデン

スを提供する「ゴールドスタンダード」と一般にみなされているRCTにほぼ全面的に依拠し

て実施された。しかしながら、高齢期に発症し、高齢期の他の疾患・障害と併存することが非

常に多い認知疾患・障害を予防するために中年期3で行う必要がある可能性が高い介入のRCTを実施することは、特に問題が多い。事実、AHRQシステマティックレビューでも、認知疾患・

障害に対する予防的介入に関する事実上すべてのエビデンスに、著しい欠点があることを明

確にしている。すなわち、試験の質とデザインに基づくベネフィットの高強度のエビデンス

が得られるもの、とするレビューの基準に合致した介入はなく、公衆衛生メッセージに関す

る勧告で情報提供の対象となるRCTは、ごくわずかに過ぎないと、レビューでは結論付けた。これらの欠点は一つには、認知機能低下・認知症の予防に関するRCTの実施に固有の問題

に端を発している。既存の試験からのエビデンスの強度に限界がある、という問題の例とし

て、高齢期になって介入を開始しても、介入に最適な時期を外れている可能性がある；追跡

期間が短すぎる；高い脱落率と死亡率；少ない被験者数；MCIおよびCATDの発症率の変化を

検出する試験の検出力が不足している；不均一なアウトカム評価項目および評価手段；最も

効果があるのは介入の組み合わせである可能性がある場合の単独の介入への重点、およびそ

の逆の場合への重点；多角的介入の場合に、どの組み合わせにおけるどの構成要素が最も効

果的かを検出する難しさ；適切な対照群を特定することの難しさ等が挙げられる。第3章では、

これらの問題について詳述し、新たな試験デザイン（適応的な臨床試験デザイン等）や、脱落

によるバイアスを減少させる分析方法（欠測値に対処する方法等）をより多く使用するなど、

問題に対処する機会を検討する。

3 中年期の参加者を組み入れる試験では、一般に 35～65 歳の範囲の様々な年齢層を対象とする。

22

ボックス 1-3 AHRQ システマティックレビューの概要

方法

目的：今回のレビューでは、加齢関連認知低下、軽度認知障害（MCI）、又は

臨床的アルツハイマー型認知症（CATD）の発症を予防する又は遅らせることを

目的とした介入のエビデンスを評価した。データソース：Ovid Medline、Ovid PsycINFO、Ovid Embase、およびコクラ

ンセントラル比較臨床試験登録（CENTRAL）書誌情報データベース；過去のレ

ビューの参考文献、適格研究、灰色文献の手動検索；専門家の勧告レビュー方法：特定した参考文献の抄録および論文全文を、2名の研究者が選

別した。適格研究には、認知健常者および／又はMCI患者を組み入れた試験／研

究のうち、2016年9月までに発表されたランダム化／非ランダム化比較試験、お

よび準実験的観察研究を含めた。エビデンスに基づく実践センターがデータを抽

出し、バイアスリスクを評価し、バイアスリスクが高くない試験の結果を集計

し、十分な被験者数の試験からのエビデンスの強度を評価した。分析を容易にす

るため、認知アウトカムは各種類に分類した。エビデンスの強度は、MCI又は

CATDの発症率別、および認知アウトカムの種類別に評価した。

研究者らは、認知トレーニング、身体活動、栄養補強食品、食事療法、多角的介

入、ホルモン療法、ビタミン剤、降圧療法、脂質低下療法、非ステロイド系抗炎

症薬、抗認知症薬、糖尿病治療、「その他の介入」など、13種類の介入を取り上

げた263件の適格研究を特定した。

主要論点（KQ）

KQ 1：認知機能が正常な成人を対象とした場合、以下を目的とした介入にどのよ

うな効果、相対的効果、害があるのか？

i 加齢関連認知低下を遅らせる又はその進行を遅らせること

ii MCIの発症を予防する、遅らせる、又は進行を遅らせること

iii 臨床的アルツハイマー型認知症の発症を予防する、遅らせる、又は進行

を遅らせること

a. 介入の効果、相対的効果、害は、患者特性（年齢、性別、人種／民族、家族

歴、教育、社会経済的地位、危険因子の有無等）に応じて異なるか？

KQ 2：MCIの成人を対象とした場合、臨床的アルツハイマー型認知症の発症を予

防する、遅らせる、又は進行を遅らせるための介入にどのような効果、相

対的効果、害があるのか？ a. 介入の効果、相対的効果、害は、患者特性（年齢、性別、人種／民族、家

族歴、教育、社会経済的地位、危険因子の有無等）に応じて異なるか？

23

KQ 3：KQ1又は2で検討したアウトカム評価項目（認知機能検査の結果、バイオマーカー、

脳画像検査の結果を含むがこれらに限らない）と、MCI又は臨床的アルツハイマー

型認知症の発症率との間の相関の強度はどの程度か？

組み入れ基準

カテゴリー組み入れ基準研究への登録 KQ1の場合：認知機能が正常な成人

KQ2の場合：MCIの成人 KQ3の場合：認知機能が正常又は異常な成人のうち、KQ1又はKQ2を評価する介入研究で実施される認知機能検査、血液／CSF検査、

又は脳画像検査を受けたことがある成人研究の目的 KQ1の場合：認知低下、MCI又は臨床的アルツハイマー型認知症の

発症を予防する、遅らせる又は進行を遅らせるための介入の有効

性、相対的効果、害を検討すること KQ2の場合：臨床的アルツハイマー型認知症の発症を予防する、遅

らせる又は進行を遅らせるための介入の有効性、相対的効果、害を

検討すること KQ3の場合：バイオマーカー評価項目と、MCI又は臨床的アルツハ

イマー型認知症の発症率との間の相関を検討すること研究デザイン KQ1、2の場合：被験者数を問わないランダム化比較試験

（RCT）、および比較対照群を設定した大規模な（1群250例以上）

前向き準実験的コホート研究 KQ3の場合：KQ1、2で特定された研究

評価項目バリデートされた測定方法で測定した認知能力、臨床的アルツハイ

マー型認知症に関連するバイオマーカー測定値、およびMCI又は臨

床的アルツハイマー型認知症の発症率（脳卒中を含む純粋な血管性

認知症は除外）期間 KQ1、2の場合：中間アウトカムまでの追跡期間が6ヵ月以上

KQ3の場合：追跡期間の上限なし発表の種類論文全文が掲載される査読誌、および灰色文献で発表（適格性およ

びバイアスリスクを評価するのに十分な情報が提供される場合）発表の言語英語

出典：Kane et al., 2017。方法に関するその他の詳細については、別添Aを参照。

24

補足エビデンスの使用 AHRQシステマティックレビューで検討されたエビデンスに限界があることを認識し、本

委員会は、本報告書で提示する勧告の策定に際して、委員の判断と専門知識に基づいて適切

な場合は、他の多様な情報源からの情報を取り入れることにより、エビデンスを補足した。

このような補足エビデンスとして以下が挙げられる。 • 主として人口ベースの縦断的コホート研究から入手した観察データ、および介入の効

果を取り上げた神経生物学的研究からのエビデンス • 危険因子研究からの情報 • ARCD、MCI、CATDを予測する可能性がある中間アウトカム（脳の構造や機能の変化

等）に介入が及ぼす効果に関する情報 • 介入は他の臓器系に効果又は害を及ぼすか否か、及ぼすとすれば、どのように及ぼす

のかに関する情報 • 介入に伴う可能性がある他の一般的な害およびコスト一般市民とのコミュニケーションを取り上げた第2章では、少なくともある程度は裏付け

となるRCTデータが特定され、上述の追加情報やデータによって補足される種類の介入に重

点を置いている。観察データおよび神経生物学的知見については、今後の研究の優先課題を

取り上げた第4章でより包括的に考察する。第4章では、有望であるが不確かなエビデンスに

よって裏付けられると本委員会が判断した認知トレーニング、血圧管理、身体活動の増加に

関する今後の研究を提案することに加え、エビデンスが不十分ないくつかの介入について

検討し、この分野の今後の研究の優先課題について勧告を提示する。本報告書で引用するものなど、観察研究は、よく知られている理由から不完全であるため、

注意をもって解釈しなければならない。観察研究では相関性を実証するが、因果関係を実証

することはない（Andrade, 2014）。観察研究では交絡因子が特に懸念される。その理由は、

測定していない因子が、評価するアウトカムおよび危険因子の双方に影響すると、因果関係

を誤って捉え、結果を誤認することになり得るからである。RCTと同様に観察研究も、被験

者の選択バイアスや、研究デザインおよび報告の方法、被験者の追跡方法、データ収集の正

確性に関連する他の多くの潜在的バイアスの影響を受ける可能性がある（Viswanathan et al., 2012）。認知機能低下の発生率との相関を報告する研究の結果の解釈は、一連の認知機能検

査が限られていること、診断閾値の変更、診断検査の頻度の変更、血圧など心血管の健康を

評価する尺度の変更、および観察研究とRCTの双方における自己報告の測定値から情報提供

者による報告の測定値への変更によって、さらに制限される可能性がある（Glynn et al., 1999；Langa et al., 2017）。観察研究は、被験者募集戦略やデータ収集戦略の経時的変更（Langa et al., 2017）、および慢性疾患の経過を予測することの難しさによっても影響を受けること

がある（Jones and Greene, 2013）。最後に、これらの試験や研究は、認知アウトカムと修正可

能な危険因子間の関連を示唆しているが、観察研究によって特定された危険因子を標的と

する介入（ビタミンE補充療法、スタチンの使用等）は、これまでに実施されたRCTの多く

の症例で、治療上のベネフィットを認めるまでに至っていない。認知症リスクに影響を及ぼ

し得る社会的因子、行動的因子、医学的因子のすべてを組み入れた試験／研究が不足してい

るが（Langa et al., 2017）、AHRQシステマティックレビューのエビデンス基準に合致する試

験／研究によって、この不足に対処することは不可能と考えられる。

報告書の構成本報告書は4つの章に分かれている。この「はじめに」の章の次の第2章では、入手できた

25

エビデンスの本委員会による分析、および認知トレーニング、高血圧患者の血圧管理、身体

活動の増加の3種類の介入（有望であるが不確かなエビデンスによって支持される介入）に

関する一般市民とのコミュニケーションについての勧告を提示する。第3章では、この分野

のエビデンスの全体的強度を高めると考えられる今後の研究の方法を横断的に改善するた

めの勧告を提示する。第4章では、上記の3種類の介入に関するメッセージの信頼性を高め、

介入内容にメッセージを合わせるための今後の研究の優先課題、および今後の研究の優先

付けを行う上で、有望で価値があると本委員会が判断したその他の内容を詳述する。第4章ではさらに、害を及ぼす、ある程度のエビデンス、又は効果なしの低強度のエビデンスが認

められた介入に関して、AHRQシステマティックレビューの結果をまとめる。

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28

第2章

認知機能低下・認知症予防のための介入に関する一

般市民とのコミュニケーション

加齢関連認知機能低下（ARCD）を遅らせる又はその進行を遅らせる、軽度認知機能障害

（MCI）および臨床的アルツハイマー型認知症（CATD）の発症を予防する、遅らせる又は進

行を遅らせるための介入に関する一般市民とのコミュニケーションは、ランダム化比較試験

（RCT）からのエビデンス情報に主として基づくことが望ましい。しかし、米国医療研究・品

質調査機構（AHRQ）のシステマティックレビューでは、介入に関するRCTエビデンスが、ご

くわずかな種類の介入のみに関してであり、しかも弱いことが確認された（Kane et al., 2017）。したがって、公衆衛生メッセージの根拠とするのに十分なエビデンスで支持される介入があ

るとすれば、どの介入かを規定するのは難しい。AHRQシステマティックレビューを補足する

ため、本委員会は、観察研究4、およびある種の介入の効果の生物学的妥当性を支持する神経

生物学的研究からのエビデンス；危険因子研究からの情報；認知機能低下・認知症の発症を

予測する可能性がある中間アウトカム（脳の構造や機能の変化等）に介入が及ぼす効果に関

する情報；介入は他の臓器系に効果又は害を及ぼすか否か、及ぼすとすれば、どのように及

ぼすのかに関する情報；および介入に伴う可能性がある他の一般的な害およびコストに関す

る情報も検討した（第1章参照）。このエビデンス総体に基づき、本委員会は3種類の介入、すなわち認知トレーニング、高血

圧患者の血圧管理、身体活動の増加を、有望であるが現時点では不確かなエビデンスによっ

て支持されることを確認した。この強度のエビデンスでは、積極的な公衆衛生活動を展開す

る根拠にはならないと本委員会は判断したが、関心のある一般市民には情報として提供する

ことを提案する。エビデンスの強度は、3種類の介入ごとでそれぞれ異なる。認知トレーニングはAHRQシス

テマティックレビューの結果によって推奨され、認知刺激活動に関する観察研究からのデー

タによっても支持される。血圧管理および身体活動の増加の提案は、AHRQシステマティック

レビューからのエビデンスに主として基づくものではない。ブラッドフォード・ヒルは、強

力な実験的エビデンスはないが、因果関係があることが疫学的エビデンスによって示唆され

る場合に、確かな因果関係の有無を評価するための基準5を提案した（Hill, 1965；Lucas and McMichael, 2005）。ヒルの基準の適用は主観的なものにならざるを得ないことを認めた上で、

実験的研究の結果が複雑な場合は、ヒルの基準が、非RCTデータからのエビデンス総体を検

討するための有用な手段になることが分かった。本委員会の判断によると、血圧管理および

身体活動にヒルの基準を適用すると、これらの介入を一般市民とのコミュニケーションに含

めるのに十分なエビデンスが、観察研究および神経生物学的研究から得られている。認知ト

4 本委員会はこの用語を、介入のランダム割付を行わないデザインの研究を指すものとして使用してい

る。特に指定しない限り、本委員会は、人口ベースの経時的コホート研究からの観察データに依拠して

いる。 5 血圧管理および身体活動に関する、本章の各項に詳述されるブラッドフォード・ヒルの基準とは、関連

の強さ、時間的な一貫性、関連の特異性、時間的な前後関係、生物学的用量反応勾配、生物学的妥当

性、過去の経験や知識との一致、実験に基づく証拠、類似性の 9 つの要素から因果関係の有無を判断す

る基準のことである（Hill, 1965）。類似性は本章に記述する介入には関係がなく、実験的データについ

ては AHRQ システマティックレビューの結果に関連して検討する。したがってこれら 2 つの基準につい

ては、ブラッドフォード・ヒルの基準に照らした各介入の評価に関する各項で検討することはない。

29

レーニングに関するRCTエビデンスの強度が中等度であることを考慮して、この介入分野に

はヒルの基準を適用しなかった。これらの介入に関するさらなる研究の重要性については、

第4章で考察する。 3種類の介入それぞれを順に検討する前に、研究するのが非常に難しく、最高でも中等度の

エビデンスによって特徴付けられる分野においては特に、公衆衛生メッセージに関する決定

を下すのは困難であることを考慮しておくことが重要である。第一に、目的が異なる場合は、基準や方法も異なるものを使用することが適切と考えられ

る。AHRQの方法は、医療保障に関する決定に対して情報を提供する米国予防医学専門委員会

（USPSTF）の活動をサポートすることを目的としているため、認知機能低下・認知症を予防

するための介入に関する公衆衛生メッセージの指針としては、あるいは今後の研究課題の優

先順位付けに関して各機関に提供する情報としては最適ではないかもしれない。また、説得

力あるエビデンスがある介入を取り入れるよう一般市民に奨励することを目的とするメッセ

ージは、対策を講じることに関心のある人にとって公衆衛生医や医療従事者が情報提供する

際のメッセージと比較してより強固であり、メッセージの伝達に際しても異なる戦略になる

考えられる。例えば公衆衛生医や医療従事者が伝達するメッセージは、科学リテラシー（相

関関係と因果関係の違いの理解等）や一般市民の意識を向上させること、および消費者や患

者の意思決定に対して情報を提供することに重点を置くことになるだろう。第二に、例えば過小評価された集団、認知症の家族歴又は遺伝的素因を有する集団、その

他の高リスク集団など、特定の集団に対する効果についてのエビデンスはほとんどないこと

を強調しておくことが重要である。科学の現状、およびこのような集団に属する個人が今後

の研究に参加する必要性についての一般市民とのコミュニケーションに際しては、この問題

を検討する必要があると考えられる。さらに、このような介入に対する反応には、個人差が

ある。これらの問題は第3章でさらに考察する。第三に、本委員会の作業声明（第1章のボックス1-2を参照）に従って、本研究では認知症の

一部の原因（脳卒中、外傷性脳損傷等）を除外している。したがって、これらの原因に対処す

る介入については検討していない。特に高齢期のCATDについては、脳血管障害や神経変性疾

患のエビデンスなど、様々なエビデンスが認められることが多いことは、広く認識されてい

る。しかし一般市民は、特定の原因に基づいて細かく区別することはなく、何らかの種類の

認知症を予防するには何が効果があるのかを知りたいのだということを、公衆衛生メッセー

ジの策定に際して覚えておくことが重要である。最後に、本報告書は、2017年早期の科学の現状を断片的に把握したものに相当するが、よ

り多くのデータが常に入手可能となっている。したがって、公衆衛生メッセージを新たに策

定すべきか否か、あるいは既存のコミュニケーション活動を変更すべきか否かを、絶えず再

評価する必要がある。

認知トレーニング本報告書において使用する認知トレーニングの用語は、論理的思考（例えば問題解決）、記

憶、処理速度（例えば画面の視覚情報を識別する速度）等の強化を目的とした介入を含む一

連の広範囲な介入を意味する。このような体系的トレーニングは、コンピュータ化トレーニ

ングの場合もある。本報告書の目的上、認知刺激活動には、新たな言語を学習することや日

常活動の効率を上げること等の介入、およびブリッジを楽しんだり、クロスワードパズルを

解いたりすることも含まれる。認知トレーニングは、特に過去15年間、学界と民間の双方で相当な関心と論争を呼び起こ

した（Simons et al., 2016）。最近、異なるグループが、認知トレーニングの効果に関して、相

反する結論を記した報告書を公表しているが（認知トレーニングデータ, 2015；スタンフォー

ド大学長寿研究センター, 2014）、これは一つには、何が成功に相当するのかに関して、意見

が分かれたことに端を発していると考えられる。認知トレーニングによって少なくとも短期

30

間では、トレーニング課題の成績が上がることを示した適切なエビデンスがあるが（Simons et al., 2016）、論争の中心となったのは、長期的な効果があるのか、1つの領域（処理速度等）

のトレーニングによって他の領域（記憶、論理的思考等）でも効果が現れるのか、服薬時間を

覚えていたり、運転したりする手段的日常生活動作（IADL）の自立を維持するのか、といっ

たことであった。

AHRQシステマティックレビューの結果 AHRQシステマティックレビューの結果のまとめ AHRQシステマティックレビューでは、認知トレーニング介入のRCTを38件特定し、このう

ち、バイアスリスクが分析の対象とするのに十分低いことが分かったものが11件であった。

これらの認知トレーニング介入に関するAHRQシステマティックレビューの結果を、ボック

ス2-1に提示する。

ボックス 2-1

ほとんどの試験で、認知能力および脳活動の数少ない測定値に関して、認知ト

レーニング介入の中間アウトカムaを取り上げていた。

高齢者向け先進的認知力トレーニング（ACTIVE）試験では、最も強力で最も

包括的なデザインにより、認知能力が正常な高齢者の認知能力に、認知トレー

ニングが及ぼす効果を評価した。その結果、トレーニング対象領域における認

知機能は認知トレーニングによって改善するが、他の領域における認知機能の

改善に至ることは稀であることの中強度のエビデンスが2年目に得られた（た

だし5年目および10年目に得られたエビデンスは低強度）。処理速度トレーニ

ングがIADL（手段的日常生活動作）能力の改善と相関することがある程度示唆

されたが、長期試験ではエビデンスの強度は低いと評価された。 ACTIVE試験以外でCATDの発症率又は認知能力を検討した数少ない試験は、混

合した結果を示した。

a この場合の「中間アウトカム」の用語は、手段的日常生活動作の改善、又は特

定の診断カテゴリーへの進行としての認知能力の（短期的又は長期的）変化を指

す。出典：Kane et al., 2017.

AHRQ システマティックレビュー：認知トレーニング介入に関する結果のまとめ

31

AHRQシステマティックレビューでは、認知健常者又はMCI患者におけるCATDリスクを、

認知トレーニングによって軽減できることを示唆するエビデンスはないことが確認された

（Kane et al., 2017）。認知トレーニング介入によってARCDを遅らせる又はその進行を遅ら

せることができる可能性を裏付ける最も強力なエビデンスは、高齢者向け先進的認知力ト

レーニング（ACTIVE）試験から得られた。ACTIVE試験は被験者数が多く（2,802例）、多様

性レベルも注目に値した（少数民族の被験者が25パーセント）長期試験（10年間）であった。

ACTIVE試験では、登録時に認知機能が正常であった高齢者（65歳以上）の論理的思考、処

理速度、およびIADLの自立の維持に及ぼす長期的影響が示された（Ball et al., 2002；Rebok et al., 2014；Willis et al., 2006）。6 システマティックレビューの基準に合致する他の認知ト

レーニング介入のRCTの結果は様々であるが、肯定的な傾向を示している（Carretti et al., 2013；Klusmann et al., 2010；Miller et al., 2013；Stine-Morrow et al., 2014；Wolinsky et al., 2013）。これらの各試験では、対照と比較して認知能力の有意な改善が、被験者がトレーニングを受

けていた領域の少なくとも一つでは短期的に認められたが、他の領域における改善（すなわ

ち汎化効果）は稀であった。ACTIVE試験で用いられたコンピュータ化処理速度トレーニン

グアプリケーションの修正版を使用した「アイオワ健康と活動的精神研究（IHAMS）」のみ

において、異なる認知領域（実行機能）を評価するための検査に及ぼすトレーニングの、わ

ずかではあるが有意な効果が認められた（Wolinsky et al., 2013）。ただし、これらの研究はす

べて短期間で、追跡期間も6～12ヵ月の範囲であった。ACTIVE試験では介入の効果の持続

性が示されたことから、ACTIVE試験の長期の追跡期間はこの試験の重要な側面である。対

照的に、文献検索で特定された（コンピュータ化「脳トレーニング」アプリケーションに関

する）RCTの大多数は、加齢関連認知機能低下などの長期的アウトカムに及ぼす影響を評価

するには追跡期間が短すぎることから、AHRQシステマティックレビューの分析から除外し

た。 AHRQシステマティックレビューではACTIVE試験が注目され、認知トレーニング文献で

も広範囲に取り上げられていることを考慮すると、この介入分野ではこれまでで最も大規

模なRCTであったACTIVE試験の介入群、および結果を、より詳細に記述し、分析する根拠

となる。注意すべき重要なことは、ACTIVE試験で使用されたトレーニングモデルが、市販

のほとんどのコンピュータ化「脳トレーニング」プログラムよりはるかに複雑であったとい

う点である。ACTIVE試験の参加者は記憶トレーニング群、論理的思考トレーニング群、処

理速度トレーニング群の3つのトレーニング群、又は非介入群のいずれかにランダムに割り

付けられた。介入に際しては、認定トレーナーによる5～6週間の1対1のトレーニングセッシ

ョンおよび小グループトレーニングセッション、並びにフォローアップとして、介入を遵守

した参加者を対象とした、初期トレーニングの11ヵ月後および3年後の初期トレーニングと

同様の強化トレーニングで、認知課題の成績を上げる方法に関する具体的な指導が行われ

た。したがって、社会的相互作用の要素もあった。3つの介入群（ボックス2-2を参照）に対

する具体的なトレーニング方法はそれぞれ異なっていたが、介入条件の主要な特性は同一

であった（Jobe et al., 2001）。主要な特性として、例えば以下が挙げられる。

6 ACTIVE 試験の認知トレーニング介入が、2、5、10 年目時点の認知機能検査の結果および（他の評価項

目の中でもとりわけ）IADL に及ぼす影響の効果量をまとめた表は、2017 年 AHRQ システマティックレ

ビュー『加齢関連認知低下、軽度認知障害、および臨床的アルツハイマー型認知症を予防するための介

入』（Kane et al., 2017）（別添 A 参照）に記載されている。

32

ボックス2-2 ACTIVE試験の認知トレーニング方法

記憶トレーニングは、言語エピソード記憶の改善を目的としていた。このトレーニン

グでは、参加者が単語リスト、連続項目、本文資料、中心的考え方、および物語の細

部を覚えやすくなるように、記憶技法を用いた。参加者には、記憶技法すなわち記憶

するためのルール、演習、一対一又はグループでの成績に対するフィードバック、お

よび実践テストに関する説明書を配布した。例えば、単語リストから単語を選び、意

味のある文にすることや、視覚と脳での認識を結び付けて単語や文を思い出すなどの

方法について、参加者に説明した。演習として、実験的な記憶課題（物体リストを覚

える、本文中の特定の段落を思い出す等）、および日常生活での認知動作に関する記

憶課題（買い物リストや処方箋ラベルの細部を思い出す等）を導入した。

論理的思考トレーニングでは、連続パターンに従って問題を解決することに重点を置い

た。参加者には、パターンを識別する方法について説明し、個人演習およびグループ演

習によって方法を実践する機会を与えた。演習として、文字順又は番号順にパターンを

識別する、あるいは処方薬を服用したり、旅行を予定したりする等、日常生活動作とし

てパターンを理解するなどの実験的課題を導入した

処理速度トレーニングでは、視覚探索能力の改善を目的として、視覚情報を迅速に識別

し特定する能力を評価する注意分割課題を導入した。参加者が特定の課題の能力基準を

達成する度に、コンピュータによる速度課題の複雑さを、例えば刺激時間を短縮する、

（視覚的又は聴覚的に）注意を散漫にする、同時に実施する必要がある課題の数を増や

す、空間的により広い範囲に標的を置く等によって徐々に上げていった。処理速度トレ

ーニングでは、運転能力の向上に主として重点を置いた手段的日常生活動作のアプリケ

ーションの取扱説明書も配布した。

出典：Ball et al., 2002 を修正。

33

• 問題を解決する、情報を思い出す、又は情報に迅速に対応する方法の提供 • トレーナーによる方法の実演 • 個人演習とグループ演習の双方の実施 • 成績について参加者にフィードバックを提供 • 遂行能力に関する自己効力感（すなわち、特定の課題を実施する能力を改善できるかと

いう可能性の認知）の育成 • 買い物リストを思い出す、薬の服用時間を守る、運転する等の現実世界の課題への方法

の適用 ACTIVE試験は、認知トレーニングが認知症の発症率に及ぼす影響を検討することが目的

ではなかったが、事後解析では、（全群を合わせた）介入群と対照群間で発症率に差はない

ことが確認された7（Unverzagt et al., 2012）。初回申請依頼書に明記されたこの試験の主要評

価項目は、認知力要求度が高い日常生活動作能力の自立度（能力測定や自己報告測定）であ

った。短期的および長期的アウトカムとして認知能力を測定した結果、参加者がトレーニン

グを受けていた領域に関する検査ではベースラインからの改善が示されたが、それ以外の

領域では示されなかった。領域特異的な効果は10年間持続したが、記憶トレーニング群は例

外で、2年および5年の追跡期間においてのみ効果が認められた（Rebok et al., 2014）。5年お

よび10年の追跡期間からのエビデンスは、脱落率が高かったことから、AHRQシステマティ

ックレビュー報告書では強度が低いとみなされた。重要な点は、ベースライン時に軽度記憶

障害を有していた参加者に、論理的思考トレーニングおよび処理速度トレーニングによる

効果が認められたことであり、これは、1つの認知領域で軽度の障害があっても、トレーニ

ングによる他の領域での改善の妨げにはならないことを示唆するものである（Unverzagt et al., 2007）。ACTIVE試験での強化トレーニングの効果については、初期トレーニングの遵守

を条件として強化トレーニング群に割り付けたため、評価が困難である。8 しかしながら上

記の結果は、処理速度および論理的思考トレーニング介入を遵守した参加者が、定期的なリ

フレッシュ・トレーニングによって効果を得たことを示している。処理速度の強化トレーニ

ングによる有益な効果は、Wolinskyとそのグループ（2013）による研究でも認められていて，

この研究では、遵守を強化トレーニングの条件としなかった。 ACTIVE試験の予期しない結果は、トレーニングが日常生活機能の測定値に及ぼす効果が

認められた時点に著しいずれが生じていたことである。対照群と比較してすべての介入群

で，10年目のIADLの自立が維持されていたが、1これより速い時点では認めていなかった。

（Rebok et al., 2014）。ただし論理的思考トレーニング群は例外で、IADLの低下が対照群よ

り少ないことが5年目にも示された（Willis et al., 2006）。参加者がトレーニングを受けた領

域では改善が期待されるが、IADLの自立の維持されていたことは、この結果をより広範囲

に一般化することが可能であり、認知トレーニングの効果が日常生活において有意義なも

のになる可能性が高いことが示唆されるため、注目に値する所見である。この所見は、トレ

ーニングの6年後に人身自動車事故が、対照群と比較して処理速度トレーニング群および論

理的思考トレーニング群では減少したことを示す分析によって裏付けられる（Ball et al., 2010）。9

AHRQ システマティックレビューの結果の限界 7 追跡不能率を 30％と仮定して、0.05 の有意水準で 0.75 のハザード比を検出するこの試験の検出力は、

80％であった（Unverzagt et al., 2012）。 8 強化トレーニングの対象者となるためには、10 回のトレーニングセッションのうち 8 回以上、出席して

いなければならなかった。強化トレーニングを受けなかった群で初期トレーニングを完了した参加者は

わずか 20％であったため、2 群を比較することはできない（Rebok et al., 2014）。 9 全体的な（人身および非人身）事故率は、処理速度トレーニング群と対照群で同程度であり、一般的な

人で認められた人身事故の減少率に換算すると、人身事故が 62.5 年毎に約 1 件減少することになる点に

注意する必要がある（Simons et al., 2016）。

34

認知能力に及ぼす認知トレーニングの有益な効果のエビデンスの強度が中等度であった

というAHRQシステマティックレビューの結果は、大規模な1試験（ACTIVE試験）から主と

して引き出されたものである。MCIおよびCATDの発症を予防する、遅らせる又は進行を遅

らせるための認知トレーニングの効果に関して、何らかの結論を引き出すにはデータが不

十分であった。選択基準（短期間の試験で追跡期間も12ヵ月以下）を満たす他のRCTの結果

は、トレーニングを受けた領域では認知能力の短期間の改善が見られるが、認知トレーニン

グの長期的効果、およびIADLなど他の領域への一般化可能性に関するエビデンスの強度が

高まることはないという予測に一致した。ACTIVE試験で機能的アウトカムに及ぼすトレー

ニングの効果が認められた時点に5年から10年のずれが見られたことは、研究デザインとし

て長期の追跡期間を設定することの重要性、および認知機能低下・認知症の予防を目的とす

る研究の難しさを強調するものである。 ACTIVE試験は、認知トレーニング介入に関する今後の試験の有望なモデルに相当するが、

ACTIVE試験の結果の考察に際して検討する必要がある著しい方法上の限界がある。批判点

の一つは非介入群を設定しなかったことであり、そのために、モチベーションや期待に関連

する潜在的なプラセボ効果を十分に制御できなかった可能性がある（Boot et al., 2013；Foroughi et al., 2016）。論点の一つとして、トレーニングの効果の予測は介入群全体で同程度

であり、介入群間で差が認められることは予測されなかったと考えられるため、トレーニン

グ自体ではなく介入条件が有益な効果の原因であったと考えられる。ただし、介入群が直接

比較されたのではないことが、試験デザインのもう一つの限界である。最後に、強化トレー

ニングは初期トレーニングの遵守が条件で実施されたため、強化トレーニングを受けた群

と受けなかった群との比較が複雑になった。認知トレーニング介入の重要な要素や最適な形式に関しては、多くの問題が残っている。

ACTIVE試験での介入は複雑であった。参加者がコンピュータの前に一人で座って、トレー

ニング演習を完了する一部の介入とは異なり、ACTIVE試験の介入群には社会的側面が含ま

れていた。認められた効果に対する社会的側面およびトレーニング要素の相対的寄与度は

不明であるため、さらなる試験／研究が必要である。社会参加は、認知トレーニングに関係

なく重要である可能性があることが、いくつかの研究から示唆されている（IOM, 2015）。ト

レーニング演習は、認知力要求度が同程度の日常生活動作に関連することについて、参加者

を指導したことの効果も不明である。 ACTIVE試験での介入が、他に例のない複雑な性質のものであったことを考慮すると、コ

ンピュータ化認知トレーニングアプリケーション（すなわち頭脳ゲーム）、およびこの一般

的分野に入るが、要素や形式は異なる他の介入による認知効果に関する結論を、ACTIVE試験の結果から引き出すことはできない。認知トレーニング介入に関する今後の研究は（第4章で考察）、ACTIVE試験の様々な側面による効果を解明すること、および例えば介入の最

適期間、ベースライン時に認知刺激活動への参加レベルが様々であったことの影響、トレー

ニングは他の認知刺激活動（読書、チェスなど）より効果があるのか等、AHRQシステマテ

ィックレビューに含まれていた文献から生じた他の問題に対処することにつながる可能性

がある。

他の観察研究からのエビデンス介入研究は、臨床試験に適している体系的認知トレーニング活動（コンピュータ化および

非コンピュータ化トレーニング）に主として重点を置いてきたが、高い学歴、読み書き能力、

および他の認知刺激活動への参加が、認知能力の維持や、認知機能障害・認知症のリスク低

減と相関することを示す観察データも豊富に存在する（IOM, 2015）。例えば、ベースライン

時に認知機能が正常であった70歳以上のほぼ2,000名の成人を対象とした、最近発表された

前向きコホート研究では、ゲーム、工芸活動、コンピュータの使用、社会活動など多様な認

35

知刺激活動への参加が、後年のMCI発症リスクの低下と相関することが確認された（Krell-Roesch et al., 2017）。同様に、Wilsonとそのグループ（2013）も、若年期および老年期の双方

で、図書館に行って本を読むなどの認知刺激活動に参加した頻度が、神経病理学的所見（βアミロイド沈着、神経原線維タングル、新皮質レビー小体等）が認められた後でも、後年の

認知機能低下を遅らせることと相関することを確認している。教育（通常、正規の学校教育を受けた年数で測定）と、認知機能低下・認知症発症率との

相関を検討した研究は多数ある。最近のシステマティックレビューでは、前向き研究27件中

18件、横断的研究25件中21件で、低学歴と認知アウトカム不良との関連性を確認している

（Beydoun et al., 2014）。認知症予防にとって教育が重要である可能性は、既知の修正可能な

認知症危険因子に重点を置いた分析で、低学歴が全体的なAlzheimer病リスクの唯一最大の

因子であり、全症例のほぼ20％を占めるという結果が示されたことでもさらに裏付けられ

る（Barnes and Yaffe, 2011；Norton et al., 2014）。機序経路は十分に解明されていないが、一

つの仮説として、教育および生涯にわたる持続的な認知刺激により、脳内の代替神経網又は

神経経路を通じて「認知的予備力」が構築され、神経変性を適切に補償することによって、

正常な認知機能が長期間維持される可能性がある（Meng and D’Arcy, 2012；Stern, 2012；Valenzuela, 2008）。ただしこれは経験的に実証されたものではなく、他の因子も、認知アウ

トカムと相関している可能性がある。

潜在的害および費用認知トレーニング介入に関して発表され、本委員会が検討したRCTのうち、副作用が認め

られたものはなく、認知トレーニング活動への参加が負の影響を及ぼすことを示唆する経

験的エビデンスもほとんど見られなかった。ただし、認知機能を維持し、認知症リスクを低

減することにつながる可能性がある活動に参加することに関心のある人にとって、意思決

定に取り入れる必要がある一つの問題点は、費用である。認知トレーニング活動以外の他の

活動（身体活動等）に従事していたら使用していたかもしれない時間とお金が機会費用であ

り、こうした他の活動の中には認知的利益や、確実な健康上の効果（心血管疾患リスクの低

減等）をもたらすものもある可能性がある。市販の認知トレーニングアプリケーションには

一般に購入費用又は申し込み費用が伴い、このような費用はメーカーによって様々である。

認知トレーニング介入に関する結論認知トレーニングが認知機能の維持に及ぼす影響のエビデンスは、全体として有望では

あるが不確かであり、さらなる研究が必要である。第4章で考察する認知トレーニング介入

に関する今後の研究によって、認知トレーニング介入の効果に関するエビデンスがさらに

強化され、特定の活動がさらに強力に支持される可能性があるが、このような活動を一般市

民に推奨する前に、その効果を徹底的に評価する必要がある。

結論：一部の RCT エビデンスは、認知機能検査の成績および手段的日常生活動作によって評価した場合、認知トレーニングによって ARCD を遅らせる又はその進行を遅らせることが可能であることを示唆している。この結論は、主として ACTIVE 試験に基づくものである。

結論：認知トレーニングによって MCI 又は CATD の発症を予防する、遅らせる又は進行を遅らせる RCT エビデンスは、現時点ではない。

結論：ACTIVE 試験によって示唆された認知効果による長期的な利益が、コンピュータ化「脳トレーニング」アプリケーションによってももたらされるという概念を裏付けるエビデンスは、現時点ではない。認知トレーニングおよびグループでの社会参加も含まれていた ACTIVE 試験の一連の認知トレーニング介入の効果は、習熟された特定の認知

36

課題のみで現れ、かつ、短期的であると考えられ、市販のコンピュータ化「脳トレーニング」アプリケーションとは実質的に異なる。

結論：認知トレーニング介入に関する有望な RCT エビデンスは、認知刺激活動の効果に関する前向き観察コホート研究からの追加データによって強化されることから、ARCD の発症を遅らせる又は進行を遅らせる手段としての認知トレーニングについて、市民とのコミュニケーションを行うことを支持する。ただし、様々な認知トレーニングの方法又は技術の相対的効果に関して、本委員会が結論を引き出すには既存データでは不可能であった。

高血圧患者の血圧管理高血圧患者の血圧を下げると、心血管疾患の主要な原因である血管変性の進行を遅らせ

ることができるため、心疾患や脳卒中のリスクが著しく低下する（Wang et al., 2005）。既定

の臨床ガイドラインで指定されたレベルで血圧を維持することを目的として、最も広く用

いられている血圧管理方法は、薬剤（降圧剤）に依拠するものであるが、食事療法、減量、

運動などのライフスタイルへの介入も効果的であり、第一選択の方法となる可能性がある

（Wexler and Aukerman, 2006）。血圧管理用として様々なクラスの薬剤を使用することがで

き、一般的な薬剤では収縮期血圧（SBP）が約5～10 mmHg降下し、複数の薬剤を使用する

とさらに大きく降下する（Law et al., 2009）。降圧の効果は、特定の治療法や薬剤クラスで

はなく、降圧の程度に関連する可能性が高いと考えられる（Turnbull, 2003）。ただし、一部

のネットワークメタアナリシスからは、降圧剤による認知的利益が薬剤クラスごとに異な

る可能性があり、アンジオテンシン受容体遮断薬が最も有望であると考えられることが示

唆される（Levi Marpillat et al., 2013）。しかしながら、特定のクラスの降圧剤が、認知機能

低下・認知症の予防に関してより効果が高い可能性があるかどうかを判定するには、エビデ

ンスが不十分である。高血圧患者を特定し、ライフスタイルの変革および薬剤によって高血

圧患者の血圧コントロールを改善することが、脳卒中発症率および死亡率の一時的低下に

関連することは前向きコホート研究で示されており（Koton et al., 2014）、過去数十年間に

見られた心血管死亡率の大幅な低下の主要な寄与因子であることは明らかである（Ford et al., 2007）。しかし、米国高血圧教育プログラムが臨床医に対して血圧管理に関するエビデ

ンスベースのガイダンスを提供する（NHLBI, 2004）などの活動にもかかわらず、米国人の

ほぼ3分の1を占める高血圧患者のうち、半数以上が適切な血圧コントロールを行っていな

い（全米保健医療統計センター, 2016）。脳血管疾患、Alzheimer病、認知症の間には、複数の関連が存在する。認知症患者の大多

数には、脳血管疾患（大血管アテローム性動脈硬化症、小血管障害、小出血、白質高信号域

など）の病理学的エビデンス（Kovacs et al., 2008, 2013；Rahimi and Kovacs, 2014）又は放射

線学的エビデンス（Debette and Markus, 2010）が認められ10、これらのエビデンスがAlzheimer

病の病理と併存していることが多い（Iadecola et al., 2016）。また、血管性認知機能障害およ

び血管性認知症は、確固たる認知機能障害である。臨床的脳卒中および無症候性脳血管疾患

（潜在性脳卒中）はいずれも認知症の重要な危険因子であることから、疫学データもこれら

の疾患に関連している（Pendlebury and Rothwell, 2009；Vermeer et al., 2003）。さらに、脳血

管疾患に起因する脳血流の減少によって、脳内のAlzheimer病原因タンパク質が増加、又は

そのクリアランスが減少する可能性がある（Zlokovic, 2011）。したがって、脳卒中および無

症候性脳血管疾患のリスクを低減する最も強力な手段である降圧療法によって、認知症の

リスクも低減できると考えるのは妥当であろう。

10 血管の病態は、認知症ではない高齢者の脳内にもよく見られる（MRC CFAS, 2001）。

37

AHRQシステマティックレビューの結果

AHRQシステマティックレビューの結果のまとめ AHRQシステマティックレビューでは、高血圧患者集団に対する血圧管理介入に固有の

RCTを16件特定し、うち13件は、バイアスリスクが分析の対象とするのに十分低いことが分

かった。特定したRCT16件のうち、8件では降圧療法をプラセボと比較し、8件では実薬と比

較し、1件では強化血圧管理と標準血圧管理を比較した。血圧管理介入に関するAHRQシス

テマティックレビューの結果のまとめを、ボックス2-3に提示する。

AHRQシステマティックレビューでは、高血圧患者の認知機能低下・認知症の予防に及ぼ

す高血圧管理の効果に関するRCTエビデンスが、一貫しないことが確認された。ただし、レ

ビューの対象としたRCTのうち、認知機能低下・認知症の予防に及ぼす効果を主要目的とし

たRCTはなかった。副次解析では、レビュー対象のRCTにおいて、血圧管理が認知能力の全

体的評価（簡易認知機能検査の結果等）に及ぼす効果は示されず、領域別検査（実行機能、

注意力、記憶等）からのデータも様々であった。AHRQシステマティックレビューでは、認

知機能が正常な成人に降圧剤を投与して、認知症発症率を副次評価項目として評価したプ

ラセボ比較対照試験を4件特定した。これらのうち、認知症発症率に及ぼす有益な効果が示

され、確率効果の可能性が提起されたのは、Syst-Eur試験のみであった（Forette et al., 1998）。

ボックス 2-3

一般に低強度のエビデンスは、認知機能が正常な成人に対する3～4.7年間の

降圧療法が、プラセボと比較しても認知機能検査の成績に効果を及ぼさない

と考えられることを示している。中強度のエビデンスは、プラセボと比較したアンジオテンシン変換酵素

（ACE）とチアジドの併用投与、およびプラセボと比較したアンジオテンシ

ン受容体遮断薬（ARB）が、簡易な認知機能検査の成績に効果を及ぼさない

ことを示している。低強度のエビデンスは、標準血圧コントロールと比較した強化血圧コントロ

ールが、認知機能検査の成績に効果を及ぼさないことを示している。低強度のエビデンスは、定着した降圧療法が、他の降圧療法と直接比較した

場合に、認知機能検査の成績に効果を及ぼさないことを示している。認知症リスクを低減するために段階的に複数の降圧剤を投与した場合の効果

は、一貫していない。臨床試験1試験では肯定的な効果が示されたが、他の3試験では、降圧療法がCATDの発症率に及ぼす効果は認められなかった。

部分集団データを報告した試験のうち、参加者の年齢別又はその他のベース

ライン特性別の治療群の間で、認知に及ぼす効果に差が認められなかったの

は2試験のみであった。

a AHRQシステマティックレビューの対象とした降圧療法試験はすべて、高血

圧患者集団を対象に実施された。出典：Kane et al., 2017。

AHRQ システマティックレビュー：降圧療法に関する結果のまとめ

38

Syst-Eur試験の全体的結果は、血圧低下が、主要評価項目である致死的脳卒中と非致死的脳

卒中を合わせた発症率に及ぼす効果を、説得力をもって示している。実薬治療によって、す

べての脳卒中が42％減少し（p = 0.003）、非致死的脳卒中が44％減少している（p = 0.007）（Staessen et al., 1997）。Syst-Eur試験のサブスタディでは、60歳を超え、SBPが160～219 mmHgの範囲であり、ベースライン時に認知機能障害が認められなかった成人3,162例を、プラセ

ボ群、又はSBPが150 mm Hg未満になることを目的として複数の実薬を段階的に投与する群

のいずれかにランダムに割り付けた、2年後、対照群と比較して実薬群のSBPは8 mmHg低下

し、認知症発症率は50％低下したが（21例対 11例、p = 0.05）、ミニメンタルステート検査

（MMSE）のスコアで評価した認知能力については、いずれの群でも変化が認められなかっ

た（Forette et al., 1998）。主試験の非盲検追跡期間中に収集された以後のデータは、実薬治療

がSBPに及ぼす効果（7 mmHgの低下）、および認知症発症率に及ぼす効果（55％のリスク低

下）が、中央値で3.9年の追跡期間後も持続したことを示している（Forette et al., 2002）。高齢者を対象とした認知機能予後（SCOPE）試験（N = 4,937）（Lithell et al., 2003）、糖尿

病と心疾患に対する対策：血糖コントロール（ADVANCE）試験（N = 11,140）（Patel et al., 2007）、および超高齢者を対象とした高血圧治療（HYVET-Cog）試験（N = 3,336）（Peters et al., 2008）の3試験は、認知機能が正常な成人を対象に実施され、認知症発症率を一評価項

目として報告する降圧試験であったが、いずれの試験でも有意性が示されなかった。AHRQシステマティックレビューではこれらの試験のメタアナリシスを評価対象にはしなかった

が、同様の試験対象集団を対象とした過去のメタアナリシスでは、降圧療法による認知アウ

トカムへの肯定的な結果が示されている（Levi Marpillat et al., 2013；Peters et al., 2008）。と

りわけ、ペリンドプリルによる脳卒中再発防止試験（PROGRESS）（N = 6,105）では、様々

な強度の降圧療法を、脳卒中後の集団を対象に評価し（Tzourio et al., 2003）、試験結果のメ

タ解析を実施した結果、認知症発症率の境界線上の有意な低下（p = 0.045）が示された（Peters et al., 2008）。有意性が示されなかったもう一つの試験である「糖尿病における認知機能低

下による心血管リスクを制御するための対策（ACCORD-MIND）試験」では、2型糖尿病患

者の40ヵ月時の認知機能検査の成績で評価した結果、強化血圧管理と標準血圧管理との間

に、有意な効果の点で差がないことが分かった（Williamson et al., 2014）。注意すべき点は、

この試験では認知症発症率をアウトカム評価項目として含めていなかったことである。 AHRQシステマティックレビューで認められたように、既存の実験的エビデンスの限界は、

血圧管理が認知機能障害・認知症に及ぼす影響の評価を明白な目的とした試験がほとんど

実施されていない、という事実に端を発している。これらの試験は一般に、このような影響

の評価ではなく、降圧療法が心血管アウトカムに及ぼす影響の評価を目的としており、認知

アウトカムは副次解析で取り上げられている。その結果、これらの試験の統計的検出力は限

られ、認知評価も最適とは言えず、比較的短い追跡期間となっている。さらに、これらの試

験は、治療時の被験者の年齢差、ベースラインの血圧と認知状態、および薬剤クラスに起因

する潜在的不均一性を取り上げることも目的としていなかった。

AHRQ システマティックレビューの結果の限界 AHRQシステマティックレビューでは、降圧療法が認知症発症率に及ぼす効果の実験的エ

ビデンスが一貫していないことが確認されたが、本委員会は、前向き観察コホート研究から

のデータが、より一貫して肯定的であることを確認した。このデータを全体状況の中で捉え

るためには、いくつかの重要な方法上の問題を検討する必要がある。既述したように、RCTは介入の効果を評価するためのゴールドスタンダードである。

AHRQシステマティックレビューで分析した各試験のデザインは、血圧管理が認知症発症率

に及ぼす効果を検出する上で最適とは言えなかった。SCOPE試験およびADVANCE試験の

いずれにおいても、試験群間の血圧コントロールの差はあまりにも小さく、認知症発症率の

有意な群間差に至らなかった可能性が高い。対照的にHYVET-Cog試験では、血圧低下にお

39

いて試験群間に著しい差が認められたが、この試験は非認知的評価項目で有効性が確認さ

れたために早期に中止され、その結果、追跡期間の平均値がわずか2.2年となった（Peters et al., 2008）。この試験の期間がより長かった場合、認知機能に及ぼす効果が認められていた

かどうかは不明である。また、これら4試験では高齢患者コホートを組み入れ、追跡期間は

短期であった。追跡期間が最も長かった試験（ADVANCE試験）の追跡期間の平均値は、4.3年であった。血圧を低下させる効果は中年期で最大になる可能性を示唆する観察研究から

のエビデンスに基づくと、降圧療法が認知症発症率に及ぼす効果を定量化するのに最適な

試験は、若年コホートを組み入れた試験である可能性が高い。中年コホートのベースライン

の認知症リスクは低く（Brookmeyer et al., 1998）、神経変性疾患の進行が緩徐であること

（Bateman et al., 2012）を考慮すると、降圧療法が認知症発症率に真の効果を及ぼすのかど

うかを確認するには、10年以上の追跡期間が必要であると考えられる。また、これら4試験

の主要目的は心血管効果を評価することであったため、認知効果の検出力は低かった可能

性がある。例えばADVANCE試験の評価項目には、認知能力や認知症に加えて、複数回の心

血管イベントが含まれていた（Patel et al., 2007）。認知能力や認知症は副次評価項目であり、

心血管主要評価項目ほど厳密な系統的評価は行われなかった。さらに、認知能力評価項目の

ほとんどは、MMSEなどの精神状態短時間検査に依拠していた。これらの高血圧試験の結果は、様々な部分集団全体、とりわけ様々な年齢層全体で治療効

果が不均一になる可能性によって、さらに複雑なものになっている。例えば、これまでの試

験では高齢期の高血圧治療に重点が置かれていたため、試験対象集団が治療関連の害を受

けるリスクが高くなる結果に至った可能性がある（Protogerou et al., 2007）。例えば超高齢者

の場合、老齢期の高血圧は認知症リスクの低下と相関している（Corrada et al., 2017）。事実、

既存疾患としての小血管障害患者が多い集団では、拡張期血圧が低いと、血行力学機序によ

り認知能力の低下に至ることがある。糖尿病などの併存疾患自体も認知症危険因子になる

場合があり（Poblador-Plou et al., 2014）、血圧管理によって認知症リスクを低減することを

目的とした介入研究の難しさが増すことになる。

ブラッドフォード・ヒルの因果性の基準に照らした降圧療法の評価 RCTは、認知症予防のための高血圧患者の血圧管理の効果を、最大でもわずかに裏付ける

に過ぎないが、他のエビデンス源を統合すると、さらなる裏付けが得られる。すでに考察し

たブラッドフォード・ヒルの基準（Hill, 1965）に照らして評価した場合、認知症予防のため

の血圧管理は一般に良好な推移を示している。

相関の強度観察的エビデンスから強力な相関が示唆される場合は、因果関係で説明できる可能性が

高い。高血圧と認知症との相関の強度は、試験対象集団の年齢によって異なる（Qiu et al., 2005）。複数の試験全体で、高齢期ではなく中年期の高血圧が、認知症リスクの上昇に一貫

して相関している（中年期高血圧の場合のオッズ比は1.61）（Barnes and Yaffe, 2011）。降圧

療法と認知症との間の相関の強度は、先行する項で考察したように、RCTエビデンスに基づ

くと比較的低い。しかし、降圧療法と認知症との間の相関を評価した前向きコホート研究で

の2回のメタアナリシスでは、効果量がより大きいことが確認されている［相対危険度（RR）11＝0.84］（Chang-Quan et al., 2011；Levi Marpillat et al., 2013）。

11リスクを 2 群間で比較するために用いる RR は、非曝露群／非治療群における特定のアウトカムの確率

に対する、曝露群／治療群におけるそのアウトカムの確率の比である。

40

一貫性認められた相関を因果関係で説明する場合の信頼性は、異なる試験対象集団を対象とし

た、又は異なる方法を用いた独立した試験の間で、同様の結果が得られれば高まる。高血圧

患者の血圧管理が認知症発症率に及ぼす効果に関する実験的エビデンスは様々であったが、

各観察研究からのエビデンスは比較的一貫した効果を示している。例えば最近のシステマ

ティックレビューでは、11件の研究中7件で、降圧療法と認知症又はAlzheimer病リスク低下

との相関が認められている（Rouch et al., 2015）。経時的コホート研究からの観察データの

メタアナリシスでも、様々な認知尺度において、血圧低下とアウトカム改善との間に比較的

一貫した相関関係が認められている（Chang-Quan et al., 2011；Levi Marpillat et al., 2013）。

特異性ブラッドフォード・ヒルの基準によると、曝露と潜在的アウトカムとの間の相関関係は、

曝露が、仮説としての因果経路上にあるアウトカムに主として影響を及ぼす場合は因果関

係である可能性が高い。動物試験では、高血圧、脳血管疾患、認知機能障害の間に病因的因

果関係があることが確認された。自然発症高血圧ラットは、血管性認知症患者と同様のパタ

ーンで脳血管疾患を発症し、高血圧を有していないラットよりも認知機能障害が重度であ

り（Saito et al., 1995；Yamori et al., 1976）、降圧療法によって認知異常および行動異常が限

られたものになった（Wyss et al., 2003）。これらの動物試験の結果は、高血圧と認知機能障

害の間に相関関係があり、認知機能障害は降圧療法によって軽減し、ヒトを対象とした観察

研究の結果と大まかに一致することを示唆するものである。

時間性ブラッドフォード・ヒルの基準に従った分析では、介入又は曝露がアウトカム評価項目の

変化の前に生じており、したがって、認められた統計的相関は逆の因果関係に起因するもの

ではないことを実証するため、時間性を評価した。観察研究での症例の場合も、高血圧およ

び降圧療法が認知症発症前に存在した／行われたことは明らかである。生物学的用量反応勾配

因果関係の裏付けは、用量反応効果が示されたことからも追加される。血圧低下の程度は、

各RCT全体で実質的に相違しなかったことから、血圧低下の差と認知症リスクの差との間の

相関の有無を判定できる可能性は低い。有意性が示されたSyst-Eur試験（Forette et al., 1998）で、ベースラインSBPが他の試験の被験者のベースラインSBPと比較して高い（160～219 mmHg）被験者を組み入れたことは、注目に値する。さらに、いくつかのコホート研究では

生物学的用量反応勾配のエビデンスが認められ、血圧が最も高い被験者において、認知アウ

トカムと血圧低下との間の相関が高かった（Elias et al., 2007；Gottesman et al., 2014）。追跡

期間が長かったあるコホート研究では、降圧療法の期間が長いほど認知症発症率が低下し

た（Peila et al., 2006）。別の長期コホート研究でも同様に、高血圧の重症度が高く、中年期

の血圧治療の適応が高い被験者では、治療後の様々な長期認知機能の低下が少なかった

（Gottesman et al., 2014）。未発表の心臓アウトカム予防評価-3（HOPE-3）附随試験では、

認知機能に及ぼす血圧コントロールの全体的効果は示されなかったが、血圧低下は、ベース

ラインSBPが最高三分位（145 mmHg超）に入る部分集団では認知能力の改善に関連してい

た（Bosch, 2016）。

41

妥当性／整合性妥当性および整合性は、因果関係の原因が、疾患の生物学および自然経過に関して既知の

こととどのように整合するかに関連する。血圧管理によって認知症発症率が低下すること

の妥当性については、2つの集束論がある。第一に、高血圧患者の血圧管理は、脳血管疾患

の発症を予防する又は進行を遅らせることにより、認知症を予防する可能性がある。血圧管

理は、血圧の上昇がわずかな患者の場合でも（Sipahi et al., 2012）、脳卒中を予防するため

の強力な手段である（Wang et al., 2005）。小血管障害に伴う白質疾患など、無症候性および

潜在性の脳血管疾患のリスクも、血圧管理によって低下する（Dufouil et al., 2005）。脳卒中

および無症候性脳血管疾患のいずれも、認知症の強力な予測因子である（Debette and Markus, 2010；Pendlebury and Rothwell, 2009）。したがって、血圧管理により症候性および無症候性

脳血管疾患を予防することで、認知症リスクを低減できると考えるのは妥当である。第二に、

血管疾患は、Alzheimer病などの最も多く見られる型の認知症の神経変性カスケードの重要

な因果因子である可能性がある（Zlokovic, 2011）。MCI患者および認知症患者では、神経変

性病変と血管病変の双方が剖検でよく見られ（Kovacs et al., 2008, 2013；Rahimi and Kovacs, 2014；Saito and Murayama, 2007）、血管疾患と神経変性との間の様々な病態生理学的関連が

妥当なものとして提案されている（Jellinger, 2007）。全体的まとめ

ブラッドフォード・ヒルの基準に照らして評価した場合、血圧管理によって認知症リスク

を低減できることを示唆する観察データは、因果関係に即している。RCTエビデンスは一貫

していないが、観察データは、血圧管理が認知症減少のための妥当な介入であることを裏付

けている。第4章で考察するように、最適な標的（血圧レベルと患者集団）、およびCATDリ

スクを低減する療法に重点を置き、観察研究の潜在的短所（デザインや報告に関連するバイ

アス等）の一部を回避することができ、かつ、今回の勧告をさらに支持するRCTを新たに実

施する機会が存在する。しかし、身体活動（以下で考察）と同様に血圧管理も、多くの慢性

疾患の一次、二次、三次予防として広く推奨されていることを考慮すると、前向きRCTによ

って決定的エビデンスを得ることは不可能ではないかと、本委員会は考える。

他の既知の健康上の利益および潜在的害と費用上記で考察した有効性データおよび観察データに加えて、認知機能低下・認知症予防のた

めの血圧管理の潜在的効果に関する一般市民とのコミュニケーションに関連して、考慮す

べき事項が他にも2点ある。第一に、効果的な血圧管理によって致死的・非致死的心血管イベントのリスク、および高

血圧患者の全死因死亡率が大幅に低下することを示唆する強力なエビデンスがある

（SPRINT研究グループ, 2015）。自身の高血圧を認識し、治療を受けている米国人の割合は

経時的に増加しているが、認識不足で治療が不十分な人も、依然として多く見られる

（Bromfield et al., 2014；Navar-Boggan et al., 2014）。さらに、最近の収縮期血圧介入試験

（SPRINT）の結果は、すでに降圧療法を受けている患者の多くが、より強化した療法によ

り、心血管アウトカムの点でベネフィットを得る可能性があることを示唆している（SPRINT研究グループ, 2015）。血圧管理のための降圧療法があまり用いられていないことを考慮す

ると、降圧療法をより広範囲に提供すれば、心血管疾患の発症率に関して、重要な社会的ベ

ネフィットがもたらされる可能性が高い。第二に、降圧療法のリスクは十分に研究され、それによるとリスクの大きさは一般に小さ

い。ベースライン血圧が低い糖尿病患者を含む一部の部分集団には（Brunström and Carlberg, 2016）、重度の有害事象のリスクがある可能性があるが、各試験で降圧療法を受けた患者の

42

大多数では、対照群と比較して重度の有害事象発現率が高いことはなかった。上記でまとめ

た、認知症予防のための降圧療法のプラセボ比較対照試験4試験に組み入れられた患者を総

合すると、20,000例を上回るが、4試験のうち、重要な心イベントの増加、微小血管イベント

の増加、又は死亡率の上昇が特定された試験はない。重要な点は、これらの試験では高齢者

集団に重点を置き、害を受けるリスクが最も高い集団を組み入れたことである。降圧療法に

よって、問題となる特異的な有害事象が発現したのは確かであるが、これらの有害事象は比

較的稀で、重度の障害・機能不全に至ることも稀であった。どの種類の降圧剤の場合も、有

害事象のために降圧剤を中止する患者は約3～6％であるが、これらの有害事象の大多数は、

不可逆的な害に至ることはない（Ross et al., 2001）。降圧療法の有害事象プロファイルが比

較的良好であることに加えて、降圧療法は比較的費用がかからず、心血管疾患を予防する上

で費用対効果が高い（Moran et al., 2015）。事実、世界保健機関は、降圧療法を含む心血管

疾患予防のための介入を、非感染性疾病を減少させるための「最適な方法」の一つに分類し

ている（WHOおよび世界経済フォーラム, 2011）。

血圧管理に関する結論高血圧が認知症の危険因子であることは、文書で十分に立証されている。各介入研究は、

高血圧に起因する認知症のリスクを、血圧管理対策によって低減できることを示唆してい

るが、血圧管理対策の効果を最適化するには、さらなる研究（第4章で考察）が必要である。結論：高血圧患者の血圧管理、とりわけ中年期の血圧管理は、CATDの発症を予防する、遅らせる、進行を遅らせる（有望であるが不確かな）エビデンスによって支持される。RCTデータは、高血圧患者の血圧管理によって、ARCDを遅らせる又はその進行を遅らせる、MCIおよびCATDの発症を予防する、遅らせる又は進行を遅らせることが可能であることを強力に裏付けるものではないが、1試験は、CATDリスクに及ぼす影響の肯定的なエビデンスをある程度提供している。ただし、前向きコホート研究の結果、およびCATDの自然経過や生物学に関する知識を考慮すると、高血圧患者の血圧管理がCATD発症率に及ぼす効果は、因果関係に即している。また、血圧管理による心血管ベネフィットもすでに明らかである。

43

身体活動の増加身体活動は、健康な加齢の重要な寄与因子として広く認められており、身体機能および認

知機能の双方にベネフィットをもたらす（IOM, 2015）。身体活動には、有酸素運動（ウォ

ーキング、ダンス等）、筋力トレーニング（重量挙げ等）、ストレッチ体操、トーニングエ

クササイズ、バランストレーニング（ヨガ、太極拳等）などを単独で又は組み合わせて行う

多様な一連の行動が含まれる。米国医学研究所の2015年報告書では、身体活動に従事するこ

とが認知的健康を維持し、持続させるための具体的な行動であると報告している（IOM, 2015）。重要なことは、人は年齢を問わず，より身体的に活動的になるために，必ずしも体

系的な運動プログラムを遵守する必要はない状態にまで、行動を変革するという点である｡

身体活動レベルは作業や余暇活動（ハイキング等）によって上げることができ、地域社会の

状況（近隣の緑地を利用することができる等）によっても影響を受けることがある（Dalton et al., 2016）。身体不活動は修正可能な危険因子の一つであると一貫して特定されており、認知機能障

害・認知症の割合に最大の影響を及ぼす可能性がある（Barnes and Yaffe, 2011；Beydoun et al., 2014）。2011年、Barnes and Yaffe（2011）は、世界中のほぼ430万例のAlzheimer病症例、

および米国だけで100万例を超える症例が、身体不活動に起因する可能性があり、身体不活

動者の割合を25％低下させていれば、世界中でほぼ100万症例、米国では23万症例の

Alzheimer病を予防できていた可能性があると推定している。しかし、認知機能低下・認知症

のリスク低下にとって身体活動がもたらす有意な効果を示す観察研究からのエビデンスが、

数十年にわたり蓄積されてきたにもかかわらず（Blondell et al., 2014；Brown et al., 2013）、

介入研究からの裏付けデータは乏しく、メタアナリシスからは、ベネフィット無し（Young et al., 2015）とベネフィット有り（Northey et al., 2017；Zheng et al., 2016）の双方が報告され

ている。

AHRQシステマティックレビューの結果

AHRQシステマティックレビューの結果のまとめ AHRQシステマティックレビューでは、身体活動介入に関するRCTを43件特定し、うち19

件は、バイアスリスクが低度又は中等度と評価されたため、分析の対象とした。AHRQシス

テマティックレビューの結果のまとめを、ボックス2-4に提示する。

44

観察研究では、身体活動とMCI又はCATD発症率との間の相関が報告されたにもかかわらず、これ

までに実施されたRCTのうち、身体活動によるMCI又はCATD発症率低下を実証したものはない（以

下で詳細に考察）。認知症およびMCIの発症率は、AHRQシステマティックレビューで分析された身

体活動試験の評価項目に含まれることが稀であり、いずれの試験も、これらの発症率の変化を検

出するには一般に期間又は被験者数が不十分であった。ただし、MCIの高齢者を対象に、有

酸素運動介入、又は有酸素運動の要素を含む介入に関して実施されたいくつかのRCTの結果

は、身体活動によってMCIの高齢者集団の認知機能低下を遅らせる又はその進行を遅らせる

ことが可能であることを示唆している（Baker et al., 2010；Lautenschlager et al., 2008；Suzuki et al., 2012）。12Langa and Levine（2014）は、MCI患者に対する身体活動の有益な効果を裏付

けるさらなるエビデンスを提供している2試験［Barnes et al.（2013）、およびNagamatsu et al.（2012）］を追加で特定しているが、これらの試験はそれぞれ、追跡期間が短期間（12週間）、

および脱落によるバイアスの高リスクのためにAHRQシステマティックレビューの分析か

ら除外された。登録時に認知機能が正常であった高齢者を対象とした身体活動介入の臨床試験の結果は、

様々であった。AHRQ システマティックレビューでは、有酸素運動（Antunes et al., 2015；Muscari et al., 2010）、および筋力トレーニング（Cassilhas et al., 2007）によって、認知アウ

トカムへの効果が認められた例がいくつか確認されたが、効果はわずかで臨床的意義はな

12 Baker et al.（2010）の試験は、AHRQ システマティックレビュー報告書では、認知機能が正常な成人を

対象に実施された試験として誤って分類されている。

ボックス 2-4

身体活動介入研究では、認知に影響を及ぼす様々な経路を標的としている

可能性がある多種多様な活動aを検討した。

身体活動介入によってMCI又はCATDの発症を予防できるかどうかに関し

て、結論を下すにはエビデンスが不十分である。低強度のエビデンスは、認知機能が正常な成人の「注意による認知機能の

制御」に対し、複数要素から成る身体活動介入は明らかな効果をもたらさ

ないことを示している。認知機能が正常な成人の認知アウトカムに対し、他の種類の身体活動介入が

効果をもたらすかどうかに関して、結論を下すにはエビデンスが不十分であ

る。結果の大多数は有意差がないことを示したが、極めて異なる種類の身体活

動介入全体の結果のパターンは、身体活動に効果があることを示唆している。

a AHRQシステマティックレビューでは身体活動介入を、有酸素運動、筋力

トレーニング、太極拳、又は複数要素から成る身体活動に分類した。複数要素

から成る身体活動介入は各研究全体で様々に異なっていたが、いずれも柔軟運

動、体幹トレーニング、バランストレーニング、持久トレーニング、および／

又は有酸素運動の要素を含んでいた。出典：Kane et al., 2017。

AHRQ システマティックレビュー：身体活動介入に関する結果のまとめ

45

いと考えられた（Kane et al., 2017）。前記の 2 種類の身体活動介入によるエビデンスは、認

知機能が正常な成人に効果があるかどうかに関して結論を下すには不十分とみなされた。

最も規模が大きい身体活動試験である「高齢者のライフスタイル介入と自立（LIFE）試験」

は、機能に制限があり、あまり運動をしない 70～89 歳の高齢者の可動性の維持を目的とし

て、ウォーキング、筋力トレーニング、柔軟運動に重点を置いた多因子介入を特徴としてい

た（Pahor et al., 2014）。この試験のあらかじめ計画された副次評価項目である認知機能は、

2 年後に全体として改善しなかったが（Sink et al., 2015）、探索的解析では、比較的高齢で身

体的な制限が大きい人、又は糖尿病の高齢者で効果のエビデンスがある程度得られた

（Espeland et al., 2017；Sink et al., 2015）。以上の結果は、高齢者に対する身体活動多因子介

入が、部分集団に限定されるものの、認知機能を維持する上で効果がある可能性を示唆して

いる。AHRQ システマティックレビューでは、身体活動多因子介入は、認知機能が正常な成

人の認知能力に明らかな効果はないことが示されたが、多因子介入の各因子が不均一であ

ることから、既存の試験結果を、このような介入のすべてに一般化できる可能性は限られる。

AHRQシステマティックレビューの結果の限界認知機能障害・認知症の割合を減少させるための身体活動の効果に関して、RCTデータが

様々に異なり、RCTの結果と観察研究（以下で考察）の結果が一致しない理由は、十分解明

されていない。理由の一つとして、身体活動介入研究の方法に限界があったこと、すなわち

研究期間および追跡期間が不十分であった、適切な対照群を設定しなかった、身体活動の測

定が一貫性に欠け主観的な測定が多かった、被験者数が少なかった、MCI又はCATDを予防

する効果を評価する検出力が不足していた等に起因している可能性がある。身体活動は認

知機能低下・認知症発症率に対して真の効果はなく、一部のRCTで報告された認知機能検査

に及ぼす統計的に有意な効果は、偶然の結果であり、観察研究で認められた身体活動と認知

アウトカムの間の相関関係には、交絡因子が作用していたことも、当然ながら考えられる。

しかし、LIFE試験を除き、AHRQシステマティックレビューの対象となったすべてのRCTは短期間（1年未満）であった。身体活動の増加の効果が、認知能力の改善としてではなく認

知機能低下を遅らせることとして現れる場合、ほとんどの被験者で認知機能低下を確実に

観察するには期間が比較的短く、認められた変化速度も試験／研究対象集団の危険因子プ

ロファイルに応じて様々であろう。1年以下という期間は、Alzheimer病・認知症リスクに及

ぼす介入の効果を評価する上でも、あまりにも短すぎる可能性が高い。したがって、身体活

動により短期的効果が得られた場合は、長期的な認知効果も得られるのかどうかを評価す

るには、大規模な長期試験が必要である。さらに、認知機能低下と認知症の進行を仲介する可能性がある経路の間で相互作用が多くあることを考慮

すると、いずれかの介入の効果の強度には個人差があると予測される。身体活動による保護効果と、用

量反応関係を仲介する生物学的機序をさらに解明すれば、介入の効果が様々である原因をある程度特定

できる可能性がある。高齢者の MCI および認知症リスクを低減するためには、中年期の身体活動が重

要であるエビデンスが増えていることから、介入を開始する時期ももう一つの因子と考えられる

（Hamer and Chida, 2009）。これらの分野やその他の分野の今後の研究については、第 3 章で詳細に考察

する。

ブラッドフォード・ヒルの因果関係の判定基準に照らした身体活動の評価 AHRQシステマティックレビューの対象となったRCTの肯定的結果のパターンからは、と

りわけMCI患者における身体活動の短期の有益な効果が示唆される。しかし、身体活動介入

により、既知の身体的効果以上の効果が得られることを公衆衛生メッセージとして伝える

には、臨床試験のみからのエビデンスでは根拠が不十分である。身体活動を公衆衛生メッセ

ージに含めることを支持する追加データは、身体活動と認知機能低下・認知症リスクの低下

との間の相関が認められた、いくつかの大規模な前向き研究（Larson et al., 2006；Lee et al., 2013；Scarmeas et al., 2009；Singh-Manoux et al., 2005；Yaffe et al., 2001）を含む数多くの観

46

察研究（Beydoun et al., 2014；Blondell et al., 2014；Hamer and Chida, 2009；Zhu et al., 2017）に由来する。強力な実験的エビデンスが欠如していることから、観察研究からの大規模なエ

ビデンス総体によって、身体活動と認知機能低下・認知症の割合の減少との間の因果関係が

裏付けられるかどうかを評価するため、本委員会は再度、ブラッドフォード・ヒルの基準

（Hill, 1965）を用いた。

相関の強度最近の縦断的研究のメタアナリシスでは、身体活動と認知機能低下（図2-1参照）および

認知症（図2-2参照）との間の低強度から中強度の逆相関が示され、全体的なRRはそれぞれ

0.65［95％信頼区間（CI）：0.55～0.76］、および0.86（95％ CI：0.76～0.97）と推定されて

いる（Blondell et al., 2014）。

図 2-1：身体活動増加と認知機能低下との相関を、観察研究のメタアナリシスに基づいて示

すフォレストプロット出典：Blondell et al., 2014

図 2-2：身体活動増加と認知症との相関を、観察研究のメタアナリシスに基づいて示すフォ

レストプロット出典：Blondell et al., 2014

一貫性 Blondellとそのグループ（2014年）によるメタアナリシスでは、21件の研究中18件で認知

機能低下のリスク低下に関する点推定値が示され、26件中20件で認知症のリスク低下に関

する点推定値が示されている。すべての研究全体で、RRの95％信頼区間から除外された効

研究重量百分率

相対危険度（RR）

全体

研究重量百分率

相対危険度（RR）

全体

47

果の点推定値はない。最近の別のシステマティックレビューでは、24件のコホート研究中21件、4件の横断的研究中4件で、身体活動と認知アウトカムとの間の相関が認められている

（Beydoun et al., 2014）。長時間の座位行動が認知アウトカム不良と一貫して相関すること

を示すエビデンス総体も増えている。最近のシステマティックレビューでは、8件の観察研

究中6件で、長時間の座位行動と認知機能との間の有意な負の相関が報告されたことを確認

している（Falck et al., 2016）。身体活動による認知上の有益な効果に関する一部の結果に一

貫性が欠けている原因は、方法上の限界にあると考えられ、おそらくは危険因子プロファイ

ルが様々、又は認知機能低下の段階が様々な個人の間で効果に真の差があるからであろう

（Tolppanen et al., 2015；Willey et al., 2016）。

特異性身体活動が認知機能低下・認知症リスクをどのように低下させることができるのかに関

して、特異性を確定することは難しい。妥当性に関する以下の項に記述するように、身体活

動がリスク低下等の効果をもたらすことができる潜在的な生物学的経路は、数多くある。

時間性観察研究の結果の解釈に際しては、認められた統計的相関が逆の因果関係に起因する可

能性を検討する必要がある。身体活動の増加と認知機能低下・認知症との相関に関しては、

認知機能低下・認知症によって身体活動の減少に至ったと逆の関連性と考えること妥当で

ある。しかし、身体活動介入によってMCI患者の認知アウトカムが改善したことを示すRCTデータは（Baker et al., 2010；Lautenschlager et al., 2008；Suzuki et al., 2012）、身体活動と認

知機能との相関の原因が逆の因果関係ではないことを示唆している（Ahlskog et al., 2011）。

さらに、Middletonとそのグループ（2010）は、横断的研究デザインを用いて女性の生涯にわ

たる身体活動の効果を検討した結果、身体活動と高齢期の認知機能障害との相関が、若年期

に身体的に活発であった女性で最も強いことを確認している。最後に、以下で考察するよう

に、身体活動介入と、認知効果の潜在的な生物学的メディエーター（脳血流、脳構造など）

との間の時間的関係も、一部の研究（Erickson et al., 2011）で記録されている。

生物学的用量反応勾配身体活動が認知アウトカムに及ぼす効果に関して、観察研究から得られた生物学的用量

反応勾配のエビデンスは、不確かなものに過ぎなかった（Blondell et al., 2014）。Sofiとその

グループ（2011）はメタアナリシスを実施し、身体活動の強度（高強度、低～中強度）に従

って各研究を分類した結果、用量反応関係が示されないことを確認している。しかし、骨粗

鬆症性骨折研究（Yaffe et al., 2001）や、脳卒中における地理的および人種的差の理由

（REGARDS）研究（Zhu et al., 2017）を含むいくつかの大規模な前向き研究では、客観的に

測定した身体活動量と、認知機能低下リスクとの間に段階的な関係があることを確認して

いる。強度閾値が上げられた可能性もあるが、現在のエビデンスでは強力に支持されていな

い（Brown et al., 2013）。用量反応関係の評価に際しての一つの問題点は、主観的方法（質問

票等）で身体活動レベルを評価していることである。主観的方法は信頼性が不十分なため、

解析にバイアスが導入される可能性がある。身体活動量を客観的に測定すれば、この問題の

克服につながると同時に、認知効果がある身体活動量の目標値に関して、エビデンスに基づ

く勧告を行うこともできる。13事実、Barnesとそのグループ（2003年）は、心肺持久力（最

大酸素消費量、トレッドミル運動時間を含む）を客観的尺度で測定したところ、ベースライ

ンの心肺持久力と、6年後に実施した認知機能検査の成績との間に階級的な相関を認めてい

13 米国心臓病協会（AHA, 2016）は現在、週に 150 分の適度な身体活動を勧めているが、この勧告は認知

上の効果に関する研究データに基づいたものではない。

48

る。

妥当性／整合性身体活動への反応としての脳構造および脳機能の変化を仲介する基礎的機序は、十分解

明されていないが、考えられる直接・間接の効果に関して、生物学的に妥当な多くの仮説が

提案されている。このような仮説の例として、脳血流の増加、（脳由来神経栄養因子などの

神経栄養因子が仲介すると考えられる）脳容積減少からの保護、炎症の減少、脳内βアミロ

イド沈着の減少などが挙げられる。身体活動によってアテローム性動脈硬化が減少し、関連

の血管疾患（脳卒中を含む）のリスクが低下するため、身体活動は間接的に認知機能低下・

認知症の予防となっている可能性がある（Ahlskog et al., 2011；Blondell et al., 2014；Brown et al., 2013）。

AHRQシステマティックレビューでまとめられたRCTデータ、および上記で考察した疫学

研究に加えて、身体活動がバイオマーカーに及ぼす効果を検討した研究、とりわけ神経画像

研究も、認知機能に及ぼす身体活動の有益な効果の追加エビデンスを提供している（Ahlskog et al., 2011；Erickson et al., 2012）。脳萎縮は加齢に伴う通常の現象であり（Raz et al., 2005）、

海馬容積の減少は認知機能低下と相関する（O’Shea et al., 2016）。MCI患者では、海馬萎縮

がアルツハイマー型認知症への進行の予測因子である（Jack et al., 2010）。Ericksonとそのグ

ループ（2011）は、有酸素運動は海馬容積の増加と相関するが、対照群では、同じ期間中の

ストレッチ体操によって海馬容積が減少したことを確認している。他の介入研究や観察研

究でも同様に、高齢者における有酸素運動と脳容積増加との相関を認めている（Colcombe et al., 2006；Erickson et al., 2010；Ruscheweyh et al., 2011）。身体活動によって脳容積の減少が

弱まり、脳容積が増加することさえあるため、身体活動は認知機能の保護（Erickson et al., 2011）、および認知症のリスク低下（Tan et al., 2017）につながる可能性があるが、このよ

うな効果の機序はまだ十分解明されていない。最近の研究は、高齢期に認められる脳容積減

少から保護するため、中年期に身体活動を推進することの重要性を強調している（Spartano et al., 2016）。ただし、第3章でも検討されているように、介入研究で認められた、脳容積な

どのバイオマーカーと認知アウトカムとの間の関係は、さらに研究する必要がある。

全体的まとめブラッドフォード・ヒルの基準に照らして評価した場合、観察研究からの既存のエビデン

ス総体は、身体活動と認知機能低下・認知症との間の因果関係に関して、ある程度の裏付け

にはなるが、決定的なものではない。今回の分析の対象となった数多くの研究では、交絡因

子の補正を試み、標準的方法を用いて身体活動を評価しているが（Blondell et al., 2014）、本

委員会は、観察研究が慎重に実施されたとしても、交絡因子、バイアス、逆の因果関係のリ

スクがあることを認識している。

他の既知の健康上の利益および潜在的害と費用認知機能低下・認知症のリスク低下のための介入に関して、公衆衛生メッセージを検討す

る際には、介入による他の既知の健康上の利益のみならず、リスクや費用も評価することが

重要である。身体活動は健康な加齢のための重要な因子であり（Hamer et al., 2014）、身体

活動の効果が、例えば可動性や自立性の維持などの生活の質の改善（Pahor et al., 2014）、お

よびうつ、高血圧、変形性関節症、代謝症候群、糖尿病、脳卒中、冠動脈性心疾患などの慢

性疾患のリスク低下のみならず、転倒による損傷のリスク低下にまで及ぶことは、文書で十

分に立証されている（Chang et al., 2004；Howard and McDonnell, 2015；Lee et al., 2012）。高齢者の場合、身体活動の結果として筋骨格系損傷および入院に至る場合があることが、

稀ではあるが報告されている（Marsh et al., 2016）。しかし、このようなリスクは、他の年

49

齢層と比較して高齢者で高いとは考えられず（Little et al., 2013）、どの年齢層でも多くの場

合、リスクよりもベネフィットがはるかに上回る可能性が高い。身体活動介入の費用は活動

の種類に応じて様々であるが、一般にごくわずかである。例えばウォーキングは、広く一般

的な身体活動で費用もかからず、しかも高齢期の認知能力の維持と相関する（Erickson et al., 2010）。認知アウトカムの改善、低リスク、わずかな費用のほかに広く認められている身体活動の

公衆衛生上のベネフィットは、有望なRCTデータや認知効果の強力な疫学的エビデンスと合

わせると、身体活動を増加するための介入に関する公衆衛生メッセージを強化する重要な

因子となる。肯定的な長期的効果を示すRCTデータがない場合でも、身体活動の増加を推進

する公衆衛生メッセージを、明らかに妨げるものはないと考えられる。

身体活動の増加に関する結論身体活動には数多くの既知の健康上の効果があるが、その一部（脳卒中の予防等）は脳の

健康との因果関係がある。このような健康上の効果の中でもエビデンスが増えているもの

は、認知機能低下のリスク低減である。

結論：身体活動の増加は、ARCDを遅らせる又はその進行を遅らせる（有望であるが不確かな）エビデンスによって支持される。様々な種類の身体活動介入のRCT結果のパターンからは、ARCDを遅らせる又はその進行を遅らせるための身体活動増加の効果が示唆される。前向きコホート研究の結果および神経生物学的過程に関する知識を考慮すると、これらの効果は因果関係に即している。また、身体活動の増加は、心血管上の利益およびその他の健康上の利益を伴うことも知られている。

結論：身体活動の増加によって、MCI 又は CATD の発症を予防する、遅らせる又は進行を遅らせることが可能であると結論付けるには、現時点ではエビデンスが不十分である。

結論：認知機能低下・認知症の予防に特に効果がある身体活動の具体的な種類を明確に特定するには、エビデンスが不十分である。

50

勧告 3種類の介入、すなわち認知トレーニング、高血圧患者の血圧管理、身体活動の増加は、

有望であるが不確かなエビデンスによって支持されると、本委員会は結論付けた。これら3領域の介入に関する結果がRCT全体で一貫しない（すなわち一部の臨床試験では効果が統計

的有意性に達しているが、そうでない場合もある）ことは、認知アウトカムに及ぼす有益な

効果が弱い介入もあることから予測できるものであり、上記の項に記述した方法上の限界

も、不確かなエビデンスの一因となっている可能性がある。ただし、これらの介入の一つ以

上が、認知機能低下・認知症を予防するものではなく、短期的な効果のみ又は非特異的な効

果があることが、今後の研究で示される可能性があることも認めるべきである。さらに、

ARCDを遅らせる又はその進行を遅らせることにつながる介入が、MCIやCATDの予防にも

効果があり、その逆もまた然りとするのは生物学的には可能かもしれないが、可能・不可能

のいずれかに推定又は一般化できるかどうかは不明である。したがって、以下の勧告は入手

できたエビデンスに基づいている。ただし一般市民は、これらの疾患・障害を明確には区別

しないことから、エビデンスに関するこのような内容を一般市民との適切なコミュニケー

ションに盛り込むことは困難であろう。

勧告1：一般市民とのコミュニケーション米国国立衛生研究所、米国疾病管理予防センター、およびその他の関係機関は、現

時点で分かっていることに関する一般市民とのコミュニケーションに際して、有望で

あるが不確かなエビデンスによって支持される，以下の種類の介入による肯定的な効

果を明確にする必要がある。

認知トレーニング—例えば論理的思考、記憶、処理速度等の強化を目的とした介入

など、加齢関連認知機能低下を遅らせる又はその進行を遅らせるための一連の広範

囲な介入高血圧患者の血圧管理—臨床的アルツハイマー型認知症の発症を予防する、遅らせ

る又は進行を遅らせるための介入身体活動の増加—加齢関連認知機能低下を遅らせる又はその進行を遅らせるための

介入

これらの疾患・障害を予防するために特定の介入を取り入れるよう奨励する公衆衛生

情報提供活動の根拠となるような強度の高い実験的エビデンスは不十分である。しか

しながら米国国立衛生研究所その他が、これら3種類の介入が認知アウトカムに及ぼ

す影響の可能性に関する正確な情報を、一般市民がアクセスできる場所（ウェブサイ

ト等）で提供することは適切である。公衆衛生医や医療従事者が、他の疾患や障害の

予防又は抑制を取り入れるよう勧める際に、これらの介入により認知効果がもたらさ

れる可能性について言及することも適切である。

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第3章

方法の改善

齢関連認知機能低下（ARCD）を遅らせる又はその進行を遅らせる、軽度認知機能障害

（MCI）および臨床的アルツハイマー型認知症（CATD）の発症を予防する、遅らせる又は

進行を遅らせるための（簡略化のために本報告書全体を通して「認知機能低下・認知症を予

防するための」と称する）介入を一般市民に周知するときに、盛り込んでもよい3種類の介

入14、すなわち認知トレーニング、高血圧患者の血圧管理、身体活動の増加を第2章では特定

した。しかし、これらの最も有望な介入であっても、有益な効果のエビデンスの強度は最大

でも低度から中等度であり、その理由は一つには、第1章に記載し、また米国医療研究・品

質調査機構（AHRQ）のシステマティックレビューの対象となった試験／研究の多くに、後

に詳述する方法上の限界があったからである（Kane et al., 2017）。こうした方法上の限界は一つには、認知機能低下・認知症を予防するための介入に関する

ランダム化比較試験（RCT）の実施に関連する固有の問題に端を発している。このような問

題の例として、最適な期間の範囲外となる可能性がある高齢期での介入の開始、不十分な追

跡期間、高い脱落率、少ない被験者数、MCI および CATD 発症率の変化を検出する試験の

検出力の不足、最適とは言えない不均一なアウトカム評価項目や評価手段、最も効果がある

のは介入の組み合わせである可能性がある場合の単独の介入への焦点、およびその逆の場

合への焦点、多角的介入の場合に、どの組み合わせにおけるどの構成要素が最も効果的かを

検出する難しさ、適切な対照群を特定することの難しさ、危険因子と介入間の相互作用に関

する知識の不足等が挙げられる。このような方法上の問題のために、AHRQ システマティックレビューでは、介入の効果

に関する有意義な結論を、多くの試験／研究から導き出すことに限界があった。認知機能低

下・認知症を予防するための介入に関する今後の研究への投資による利益は、上記のような

よく見られる方法上の問題を是正する活動から大いに得られると考えられ、それが、今後の

研究からより決定的な結果を確実に得ることにつながる。一つのアプローチは、米国国立老

化研究所（NIA）やその他の研究所・関係機関が資金提供する臨床試験全体に適用できる共

通の基準および治験実施計画書の策定に向けて取り組み、各臨床試験間の比較可能性を高

めることである。本章では、認知機能低下・認知症の予防に関する今後の研究の有用性を高

めることになると考えられる、方法の横断的改善に関する本委員会の見解を提示する。この

分野に関する本委員会の勧告は、本章の末尾に提示し、合わせて、以下の各項それぞれの結

論も導き出す。特定の介入分野に関する今後の研究の重要な優先分野は、第 4 章で特定す

る。以下に記述するより具体的な方法の勧告に加えて、適応的な臨床試験デザインを新たに

より多く用いる機会もある。例えば適応的治療計画では、臨床試験における被験者の能力に

基づいて、強化介入群又は異なる介入群に被験者を再度、ランダムに割り付けることで有効

な比較が可能になる（Brown et al., 2009）。適応的な臨床試験デザインは、成功のために遵

守に依拠する介入試験、および多角的試験の場合に有用性が非常に高いと考えられ、臨床試

験中に信頼性の高いアウトカム評価項目を作成することができれば成功する。その他の適

応的な臨床試験デザインでは、介入への割付け方法を経時的に変更する、あるいは治験実施

中に新たに入手したデータに基づいて新規の介入を加える（Brown et al., 2009）。プラット

14 第１章で考察したように、本研究の範囲は個人レベルの介入に限られていた。公衆衛生政策を含む社会

的レベルの介入（教育へのアクセス、清浄大気等に関連する介入）は、評価しなかった。

57

フォーム試験の場合は、多くの治療法を同時に評価することができ、有効性の新たな測定値

に対応して治療法を迅速に追加、変更、削除できる柔軟なデザインとなっている（Berry et al., 2015；EPAD, 2017）。

認知機能低下・認知症の高リスク者の特定 MCI および CATD の発症を予防する、遅らせる又は進行を遅らせることにつながり得る

介入を特定する上での成功はごくわずかであるにもかかわらず、米国では認知症発症率が

低下している（Langa et al., 2017；Rocca et al., 2011）。第 1 章で考察したように、この低下

の理由は十分解明されていないが、心疾患と脳卒中の予防や治療が改善した結果、心血管罹

患率および死亡率が低下したことと並行している。特に脳卒中は、アルツハイマー型認知症

や血管性認知症を含む認知症リスクの重要な危険因子である。認知症発症率が低下に向か

う経時的傾向によって、どのような試験の対照群でも認知症発症率が低下する可能性があ

ることから、介入戦略に効果があることを実証することが難しくなると考えられる。したが

って今後の研究では、このような経時的傾向の影響を受けない可能性がある高リスク集団、

とりわけ疾患による負担を最も重く感じている対象者、および介入の効果を最も受ける可

能性がある対象者（APOE-4 陽性患者、認知症の明確な家族歴を有する者、血管疾患の高リ

スク者等）を対象として介入を行うことが有用であると考えられる。このアプローチは、これまでの各試験での部分集団解析の結果によって支持される。例え

ば、心血管リスク因子を標的としたが、全認知症の減少を検出できなかった「心臓血管集中

治療による認知症予防（PreDIVA）試験」では、ベースライン時に血圧コントロール不良で、

介入を遵守した被験者で最大の効果が認められた（Moll van Charante et al., 2016）。ほとんど

の試験では現在、この種の基準に従って層別化又はブロック化することはないが、優性遺伝

性アルツハイマー・ネットワーク試験ユニット (DIAN Trial Unit) がその適応的試験プラッ

トフォームに予防治療群を新たに加えたことは注目に値する。同ユニットの試験は現在で

は、遺伝子の突然変異キャリアを標的とした次世代予防治験として知られている。遺伝性

Alzheimer 病の予防法および進行の機序を解明できれば、この高リスク集団に効果があると

判断された治療と同じ治療を、より一般的な突発性 Alzheimer 病のリスク者にも適用できる

可能性が期待される（米国 Alzheimer 病協会, 2016）。将来的にはバイオマーカーも、介入研

究で同様に標的となり得る他の高リスク集団を特定することにつながる可能性がある。特定の介入から最大の利益を引き出せる可能性があるリスク集団を特定すれば、その介

入を当該リスク集団に合わせるための情報が提供されるため、公衆衛生に最大の影響を及

ぼす可能性がある。例えば、若年期に介入を開始すると、若年性認知症を発症するリスクが

ある対象者にとって特に有益であると考えられる。認知症の高リスク者は、特定の予防計画

を取り入れるインセンティブが最も強いと考えられ、これは、公衆衛生メッセージを伝える

際の重要な要素になり得る。個人のリスクプロファイルを考慮するこのアプローチは、オー

ダメイド医療に向かう大きな動きにも即している。ただし、リスクが高くないと考えられる

集団を対象とした研究は中止すべきだと示唆する意図は、本委員会にはないことを強調し

ておく必要がある。そうではなく、これら 2 つのアプローチを並行して進めていくことが、

最適な方策であろう。最後に、認知症発症率が低下に向かう傾向は、社会経済的地位によっ

て様々に異なるのかどうか、また、米国における人種・民族集団全体の認知症発症率の格差

が、十分検証されているのかどうかを検討することも重要である（Fiscella et al., 2000；NRC, 2004；Williams, 1999；Williams et al., 2010）。社会経済的地位が低い集団においてこの経時

的傾向が弱い場合は、おそらくその集団も認知症の高リスク集団とみなされ、予防研究の特

定の標的集団となる可能性がある。

結論：高リスク集団を特定し、介入の標的とすることで、介入の有益な効果を検出できる可能性が高まり、かつ、介入の効果をより正確に評価できる可能性がある。

58

過小評価された集団の介入試験への参加の増加

米国の高齢者集団は増加しつつあるだけでなく、その多様性も増しつつある（Johnson, 2016）。2060年までには、米国の65歳以上の成人のほぼ半数は、白人以外の人種・民族出

身者になると予測されている（米国勢調査局, 2012）。一部の少数民族集団（アフリカ系

アメリカ人、ラテン系アメリカ人等）は認知機能障害・認知症のリスクが高く（Mayeda et al., 2016；Mehta and Yeo, 2017；NRC, 2004；Steenland et al., 2016）、血管疾患のリスクも高

いことは（Kurian and Cardarelli, 2007；Mozaffarian et al., 2016；Winkleby et al., 1998）、文書

で十分に立証されていることから、この人口構成の変化は、認知機能を評価する介入研究

に重大な影響を及ぼすことになる。ただし歴史的には、少数民族は生物医学研究で過小評価されてきており（Oh et al., 2015）、

米国国立衛生研究所（NIH）が認知機能低下・認知症予防のための介入研究を含む研究や臨

床試験への少数民族の参加を義務付けているにもかかわらず、少数民族の募集や参加が限

られてきたことは、非常に残念である。AHRQ システマティックレビューの対象となった

各試験／研究で報告された人口統計学的因子に人種を含めると、試験／研究対象集団は、一

般集団の多様性をほとんど代表していないことが分かることが多かった。同様の過小評価

の問題は、社会経済的地位や学歴などの人口統計学的特性に関しても認めることができる。

学歴は人種と同様に、志願被験者のバイアスとしても十分認識されており、高学歴者ほど志

願被験者になる可能性が高い（Cobb et al., 2014；Ganguli et al., 1998；Lindsted et al., 1996；Shavers et al., 2002）。重要な点は、教育が認知症研究の鍵となる修飾因子となっていること

である（Evans et al., 1997；Fitzpatrick et al., 2004；Kukull et al., 2002；Ott et al., 1995；Stern et al., 1994）。この状況をさらに複雑にしているのは、人種、教育、社会経済的地位の間の関

連性であり、これらそれぞれの影響のもつれを解くことを難しくしている。例えば、健康・

加齢・体組成研究のデータを用いて Yaffe とそのグループ（2013）が実施した解析では、社

会経済的地位の差で解析を補正すると、白人参加者と黒人参加者間の認知症リスクの差が

その統計的有意性を失うことが示された。被験者割り付けのバイアスの結果、既存のエビデンス全体は過小評価された集団に対す

る認知介入の効果を正確には反映していない可能性がある。認知関連の障害等を有し、必要

に応じて標的とすることができる範囲の集団に対して、実際に効果のある介入を推進する

公衆衛生メッセージを確実に伝えるためには、過小評価された集団の参加を増やすことに

よってこのエビデンスを強化することを、今後の研究の優先課題とする必要がある。比較的

高レベルの少数民族参加を達成した高齢者向け先進的認知力トレーニング（ACTIVE）試験

などの各試験では、文献でも十分立証されているように、少数民族集団の参加を促進し、少

数民族集団が自身の健康に関してより積極的に取り組むことができるように、確立された

地域参加型研究アプローチを用いることにより、代表的な集団を募集することに大きな成

功を収めたことが示されている（Ballard et al., 1993；Barnes and Bennett, 2014；Gauthier and Clarke, 1999；Hinton et al., 2010；Levkoff and Sanchez, 2003）。慎重にデザインされた観察研

究では、RCT よりも人種、民族、教育、社会経済的地位を代表する分布を実現できる可能性

が高いと考えられることから、人口統計学的特性が様々な介入の効果に及ぼす影響に関す

る情報を収集できる重要な機会が提供される。このような知識ギャップに対処するために必要な研究への適切な資金援助、アウトリー

チ活動に合わせるための慎重な注意、および除外基準の設定が、過小評価された集団の参加

を増やす鍵となる。例えば、併存疾患患者を除外すると、少数者を不当に扱うことになりか

ねない（Mount et al., 2012）。アウトリーチ活動は、地域社会のニーズ、問題、資源の限界

をより理解できるように、当該地域社会の参加を求めることから開始する必要がある。また、

文化的、言語的に適切な介入およびメッセージの開発にも注意を払う必要がある（Johnson, 2016）。

59

結論：人種、民族、教育、社会経済的地位の一般集団の分布を適切に反映するように被験者を募集することが、伝統的に過小評価されてきた集団に臨床試験の結果を確実に一般化することにつながる。

若年期でのより多くの介入の開始および長い追跡期間 CATD は高齢者の疾患であると一般に理解されているが、CATD に関連する神経変性が実

は、症状発現の数十年前の中年期に始まっているという疫学研究からのエビデンスが増え

ている（Ritchie et al., 2015）。すなわち MCI および CATD は長期間にわたって発症し、他の

併存疾患を伴う場合が多い。これらの所見は、登録を高齢者コホートに制限する介入研究が、

予防に最適な年齢期間の範囲外で実施されている可能性があること、および心血管疾患の

危険因子を標的とした介入（血圧管理、食餌療法、活動増加等）を、若年期に開始すればよ

り効果的である可能性を示している。ただし、介入を中年期15に開始すれば、介入の予防効

果は最適化されるとしても、別の年齢期に介入を開始した場合には別の効果（安定化、改善

等）が生じる可能性があることも認めるべきである。様々な年齢層の成人被験者を対象とす

る研究は、生涯にわたる効果の解明につながる可能性がある。神経変性の発現から臨床症状発現までの推定潜伏期間は、臨床試験のデザインに重大な

影響を及ぼす。すなわち、中年期集団を対象に実施すれば、CATD 発症率やその他の認知機

能に及ぼす効果を認めるまでに、非常に長い追跡期間を必要とする。事実、ACTIVE 試験で

は、疾患発症率の測定とは関係なく、認知能力に及ぼす介入の持続的効果を評価するために

長期の追跡期間を行う重要性が示された。この試験では、認知機能の領域特異的な改善を、

介入の直後に測定することができた。しかし、手段的日常生活動作 (IADL)（議論の余地は

あるものの、認知機能低下を懸念する人にとって最も意味のある尺度の一つ）に及ぼす認知

トレーニングの効果が認められた時点には著しいずれがあり、対照群との差が明らかにな

ったのは 5年後又は 10年後になってからであった（Rebok et al., 2014；Unverzagt et al., 2012）。ACTIVE 試験の 10 年の追跡期間は、この分野では非常に優れた設定であった。

AHRQ システマティックレビューで分析した試験／研究の多くは、高齢者のみが対象で

あったことに限界があるのみならず、追跡期間が短期間（1 年以下）であったことも限界で

あり、短期間であったために検討対象の介入が ARCD、MCI、CATD に及ぼす影響に関して

結論を引き出すことが不可能であった。認知症の予防を目的とした介入を開始する最適な

時期は依然として不明であること（かつ、各介入全体で様々に異なる可能性があること）、

および脱落によって生じる追加費用や問題に関して、重要な妥協点があることを認めた上

で、ACTIVE 試験と同様の追跡期間を設定し、中年期からの介入を評価すれば、今後の研究

に利益をもたらし、介入には効果がないとの結論に至る研究を誤って実施する可能性が減

少すると本委員会は考える。長期試験の実施に関連する現実的な問題や障害を考慮すると、

認知症の危険因子に相当する他の疾患・障害も対象として計画されている試験（すなわち上

乗せ試験）に、認知機能評価項目を最初から組み入れることに重点を置くことが重要である。

バイオマーカーを中間アウトカムとして含めることも、中年期に開始する介入を評価する

場合には有益と考えられる。これら双方の戦略を、本章の以下で考察する。長期試験、特に認知症になりやすい集団を対象とした試験では当然ながら生じる脱落（死

亡、追跡不能）に関する問題に対処するためには、脱落を予防するための遵守の強化、およ

び高い脱落率に伴う潜在的バイアスに対処する分析方法に関する最新知識を最大限に活用

すれば、このような長期試験にとって有益であると考えられる。被験者の参加を維持するた

めの効果的な方法として最近のレビューで特定されたものは、インセンティブ（金銭的イン

センティブが多い）の提供、被験者に連絡し、来院を予定する際の系統的方法の使用（注意

喚起のフォローアップ等）、本人が直接来院する必要がある試験の場合の代替のデータ収集

15 中年期の被験者を組み入れる研究では、様々な年齢層を対象とするが、一般に 35～65 歳の範囲であ

る。

60

方法、別の医療機関への来院又は別の日の来院などである（Booker et al., 2011；Brueton et al., 2014；Robinson et al., 2007）。さらに、傾向スコア、逆確率重み付け、多重代入法、無反応

モデルなどの統計手法も、追跡不能の結果の感度を評価する上で有用であることが判明す

る可能性がある（NRC, 2010）。現在では多くの RCT から、このような分析の結果が定期的

に報告されている。システマティックレビューの対象の試験／研究からのエビデンスの質

の評価に際して、このような情報を盛り込む方法が重要なものになると考えられる。縦断的研究のデザインに際してもう一つの重要な要素は、介入自体の期間である。一部の

介入の場合、とりわけ身体活動の増加、食事の改善、認知刺激活動への参加など、より健康

なライフスタイルを目標とした介入では、研究参加者が介入を無期限に遵守することが望

ましい場合がある。このような場合、複数の検査時点でのフォローアップでは、アウトカム

の評価に加えて遵守状況も評価する必要がある。この場合、遵守の仲介効果、および介入の

効果をはっきりさせる統計手法も有用なことがある（Emsley et al., 2010；Richiardi et al., 2013）。

結論：今後の研究では若年期に介入を開始し、研究の追跡期間を長くすることにより、認知機能低下・認知症の予防に及ぼす有益な効果を検出できる可能性が増すだけでなく、有用ではない介入を特定することにつながる可能性もある。

データ蓄積を可能にするための、各試験全体を通じて一貫した認知機能評価項目の使用様々な試験全体で用いる認知機能評価項目にばらつきがあると、経時的な認知変化に及

ぼす介入の効果を評価する上で重大な問題であることは、すでに認識されている（IOM, 2015）。AHRQ システマティックレビューでも指摘されたように、認知機能（簡易認知機能

検査のスコア、自己報告による又は情報提供者により報告された認知機能障害の愁訴等）を

定義するための基準、および認知能力16を評価するための多重検定の方法にばらつきがある

と、メタアナリシスの実施が難しくなり、データの定量的蓄積も不可能になる。したがって

本委員会は、この分野の今後の研究では、CATD 発症率の測定に際して正式な診断ガイドラ

インを用いる旨、および認知機能の評価に際して検証済みの検査方法を一貫して用いる旨

の、AHRQ システマティックレビューでの提案に同意する。検査方法を統一化すると、特定

の一つの検査方法を使用するよう義務付ける必要なしに、各試験間の比較や各試験全体で

データを蓄積することが可能になる上に、このような統一化は、2016 年 Alzheimer 病関連認

知症（ADRD）サミット（NINDS, 2016）でも勧告されている。AHRQ システマティックレ

ビューでは、Alzheimer 病評価尺度認知機能下位尺度（ADAS-Cog）の開発を先例として指

摘している。この尺度は、認知機能を評価項目とする臨床試験で広く使用されており、各試

験全体での使用方法の一貫性も向上している（Kane et al., 2017）。介入研究の結果を適切に分析して解釈できるかどうかは、研究開始時にベースラインの

認知状態の評価データを、標準的な方法で収集したかどうかに依存する。こうした収集によ

って、研究者らはベースラインからの変化量を介入群と対照群間で比較できるのみならず、

研究参加者の選択／除外基準の設定に際して情報も提供される。介入の効果および有効性

には、認知機能が正常な集団と認知機能障害を有する集団との間で差がある可能性がある

ことから、介入の効果／有効性については、これら 2 つの集団を別個に評価することが多

い。ただし、AHRQ システマティックレビューの対象となった多くの研究では、ベースライ

ンの認知状態を評価しなかったか、又は研究者らは認知状態の主観的な報告（自己報告又は

情報提供者による報告）に依拠したため、これは客観的な評価に代わるものとして最適とは

言えない。認知機能低下・認知症の予防に及ぼす介入の効果の評価を目的とする今後の試験、

とりわけ上乗せ試験のデザインには、ベースラインの認知状態の厳格な評価を加えるよう

16 AHRQ システマティックレビューでは、分析を容易にするため、神経心理学検査を、この検査で何を測

定するのか（実行機能、記憶等）に基づいて広いカテゴリーに分類した。しかし、一部の検査では複数

の領域を測定することもあるため、この分類はやや恣意的であったことが確認されている。

61

注意する必要がある。

結論：一貫した認知機能評価項目を開発・使用することで、各試験間の比較、およびメタアナリシスデータの蓄積が可能になる。介入の効果を適切に評価するためには、一貫した方法を用いてベースラインデータを定期的に収集する必要がある。

他にも主要評価項目がある臨床試験への強固な認知機能評価項目の組み入れ認知機能低下・認知症の予防を目的とする臨床試験の多くは、心血管疾患や代謝性疾患

（第 2 章で考察したように、これらの疾患自体が認知症の既知の危険因子）の予防も目的と

しているため、これらの他の疾患の予防を目的とする介入の臨床試験に、認知機能評価項目

を組み入れることもできる。AHRQ システマティックレビューでも、CATD を予防する、遅

らせる又は進行を遅らせるための介入を検討することを明確な目的とする臨床試験の必要

性を指摘している。本委員会もこの指摘に同意するが、認知機能のみを取り上げた大規模な

主要臨床試験を実施できる可能性が低いという現実的な理由が数多くあること（上記で考

察したように、非常に長い追跡期間の必要性、脱落に関連するリスク、疾患発症率の変化を

検出できるのに十分な被験者数の必要性等）を認めた上で、他にも主要評価項目のある臨床

試験に認知評価項目を加えることで、エビデンスを拡張する重要な機会が提供されると考

える。本委員会のこの見解は、2016 年 ADRD サミット（NINDS, 2016）での勧告と一致す

る。しかしながら、認知機能に関する独立した臨床試験と比較して、上乗せ試験からは（例

えば被験者募集費用の回避など）高い経済効率が得られる一方で、臨床試験に認知機能評価

項目を加えると費用と時間が必要となる。したがって、研究対象の介入によって認知改善効

果ももたらされる可能性があることを提案するには、観察研究に基づいた説得力ある理由

が必要である。さらに、上乗せ試験の実施を成功させるためには、仮説理論に基づく慎重な試験デザイン

が極めて重要である。そうでなければ、認知効果の結果が決定的なものではなくなる恐れが

ある上に、試験の主要目的から逸れる危険性もある。AHRQ システマティックレビューで

指摘された、上乗せ試験の結果の解釈に際しての問題、すなわち単純なアウトカム評価項目、

ベースライン測定の不実施、被験者のランダム割付の不実施などは一般に、認知評価項目を

最初から試験デザインに慎重に組み入れるのではなく、事後に加えたことに起因していた。

認知機能に関する上乗せ試験の先験的計画（検出力の考慮を含む）に関して、NIH の研究所

間連携や標準的アプローチが、認知機能に関するこれまでの附随試験で生じた問題の克服

に資すると考えられる。認知機能評価項目は、いくつかの抗高血圧試験に組み入れられてきた。例えば「収縮期血

圧介入試験（SPRINT）」（第 2 章で考察）の「高血圧低下における記憶と認知機能（SPRINT-MIND）サブスタディ」では、認知症と MCI に関する副次評価項目をあらかじめ設定してい

たことから（Ambrosius et al., 2014）、今後の上乗せ試験の代表的な例とみなすことができる。

認知機能を補助評価項目として組み入れている試験の検出力は、認知症予防効果を検出す

るには不十分かもしれないが、均一な認知評価項目（本章の上記で考察）を使用すれば、結

果の蓄積が可能である。

結論：他の主要評価項目がある臨床試験に認知機能評価項目を組み入れることは、認知機能低下・認知症を予防するための一部の介入の効果を評価する上で費用対効果の高い方法であるが、このような試験は、仮説理論に基づいて慎重にデザインすることが重要である。

中間アウトカムとしてのバイオマーカーの組み入れ一般集団における認知症は高齢期に発症し、認知症の診断頻度も比較的低いことを考慮

62

すると、被験者数が非常に多い長期試験では、認知症発症率に及ぼす介入の効果を検出する

必要がある（第 2 章参照）。したがって、認知機能低下・認知症を予測する中間アウトカム

としてバイオマーカー17（脳容積、脳内アミロイド蓄積等）を同定し、使用することは重大

な関心事であるとともに、バイオマーカーを使用すれば研究者らはより規模の小さい、より

短期間の試験を実施することができる一方で、認められた結果が脳機能に有意な影響を及

ぼすことの信頼性も高まる。バイオマーカーが認知機能を正確に反映する又は予測する場

合は、バイオマーカー測定値の改善が、介入によって認知機能低下を遅らせたことを示唆す

ることなる。ただし、バイオマーカーと臨床的アウトカム間の関係は必ずしも透明性が高い

わけではなく、バイオマーカーの変化が必ずしも観察可能な認知効果を現すものではない

ことを強調しておく必要がある（Sano, 2016）。開発中の広範囲にわたるバイオマーカーは、一連の認知症の基礎的病理を特定し、臨床試

験を強化する上で有用であると考えられる（Mattsson et al., 2015）。血液に基づくバイオマ

ーカーは、縦断的研究においてより頻回に、より低費用で評価することができるため、とり

わけ有用である（O’Bryant et al., 2017）。開発中の新規バイオマーカー（これらはすべて認

知機能評価の点では長所・短所がある）として測定する対象は、タウ蛋白沈着（Villemagne et al., 2015）、低代謝（Mosconi et al., 2008）、軸索損傷（Mayo et al., 2017）、シナプス機能

障害（Hellwig et al., 2015）、神経損傷（Tarawneh et al., 2012）、炎症（Gispert et al., 2016a,b）、

および脳機能ネットワークの変化（Binnewijzend et al., 2014）である。文献のいくつかのコ

クランレビューでは、MCI 患者が認知症に進行した場合に正確に検出し、診断することを

目的としたバイオマーカー、すなわち脳脊髄液 β アミロイド（Ritchie et al., 2014）、脳脊髄

液中タウ蛋白（Ritchie et al., 2017）、およびポジトロン断層（PET）撮影（Zhang et al., 2014）の使用の系統的評価を試みている。レビュー対象のバイオマーカーのうち現在の臨床現場

において適切なものはなく、すべて追加研究を必要とすることが確認された。臨床試験の中間アウトカムとしてのバイオマーカーの有用性は、活発に進化しつつある

研究分野である。有用なバイオマーカーであれば、臨床試験の期間を短縮し、規模を縮小で

きる可能性があること（および実行可能性や費用に及ぼす影響）を考慮し、本委員会は、バ

イオマーカーと認知アウトカムとの関係をさらに解明するための継続的な活動を支持する。

事実これは、例えば「地中海食と DASH 食による神経変性を遅延させるための介入試験」

（Morris et al., 2014, 2015a,b）、有酸素運動が軽度記憶障害の成人に及ぼす効果に関する「軽

度記憶低下を有する高齢者に対する運動（EXERT）試験」（NIA およびウェイクフォレス

ト大学, 2017）など、現在実施中のいくつかの試験の目的でもある。試験参加者の部分集団

を対象に限られた数のバイオマーカーを測定するため、データ収集や解析に伴う費用を削

減することができる。明確な理論的根拠又は経験的根拠のないデータを膨大に収集するこ

とは、臨床試験の費用が著しく高くなるだけでなく、複数回の比較による修正の点で解析に

も悪影響を及ぼすことから、避けるべきである。バイオマーカーの価値が現時点では不確実

であることを考慮し、今後の解析用に採血しておけば、この分野の進化に伴って、血液検体

を使用できる時が来ると考えられる。

結論：中間アウトカムとしてバイオマーカーを組み入れると、認知機能低下・認知症を予防するための介入に関する今後の臨床試験の期間を大幅に短縮し、費用を大幅に削減できる可能性がある。ただし、このアプローチでは、介入に対する反応を追跡したり、又は長期的アウトカムを予測するのに有用な一連のバイオマーカーをさらに開発する

17 AHRQ システマティックレビューとの関連で使用するバイオマーカーの用語は、機能的異常を現すもの

としての脳構造特性や脳活性の変化を評価するための脳画像検査および臨床検査の生物学的標的を指す

（Kane et al., 2017）。重要な点は、Alzheimer 病の場合はこれらが必ずしもバイオマーカーではないこと

である。AHRQ システマティックレビューの対象となった試験／研究で報告されたバイオマーカーはす

べて、脳画像検査、具体的には核磁気共鳴画像（MRI）検査又はポジトロン断層（PET）検査に基づく

ものであった。

63

必要がある。

通常の臨床現場又は地域での大規模臨床試験の実施 AHRQ システマティックレビューのメタアナリシスからは、認知機能低下・認知症を予

防する上で最も期待の持てる介入分野が示唆されている。ただし、第 2 章で考察したよう

に、これらの分野各々の個々の介入は互いに極めて相違するため、特定の介入の効果、対象、

構成要素に関していくつかの問題が残る。臨床現場又は地域で実施される大規模な RCT（実

用的臨床試験18と称されることもある）は、効果があることがすでに示されている介入を直

接比較するのに適している上に、用量反応関係や最適な介入時期を評価する機会も提供す

る。PreDIVA 多面的介入試験19（Moll van Charante et al., 2016）は、実用的臨床試験において

介入と標準治療をどうすれば比較できるかについての実例となっている（PreDIVA 試験の

場合は、プライマリーケア現場全体におけるクラスターランダム化試験として、症例割り付

けを個人単位でなく施設・月などの集団で行った）。電子カルテを含む既存の臨床治療の基

盤を活用すれば、特に被験者の募集や追跡に関して高い経済効率が可能になる。さらに、実

用的臨床試験は包括性が高いコホートを対象に実施されるため、従来の RCT と比較して試

験結果をより一般化できることが期待される（Patsopoulos, 2011）と同時に、一般市民がそ

れぞれの生活状況に応じて、どのように介入を実施するかに関して、臨床医や一般市民（例

えば投薬計画が同様の人）により多くの情報を提供することになる。したがって実用的臨床

試験は、抗高血圧試験での至適血圧（目標値）、特定の認知トレーニングアプリケーション

の比較効果など、AHRQ システマティックレビューで提起された知識ギャップに対処する

効率的な方法になる可能性がある。

結論：広範囲な通常の臨床現場又は地域における介入の効果を検討することを目的とした大規模な臨床試験は、認知機能に有益な効果をもたらすことがすでに示されている介入の比較効果研究として、従来の RCT より費用対効果が高い可能性がある。

18 介入の効果を、高度に管理された状況で評価する従来の RCT とは異なり、実用的臨床試験は、現実世

界をより反映した多様な集団を対象に、通常の治療条件下で介入を行った場合に、その効果、又は介入

がどのように機能するかを評価することを目的としている（Roland and Torgerson, 1998）。 19 第 4 章に詳述する PreDIVA 試験では、心血管危険因子を減少させるため、介入群は年 3 回、看護師か

ら医療上および非医療上の支援を受けた。この試験の主要アウトカムは全認知症であった（Moll van Charante et al., 2016）。

64

勧告結論：AHRQシステマティックレビューの対象となった介入が、認知機能低下・認知症の予防に対して有益な効果があることを裏付ける高強度のエビデンスが欠如している結果は一つには、過去の介入研究に方法上の限界があったことに起因する。ARCD、MCI、CATDに関する研究に利用できる資源の蓄積が限られていることを認識すると、今後の研究への投資を、適切にデザインされた、十分な検出力を有する限られた数の長期試験に向ければ、最大の効果が得られる。

勧告2：方法の改善認知機能低下・認知症の予防に関する研究に資金を提供する際、国立衛生研究所

およびその他の関係機関は、可能な限り以下を行う研究を支援することにより、こ

の分野で用いられている方法を改善する必要がある。

認知機能低下・認知症に対する高リスク者を特定し、リスクに応じて介入を調整

する。過小評価された集団の参加を増やし、このような集団を対象に介入の効果を検討

する。中年期より介入を開始し、追跡期間をより長く設定する。データを蓄積できるように、臨床試験全体を通して一貫した認知アウトカム評価

項目を用いる。他にも主要評価項目がある臨床試験に、強固な認知機能評価項目を組み入れる。中間アウトカムを評価するためのバイオマーカーを用いる。広範囲な通常の臨床現場又は地域における介入の効果を検討することを目的とし

た大規模な臨床試験を実施する。

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67

第4章

今後の研究の優先課題

これまでの各章で考察したように、米国医療研究・品質調査機構（AHRQ）システマティ

ックレビューにおいて、ランダム化比較試験（RCT）の質、および独立して行われた研究間

で一貫した肯定的な結果が得られていないという結果から、高いエビデンスによって裏付

けられるという基準に合致した介入方法はなかった。、（Kane et al., 2017）。このことは、

加齢関連認知機能低下（ARCD）の発症を遅らせる、又はその進行を遅らせる、軽度認知機

能障害（MCI）および臨床的アルツハイマー型認知症（CATD）の発症を予防する、あるい

は発症を遅らせる又は進行を遅らせるための（簡略化のために本報告書全体を通して「認知

機能低下・認知症を予防するための」と表記する）介入に関するさらなる研究の必要性を強

調するものである。本章では、第 2 章で強調した 3 種類の介入、すなわち認知トレーニング、血圧管理、身体

活動の増加に関して、これらの介入の効果の信頼性を高めるために、また、今後の一般市民

とのコミュニケーションに際して情報を提供するために不可欠な今後の研究の優先課題に

ついて考察する。また、RCT、観察研究、および生物学的妥当性に対する強力な論拠に基づ

いて有望な可能性があり、今後の研究で優先的に取り上げるのに値すると考えられる他の

介入も特定する。さらに本章では、何の効果もない、すなわち認知機能低下・認知症の予防

効果のない低いエビデンスや、場合によっては害のリスクが高まるエビデンスがある程度

示されたことが、AHRQ システマティックレビューで確認されたことから、今後の研究に

おいて優先順位を最も低くすべきであると本委員会が判断した具体的な介入も特定する。認知アウトカムに及ぼす効果が検討されてきた（又は今後検討される可能性がある）介入

のすべてについて、本委員会が意見を提示するのは現実的ではないと考えられる。したがっ

て本章での考察は、有望であると考えられる種類の介入に重点を置く。考察を容易にするた

め、特定した研究の優先課題を、介入の種類別に考察する。ただし、それぞれの介入分野に

入る介入の考察の順序は、数限りなくあることを本委員会は認識している。いくつかの介入

研究が計画されている、又は実施中であることを認識した上で、特定の介入の最適な形（回

数や実施スケジュールを含む）、および他の介入と組み合わせた場合の相乗効果の可能性を

評価するためには、さらに多くの研究を実施する必要がある。本章は、遵守の問題も含め、

介入デザインのこのような横断的要素を取り上げることから始める。これらの介入に関す

る今後のすべての研究では、第3章で提示した、方法に関する横断的勧告に加えて、介入デ

ザインの横断的要素にも注意を払うことが重要である。

介入デザインの横断的要素特定の介入分野に関する研究の優先課題を検討するに当たって、本委員会は、いくつかの

再発問題を特定した。その一部は、至適回数やスケジュールに関連する問題など、あらゆる

分野の介入研究に該当するが、認知機能低下・認知症の予防に重点を置いた介入に、より特

有の再発問題もある。以下の各項では、このような横断的問題を取り上げる。 • 多角的アプローチとして介入を組み合わせると、単独の介入により達成できる以上に

認知アウトカムを改善できるか？ • 所定の介入に関して、認知アウトカムを最大化できる至適な回数、実施スケジュー

ル、介入期間、介入時期はあるのか？

68

• どうすれば介入の遵守を最大限に推進し、評価することができるのか？今後の研究計画は、本章で考察する優先的な介入分野を対象に策定されることから、上記

の問題点それぞれを組み入れることが重要である。

多角的アプローチ多角的介入では、身体活動、食事療法、社会参加、認知トレーニングなどの要素を組み合

わせて用い、複数の認知症危険因子を同時に標的とする。認知機能低下・認知症の予防に関

する研究のほとんどは、単一の強力な解決策を求めるが、多角的アプローチは単一因子介入

より効果がある可能性がある。ARCD、MCI、CATD は複雑な疾患・障害であり、複数の危

険因子が同時に存在するため（Etgen et al., 2011；Gottesman, 2016）、推定されるいくつかの

疾患経路を同時に標的にすれば相乗効果が生まれ、より狭い範囲に重点を置いた介入と比

較して、一連の危険因子プロファイル全体により効果を及ぼす可能性がある。人は認知機能

の維持および認知症リスクの低下につながり得る複数の活動に従事する可能性が高いこと

を考慮すると、多角的アプローチは現実世界との類似性が高いと考えられる（Verghese, 2016）。ただし同時に、多因子介入の場合は、それぞれの因子の絡み合いを解きほぐし、ど

の因子が成功にとって欠かせないのかを判断することが難しくもなる。これまで実施された多角的介入の RCT の多くは、小規模かつ短期間であったため（Hars

et al., 2014；Napoli et al., 2014；van de Rest et al., 2014）、そのデザインは、ARCD や CATDの発症率などの長期的な認知アウトカムを評価するのに最適とは言えなかった。ただし、い

くつかのより大規模で長期の多角的介入研究の結果が最近報告されている。公表データの

うち最も期待が持てるのは、「認知機能障害の予防に関するフィンランド高齢者介入研究

（FINGER）」である。これは、身体活動、栄養カウンセリング、認知トレーニング、心血

管危険因子の管理で構成される大規模な介入研究で、心血管疾患のリスクを有する成人集

団を対象に実施された。認知症発症率に及ぼす介入の効果は評価されなかったが、24 ヵ月

後に介入群の認知能力は注意対照群と比較して有意な改善を示した（Ngandu et al., 2015）。

対照的に、追跡期間中央値が 6.7 年であった「心臓血管集中治療による認知症予防（PreDIVA）

試験」では、心血管危険因子20の減少を目的とした多角的介入によって、認知機能が正常な

高齢者（70～78 歳）の認知能力が改善する又は認知症発症率が低下することを示すことが

できなかった（Moll van Charante et al., 2016）。Vellas とそのグループ（2014）により記述さ

れている「マルチドメイン Alzheimer 病予防試験（MAPT）」では、栄養カウンセリング、

身体運動、認知刺激の組み合わせのみの、又はこれにオメガ 3 脂肪酸（DHA）サプリを併用

するマルチドメイン介入を、記憶愁訴を有する高齢者を対象に評価した。最近発表された結

果は、3 年後に介入群とプラセボ群間で認知機能低下に有意差はないことを示していたが、

探索的部分集団解析の結果は、多角的介入が一部の高リスク集団の認知機能低下を遅らせ

ることにつながり得ることを示唆していた（Andrieu et al., 2017）。21 多角的介入の効果は、

多角的介入の要素やベースラインの危険因子レベルのみならず、他の因子（介入回数、介入

の遵守度、介入スケジュール等）にも依存することを考慮すると、特定の多角的介入の効果

に関して強力な結論を引き出す前に、同じ要素の組み合わせを検討する複数の独立した研

究が必要である。多角的アプローチに対する関心は、有効性が示唆された因子（認知トレーニング、身体活

動等）のみの介入に対して、多角的試験では、一つ以上の他の因子を介入に加えると効果も

追加されるかどうかを評価することができる。実施中および今後のRCTでは、因子の至適な

組み合わせを、さらに解明できる可能性がある。認知症発症率の時間的傾向を検討し、主要

20 この試験で介入群は年 3 回、看護師から健康的なライフスタイル、および高血圧、脂質異常症、2 型糖

尿病に対する至適治療に関し、必要に応じて助言を受けた（Moll van Charante et al., 2016）。 21 この情報は、公表前報告書が発行されて以降、更新された。

69

な危険因子を特定したフラミンガム心臓研究などの大規模な観察研究（Satizabal et al., 2016）のデータも、複数の危険因子を同時に標的とする多角的介入の開発に際しての情報として

有用であると考えられる。今後の方向性として、可能であれば、個々の要素に起因する効果を要素別に分けることが

できるように、試験をデザインすることが重要である。単一因子介入と多因子介入の認知ア

ウトカムを比較する試験は、相乗効果の可能性を明らかにすることに資すると考えられる

（Martin et al., 2007；Napoli et al., 2014）。知的活動と運動（MAX）試験（Barnes et al., 2013）で用いられたような要因デザインの試験からは、単一因子介入と比較した場合の多角的介

入の重要性に関して、有益性の高い結果が得られる可能性がある。ただし、一部の多角的介

入では、各因子を分離することが難しいと考えられる。例えば、小学校でボランティアとし

て活動するように高齢者にトレーニングを実施したボルチモア・エクスペリエンス・コープ

介入試験は、多岐にわたる認知能力（記憶、計画力、組織力等）を強化し、身体活動が増加

するように意図的にデザインされ、複雑な現実世界の環境で社会参加する機会を提供した

（Carlson et al., 2008）。脱落によるバイアスのリスクが高いために AHRQ システマティッ

クレビューの対象にならなかったパイロット試験では、介入群に記憶と実行機能の改善が

認められた一方、待機対照群では低下が認められたことが示された。しかし、認知刺激、身

体活動、社会参加の増加といった要素を含む複雑な介入の効果を、要素別に分けることは不

可能であり、多角的アプローチの潜在的問題が強調される。

介入の回数、実施スケジュール、期間、時期介入の回数、実施スケジュール、期間、時期の最適化は、介入研究に共通の課題である。

前記の複数のパラメータそれぞれを評価すると、いずれの変更によっても RCT の複雑さお

よび費用が急速に増す可能性があるが、これらパラメータの変更を複数回検討するまでは、

否定的結果が介入に効果がないことを示唆しているのか、あるいはこれらパラメータの一

つ以上が最適と言えないことを示唆しているのか不明である。一部の介入に関しては、これ

らパラメータの範囲を選択する明確な生物学的理由がある場合もあるが、その他の介入で

は試行錯誤の繰り返しとなり、実行可能性を検討する必要が生じる場合もある。第 3 章で考

察したように、実用的臨床試験デザインは、介入の回数や実施スケジュールなどのパラメー

タのうち、ある程度有望であることがすでに示されているパラメータを比較する際に、より

効率的で費用対効果の高い方法を提供する可能性がある。（様々な集団において様々な年齢で生じ得る）病態生理学的変化が始まる時期を基準と

した介入の時期も、介入の効果が認められる可能性に多大な影響を及ぼし得る。変性は症状

が発現する前に始まり、第 3 章で考察したように、疾患の発症を予防する又は遅らせるため

には、症状が明らかになる何年も前に（例えば中年期に）開始する必要がある介入もあるこ

とを考慮すると、このパラメータは、認知機能低下・認知症の予防を目的とする介入との関

連性が特に高い。

遵守介入の遵守が欠如すると、認知アウトカムに及ぼす介入の効果が低下する可能性がある

ことから、今後の介入研究試験に関する最後の横断的考慮事項の一つは、介入の遵守を推進

するという課題である。いくつかの試験において、遵守率が高かった部分集団で介入の最も

高い効果が認められたことは（Moll van Charante et al., 2016；Singh et al., 2014）、試験にお

ける効果の評価に、遵守不良が影響するという問題を強調するものである。これは、試験に

おける介入の効果を評価する際のみならず、特定の介入の重要性に関する一般市民とのコ

ミュニケーションを策定する計画に際しても重要な問題である。遵守率に影響を及ぼし得る要因は、社会的交流の機会、環境条件など数多くある（Dalton

et al., 2016）。認知機能障害も遵守、特に服薬遵守の妨げとなっている（Campbell et al., 2012）。

70

遵守を向上させる方法は、注意喚起する、治療計画を簡素化する、必要に応じて家族の協力

を求めるなどいくつかある（Atreja et al., 2005）。最近の介入方法である「ジャストインタイ

ム適応的介入」、これは健康的な行動への変革を促し、個々人の健康状態を考慮して、それ

ぞれの人において適切な時間に適切な種類と量のサポートを提供することに重点を置いて

いるが（Nahum-Shani et al., 2016）、この介入法は上記の問題に対処する上で特に有用であ

ると考えられる。

有望なエビデンスがある介入法に関する一般市民とのコミュニケーションの裏付けを強化

するために必要な最も優先すべき研究第 2 章で考察した 3 種類の介入、すなわち認知トレーニング、高血圧患者の血圧管理、身

体活動の増加は、有望であるが、これらを支持するエビデンスは不十分である。認知機能の

維持を目的とするこれらの介入を取り入れるよう強く奨励する公衆衛生活動を展開する前

に、これらの介入をさらに理解し、その効果に対する信頼性を確保するためにも、追加研究

が必要である。これらの各介入分野別の研究上の優先課題を、以下の各項で考察する。

認知トレーニング加齢関連認知機能低下を遅らせる上での認知トレーニングの有益な効果は、中強度のエ

ビデンスによって支持されている（Kane et al., 2017）。しかし、第 2 章で考察したように、

既存のエビデンス総体エビデンス総体は限られ、AHRQ システマティックレビューの所見

も主として単一の大規模な長期試験、すなわち高齢者向け先進的認知力トレーニング

（ACTIVE）試験22に基づいている。ACTIVE 試験には多くの不確実性（介入のどの要素が

重要であったのか、10 年追跡した結果としての高い脱落率、多重比較等）が伴っていたこ

とから、追試しても（費用と期間がかかり）成功しないと考えられる。追試するのであれば

その前に、介入期間が比較的短期間であった複雑な ACTIVE 試験で、一部の介入分野では

長期的に持続する効果が明らかに見られ、他の分野では見られなかった理由を判定するこ

とが重要である。事後に理由を判定することは難題であるが、脱落および媒介効果が認めら

れた臨床試験から十分なデータが得られている場合は、新たに開発された統計手法を用い

れば可能であると考えられる。さらに、教育（Beydoun et al., 2014）、およびゲームをする、

工芸活動に従事する、コンピュータを使うといったあまり体系化されていない活動（Krell-Roesch et al., 2017）によっても、認知低下・認知症を予防できる可能性があることを示唆す

る観察研究のデータを考慮すると、ACTIVE 試験で実施されたものを含む様々な種類の認知

トレーニング演習やその他の認知刺激活動に関する比較効果研究が必要である。現在の知

識ギャップを埋めるために必要な堅牢な種類の長期試験を実施することが困難であること

を認めた上で、本委員会は、もしも解明できれば認知トレーニング介入のエビデンスを強化

することになり、今後の試験のデザインに際して情報を提供すると考えられる具体的な研

究上の疑問を以下のように特定した。このような疑問を解明するためには、社会科学、行動

科学、心理学、教育学を統合した学際的研究が必要である。

• どのような種類の認知トレーニング活動が、ARCDに最大の影響を及ぼす可能性が高

いか？他の認知刺激活動（読書、トランプ遊び等）と比較して、ACTIVE試験で行わ

れたような体系的な認知トレーニング介入の方が認知能力は改善するのか？ • ACTIVE試験で行われた介入のどの特定の要素、又はどの要素の組み合わせが、認知

能力に対して認められた肯定的かつ長期的効果をもたらしたのか？例えば、トレーニ

22 この試験については第 2 章に詳述しているが、簡単に言うと、参加者を論理的思考トレーニング群、記

憶トレーニング群、処理速度トレーニング群の 3 群に分け、それぞれ異なる演習課題を設定して 5～6週間トレーニングを実施し、この初期トレーニングと同様の強化トレーニングを、初期トレーニングの

11 ヵ月後および 3 年後に実施した。追跡期間は 10 年であった（Jobe et al., 2001）。

71

ング演習が手段的日常生活動作に関連することを参加者に指導することは重要か？ト

レーニングを行う環境（自宅で一人で行う、社会参加としてグループで行う等）は、

アウトカムに影響を及ぼすのか？ • 認知トレーニングによって、ARCDを遅らせることに加え、MCIおよびCATDの発症を

予防する、遅らせる又は進行を遅らせることも可能なのか？ • 認知トレーニング介入の一環としての社会参加には、どのような役割があるのか？認

知トレーニング介入の社会的側面によって楽しさが増し、そのため遵守にも効果を及

ぼすか？ • コンピュータ化認知トレーニングアプリケーションには、コンピュータゲームに関す

る文献で十分立証されているものと同様の有害作用があるのか？例えば、高齢者集団

にも同様の又は軽減された形での依存症のリスクが生じるのか？

血圧管理第 2 章に記述したように、本委員会は、認知機能低下・認知症の予防としての血圧管理の

効果に関する今後の研究を優先すべきであることを強調する。血圧管理による心血管ベネ

フィットは既知であることを考慮すると、高血圧集団を対象にプラセボ対照試験を実施す

ることは非倫理的と考えられることから、上記の疑問に対する断定的な解答は RCT からは

得られない。また、認知症発生率の低下および心血管危険因子の減少に向かう大きな経時的

傾向も、疑問を解明する努力を複雑なものにしている。心臓アウトカム予防評価-3（HOPE-3）試験（米国心臓病学会, 2016；Lonn et al., 2016）など、最近実施中の RCT では、比較的

低リスクの集団のみを組み入れているため、治療効果を十分に確認する試験の検出力の点

で問題が生じている。さらに、このような試験では、心血管疾患アウトカム（脳卒中／心臓

発作の予防等）に関する至適血圧（目標値）が優先される可能性が高いが、こうした目標値

の達成が認知機能低下・認知症の予防にとって（血管性認知症の予防の場合でも）最善であ

るとは言えない。したがって最終的には、治療の勧告は RCT に由来する厳しいエビデンス

以外のデータに基づくものでなければならないかもしれない。以上のような問題にもかかわらず、今後の研究、およびすでに完了した試験や実施中の試

験の結果の解析は、治療ベネフィットを得られる可能性が最も高い集団に対する理解の向

上、および至適血圧（目標値）の指針の提示により、臨床ガイダンスおよび一般市民とのコ

ミュニケーションの調整に資するものになる可能性がある。例えば認知アウトカムに関す

る至適血圧（目標値）の疑問の解明に際しては、現在実施中の「収縮期血圧介入試験（SPRINT）」の「高血圧低下における記憶と認知機能（SPRINT-MIND）サブスタディ」から情報が提供

されると考えられる。心血管疾患アウトカムに関するこのサブスタディは、強化降圧療法の

方が現在推奨されている降圧療法より、認知効果が高いかどうかも検討することを目的と

している（SPRINT 研究グループ, 2015）。高血圧に対する過少治療の問題が文献（Bromfield et al., 2014；Navar-Boggan et al., 2014）でも立証されていることを考慮すると、遵守問題に対

処することが特に重要である。今後の方向性として優先すべき研究上の疑問として以下が

挙げられる。 • 血圧管理から最大のベネフィットを得られるのは、どのような集団か？高血圧治療に

よって害を受ける可能性がある対象者はいるか？ • 治療効果が加齢に関連して不均一である事実を考慮すると、様々な年齢期（中年期、

高齢期、超高齢期等）で最適な血圧管理方法とはどのようなものか？ • 認知アウトカムに関して至適治療レベル（血圧目標値）はあるのか？また、目標値は

臨床的サブグループ間で異なるようにすべきなのか？ • 異なる種類の高血圧治療薬を比較した場合に［例えばアンジオテンシンII受容体遮断

薬（ARB）と他の治療薬との比較］、どのような効果があるのか？

72

• 他の心血管危険因子と切り離して血圧管理のみに重点を置くと、認知アウトカムへの

影響が限定されるか？

身体活動の増加第 2 章に記述したように、身体活動の増加が認知能力に及ぼす効果に関するデータは、期

待が持てるものである。これまでに発表された研究のほとんどは短期間であったことから、

研究上の急務の優先事項の一つは、過去の一部の RCT で認められた身体活動の短期の効果

に加えて、長期的な認知効果もあるのかどうかを評価することである。さらに、認知機能低

下・認知症のリスク低下のために、最適な形の身体活動（有酸素運動、筋力トレーニング、

又は両者の組み合わせ等）があるのかどうか、また、効果が得られる可能性が高い集団があ

るのかどうかも、既存の研究からは不明である。AHRQ システマティックレビューでは、身

体活動によって MCI 患者の認知機能低下の速度が低下する可能性があることがある程度示

されたが、このデータは不確かであることを確認している。実施中の「軽度記憶低下を有す

る高齢者に対する運動（EXERT）試験」により、MCI 患者集団に対して有酸素運動が効果

をもたらすかどうかがさらに明らかになる可能性がある。以下の主要な疑問に対処する追

加研究は、身体活動の増加が認知機能低下・認知症の予防に及ぼす効果に関する一般市民と

のコミュニケーションの強化および調整に資すると考えられる。

• 認知効果をもたらす上で、どの身体活動が最も有望か？ • 身体活動の有益な効果には、部分集団（例えばMCIの成人集団、MCIと糖尿病の併発

患者集団）間でどのような差があるのか？認知機能に関して、身体活動が効果をもた

らさない、又は身体活動によって害さえ受ける集団はあるのか？ • 介入を中止しても、身体活動の認知効果は持続するのか？

その他の優先的な研究分野 AHRQ システマティックレビューで考察された介入の中には、ARCD への効果や MCI や

CATD の発症率への効果に関して、RCT の結果からは、現時点で何らかの結論を引き出す

にはエビデンスが不十分なものが数多くあった。しかし、観察研究からの追加データ、認知

症危険因子に関する知識、および／又は生物学的妥当性に対する強力な論拠に基づいて、本

委員会は、以下の介入分野を今後の研究の優先課題として特定した。 • 認知症の発症又は進行を遅らせることができる新たな抗認知症治療薬 • 糖尿病の治療 • うつの治療 • 食事介入 • 脂質低下療法 • 睡眠の質改善介入 • 社会参加介入 • ビタミンB


上記の介入分野各々に関して、以下の各項では AHRQ システマティックレビューの結果、

上記の介入が有望である可能性を示すその他の関連エビデンス、および今後の研究分野と

しての可能性についてまとめる。本委員会が研究の優先課題として特定しなかったその他

の介入のエビデンスは、AHRQ システマティックレビューでまとめられている（別添 A 参

照）。

73

認知症の発症又は進行を遅らせる新たな抗認知症薬の探索世界の一部の地域では認知症有病率が上昇することが予測され、平均寿命は延長し続け

ていることを考慮すると（第 1 章で考察）、認知症の予防には至らないものの、認知症の発

症を遅らせる、又は ARCD 患者や MCI 患者の認知機能障害の進行を遅らせる治療薬が、喫

緊に必要である。このような治療薬は厳密な意味では予防介入ではないが、二次予防、三次

予防と考えることができる。過去 10 年間、Alzheimer 病治療薬の開発の重点は、対症療法薬

（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤等）から、現在、極めて活発な研究分野である疾患修

飾薬の探索へとシフトした。しかし、これまでの疾患修飾薬のうち、第 III 相試験でプラセ

ボとの有意差が示されたものはない（Siemers et al., 2016）。ClinicalTrials.gov に登録されて

いる臨床試験を最近分析したところ、第 III 相臨床試験で検討されている 24 種類の薬剤の

うち、17 種類が疾患修飾効果、7 種類が対症効果について検討され、第 II 相臨床試験の 45種類の薬剤のうち、30 種類が疾患修飾効果、15 種類が対症効果について検討されている

（Cummings et al., 2016a）。すべての相の臨床試験全体で、現在、疾患修飾性を評価されて

いる薬剤は、主としてアミロイド病理を標的としている。アミロイドカスケード仮説は依然

として Alzheimer 病の病因の有力な概念モデルであるが（Hardy and Higgins, 1992）、抗アミ

ロイド薬が奏効しなかったことから、この分野の多くの研究者が、Alzheimer 病の病態生理

の他の側面を標的にすれば、新しい作用機序のより効果的な治療薬の開発につながるので

はないかと疑問を提起するに至っている（Cummings et al., 2016b； Hardy and De Strooper, 2017）。

今後の研究の課題と方向性 AHRQ システマティックレビューの対象となった試験で評価された抗認知症治療薬は、

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に限定され、認知機能障害の主観的愁訴のある人、又は

MCI と診断された患者の認知能力、および MCI から CATD への進行に及ぼすアセチルコリ

ンエステラーゼ阻害剤の効果が評価された。このクラスの抗認知症治療薬については、何の

効果もないことが一部のエビデンスで示された他の介入と共に、本章の後半で考察する。疾

患の発症又は進行を遅らせることを目的とした今後の新薬の開発は、相互作用によって

Alzheimer 病を引き起こす複数の機序経路など、Alzheimer 病の生物学的基盤のより深い解

明によって支援されるであろう（Schadt et al., 2014）。疾患修飾療法の開発に際して情報を

提供し得るバイオマーカーを同定し、疾患修飾療法の標的となる可能性がある高リスク集

団を特定する継続的な努力は、臨床試験の方法がますます進歩し、試験の感度と検出力（第

3 章で詳細に考察）が高まる可能性があることと相まって、新薬開発の加速につながるであ

ろう。このような知識や手段の進歩は、抗認知症薬に関する以下のような優先すべきリサー

チクエスチョンに対する回答につながる可能性がある。

• ARCD患者又はMCI患者において、治療薬によって遮断されると、疾患進行が止ま

る、遅くなる又は疾患が改善する、アミロイドカスケード以外の代謝カスケードはあ

るか？ • 認知アウトカムを最適化するためには、認知機能低下・認知症に至る神経生物学的変

性の過程のどの段階で、抗認知症治療薬を投与する必要があるのか？

糖尿病の治療糖尿病は、認知症リスクの上昇に関連する（Cheng et al., 2012；Ott et al., 1999；Rawlings et

al., 2014）。また、2 型糖尿病の重要な先行因子・付随因子である高いインスリン濃度によ

り、脳内アミロイド蓄積が増加し、Alzheimer 病のリスクが上昇することがある（Craft and Watson, 2004）。糖尿病と ARCD、MCI、CATD との関連を示すエビデンスは、一般集団お

74

よびリスク集団（前糖尿病患者集団等）における糖尿病の予防、および糖尿病と診断された

患者の適切な糖尿病治療（すなわち血糖、脂質、血圧コントロール）が、認知機能低下・認

知症の予防において役割を果たす可能性を示唆している（Luchsinger, 201）。2011 年の調査

によると、米国のほぼ 175,000 例の Alzheimer 病症例が糖尿病に起因し、糖尿病有病率が

25％低下していれば、40,000 例の Alzheimer 病症例を予防できていた可能性がある（Barnes and Yaffe, 2011）。しかし、糖尿病（および肥満）有病率は上昇しており、一部の高所得国

で認知症有病率が明らかに低下している傾向を逆転させる恐れがある（Larson et al., 2013）。糖尿病の予防および治療には、非薬物療法と薬物療法の双方が含まれる。非薬物療法で

は、減量につながるようなライフスタイルの変革（身体活動の増加、カロリー摂取量の減

少等）を促す。糖尿病治療薬として、インスリン分泌を増加させる薬剤、（インスリン自

体を投与することにより）インスリン濃度を上昇させる薬剤、およびメトホルミン、ピオ

グリタゾン、ロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬が挙げられる。 AHRQシステマティックレビューの結果および考察

ボックス 4-1 でまとめるように、AHRQ システマティックレビューでは、MCI の成人又

は認知機能が正常な成人に対する糖尿病治療によって、認知機能低下・認知症を予防できる

ことを示すエビデンスが、介入研究からはほとんど得られなかったことを確認した。RCT2試験では、MCI を有する試験対象集団を対象に、異なるインスリン抵抗性改善薬、すなわち

糖尿病に罹患していない肥満高齢者へのピオグリタゾン投与（Hildreth et al., 2015）、並びに

糖尿病に罹患していない過体重の成人、および食事制限を受けている成人糖尿病患者への

メトホルミン投与（Luchsinger et al., 2016）の効果をプラセボと比較して評価した。いずれ

の試験でも、認知機能の全体的評価、又は領域別検査のほとんどで群間有意差は認められな

かったが、これら 2 試験は、介入の効果を認めるには規模が小さ過ぎ、期間も不十分であっ

た可能性がある。これら 2 試験より規模がかなり大きい RCT2 試験、すなわち「初期グラル

ギン介入による心血管イベント減少（ORIGIN）試験」（N = 12,537）、および「糖尿病におけ

る認知機能低下による心血管リスクを制御するための対策（ACCORD-MIND）試験」（N =

ボックス 4-1

MCI又はCATDと臨床的に診断されるリスクに及ぼす糖尿病治療の効果

を報告した研究はなかった。a

認知機能が正常と推定される中年期糖尿病患者の認知能力に及ぼす効果

の点で、強化血糖コントロール療法と標準的血糖コントロール療法の間

に有意差はないことを示すエビデンスの強度は低度であった。

a MCI および CATD の臨床診断は、AHRQ システマティックレビュー

の選択基準に合致する糖尿病介入研究のアウトカム評価項目に含まれてい

なかったが、認知機能検査の成績により、又は症例報告書の認知症診断の

所見により判断された認知障害発症の推定に関して報告した研究が 1 件あ

った。出典：Kane et al., 2017

AHRQ システマティックレビュー：糖尿病の薬物療法に関する結果のまとめ

75

2,977）では、認知機能が正常と推定される糖尿病成人患者を対象に、認知アウトカムに及

ぼす効果を、強化血糖コントロール療法と標準的血糖コントロール療法の間で比較した

（Cukierman-Yaffe et al., 2014；Launer et al., 2011；Seaquist et al., 2013）。これら 2 試験はい

ずれも、心血管疾患アウトカムを主要評価項目とする試験のサブスタディであった。

ORIGIN 試験では、6 年後に認知機能障害を発症すると推定されるリスクの点で、差は認め

られなかった。また、いずれの試験でも、2 療法群間で認知能力の差は認められなかった。

ただし ACCORD-MIND 試験では、強化血糖コントロール療法群の患者で、脳容積の減少が

少ないことが観察された（Launer et al., 2011）。 ORIGIN 試験において、強化血糖コントロール療法群と標準的療法群の間で、血糖コント

ロールの尺度であるグリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）レベルの高さにほとんど差が認め

られなかったことは（Gerstein et al., 2012）、2 つの試験群間で認知アウトカムにも差が認め

られなかったことの原因である可能性がある。しかし、非常に厳しい血糖コントロール（グ

リコシル化ヘモグロビンが 6％未満）によって、糖尿病患者の心血管アウトカムが、通常の

ケアと比較して改善するかどうかの検討を目的とした ACCORD 試験は、ORIGIN 試験の上

記の所見とは異なっていた（Gerstein et al., 2008）。ACCORD 試験では、介入群で血糖コン

トロールの有意な改善が示されたものの、認知アウトカムの有意な改善は示されなかった。

しかし、40 ヵ月時には脳萎縮度の減少が認められた（Launer et al., 2011）。ただし、注意す

べき点は、強化血糖コントロール療法群は、現時点でも原因がわからない死亡率の上昇によ

り、試験中断となったことである。強化血糖コントロール療法群の死亡率上昇の原因が、認

知機能にも有害な影響を及ぼした可能性があるが、この可能性は憶測に過ぎない。ACCORD試験で目標としたコントロールレベルは通常のケアとは異なっていたことから、米国糖尿

病学会の現行ガイドライン（グリコシル化ヘモグロビンが 7％未満、又は虚弱者の場合は 8％未満）（ADA, 2016）に従った血糖コントロールであれば、認知アウトカム良好に至ってい

たかどうかは依然として不明である。糖尿病管理に関する１つの RCT では、テレメディス

ン（遠隔医療）と、米国糖尿病学会の血糖コントロールガイドラインに従った通常のケアを

比較しているが、この結果から、血糖コントロールの改善が、全体的な認知低下を少なくす

ることが示唆された（Luchsinger et al., 2011）。しかし、AHRQ システマティックレビュー

では、この試験はバイアスリスクが高い（脱落率が明確に報告されていない、被験者が非盲

検であった等）と考え、レビュー対象から除外した。糖尿病介入に関する RCT データのもう一つの重要な限界は、いわゆる遺産効果である

（Chalmers and Cooper, 2008）。遺産効果とは、糖尿病関連の介入による心血管ベネフィッ

トの中には、介入の終了後、何十年とは言わないまでも何年も経過してから明らかになるも

のもあることを指す。この効果が認知アウトカムにも当てはまる場合があることは、認知効

果を認めるためにはこれまでの期間よりはるかに長い追跡期間が必要であることを示唆す

るものであり（第 3 章でのこの問題の考察を参照）、かつ、縦断的観察研究の重要性をさら

に強調するものである。

補足情報および考慮事項認知機能低下・認知症を予防するための糖尿病治療に関する RCT の結果は有望なもので

はないが、このような介入試験を今後実施する必要性を示すエビデンスは他にもある。

Cheng とそのグループ（2012）はそのメタアナリシスにおいて、Alzheimer 病を発症するリ

スクが、糖尿病と診断された患者ではほぼ 50％上昇すると推定している。また、インスリ

ン抵抗性を原因とする末梢血中インスリン濃度の高値は、肥満者、前糖尿病患者、2 型糖尿

病患者でよく見られる。末梢血中インスリン濃度の高値によって、Alzheimer 病の主な病変

の一つである脳内アミロイド蓄積の増加に至る（Craft and Watson, 2004）。したがって、薬

物療法（インスリン抵抗性改善薬）、又は非薬物療法（減量につながる食事や運動）によっ

てインスリン濃度を低下させれば、認知機能低下・認知症を予防できる可能性があるとする

のは、生物学的に妥当と考えられる（Luchsinger, 2010）。

76

2 型糖尿病患者の過体重および肥満を治療するには、カロリー摂取量の減少および身体活

動の増加によって減量することが推奨される（ADA, 2017）。2 型糖尿病と診断された成人又

は 2 型糖尿病のリスクがある成人の減量を目的としたライフスタイル介入は、全体として

認知アウトカムの改善には至っていないが（Espeland et al., 2014；Luchsinger et al., 2015；Rapp et al., 2017）、ある研究は、長期的に体重を低下させる介入が、過体重であるが肥満ではない

人の認知に有益である可能性を示すエビデンスをある程度提供している。大規模な「糖尿病

における健康のための行動（Look AHEAD）RCT」では、糖尿病患者に対するライフスタイ

ル介入によって、糖尿病のサポートと教育を受けた対照群と 10 年間にわたって比較した結

果、減量できた。過体重成人（ボディマス指数が 25～30 kg/m2）では、介入へのランダム割

付が、認知機能の改善、および MCI や CATD 発症率が低下に向かう傾向を示したが、肥満

成人では有効性が認められなかった（Espeland et al., 2014, 2017a；Rapp et al., 2017）。また、

ライフスタイル介入は脳萎縮マーカーおよび心血管疾患マーカーの改善にも関連していた。

Look AHEAD 試験では、介入を実施する前に認知機能の評価を行わなかった。そのため、こ

の試験は AHRQ システマティックレビューの選択基準に合致しなかった。今後の再現試験

が必要である。

今後の研究の課題と方向性糖尿病は、MCI および CATD の危険因子と一貫して考えられていることを考慮し、認知

低下・認知症予防できる可能性のある介入法として、糖尿病治療の有効性を検証することへ

の関心は残っている。研究のための優先順位が高い領域には、最適治療ターゲットの同定

（強化治療に効果がないことを示すデータを考慮すると）、他の危険因子（肥満等）を修飾

する効果、他の糖尿病治療薬の相対的有効性がある。現在実施中の研究の中には、これらの

疑問の一部への回答につながるものもある可能性がある。認知機能が正常なほぼ 3,500 例の

高齢者において、Alzheimer 病による MCI 者の認知症への発症を、メトホルミンと比較して

より強力なインスリン低下効果を有するピオグリタゾンの低用量投与が遅らせるか否か、

効果を検証している（Budur et al., 2015）。糖尿病に対する血糖コントロール強化療法（GRADE）試験（Nathan et al., 2013）では、早期糖尿病に対するインスリン抵抗性改善薬と他の治療薬

との間で、認知機能に対する長期的な効果を比較している。本委員会は、糖尿病治療が認知

アウトカムに及ぼす影響をより深く解明できる可能性がある今後の研究分野として、以下

を特定した。 • 最適な治療標的はあるのか？米国糖尿病学会が現在推奨している最適な血糖コントロ

ールによって、糖尿病患者の認知機能低下を予防することができるのか？ • 複数の治療法（運動、血圧管理等）を含む糖尿病管理のための包括的アプローチは、

単一の治療より認知アウトカムに及ぼす効果が大きいのか？ • 肥満関連因子は、糖尿病介入が認知アウトカムに及ぼす効果をどのように修飾するの

か？ • 糖尿病治療薬としてのインスリン抵抗性改善薬を非インスリン抵抗性改善薬と比較し

た場合、どのような相対的効果を持つのか？ • 糖尿病治療による認知効果は、介入を若年期に開始し、追跡期間を長くすれば検出で

きるのか？

うつの治療うつと認知機能低下（Butters et al., 2004；Goveas et al., 2014）および認知症（Byers and Yaffe,

2011；Diniz et al., 2013；Ownby et al., 2006）との関連を認めている研究やレビューは数多い。

高齢期のうつと認知機能低下および認知症との関連は、一つには（うつから認知機能低下に

至るのではなく、認知機能低下からうつに至る）逆の因果関係に起因する可能性があり、認

77

知症の前駆段階は長いが、中年期のうつに関連する認知機能障害および認知症のリスクが 2倍高いことを考慮すると、逆の因果関係は適切な説明にはならない（Byers and Yaffe, 2011）。Barnes and Yaffe（2011）は、米国の Alzheimer 病症例の 15％、世界中の Alzheimer 病症例の

10％以上が、うつに起因する可能性があると推定している。うつの治療には、薬物療法、お

よび心理療法を用いる非薬物療法が含まれる。うつが認知機能低下および認知症に及ぼす作用を仲介する機序経路は十分解明されてい

ないが、うつ、慢性炎症、脳血管疾患の間の相関に関連していると考えることが妥当であろ

う。Diniz とそのグループ（2013）は、うつに関連する血管性認知症のリスクが、Alzheimer病のリスクと比較して高いと指摘している。うつは、ストレス関連ホルモン（コルチゾール）

濃度の上昇にも関連し、この濃度上昇は、学習と記憶において重要な役割を果たす脳領域で

ある海馬の萎縮に関連する（Lee et al., 2002）。

AHRQシステマティックレビューの結果および考察ボックス 4-2 に示すように、AHRQ システマティックレビューでは、うつ治療に関する

RCT のうち、選択基準に合致するものを特定することができなかった。他の一部の介入分

野（血圧管理、糖尿病治療等）と同様に、治療効果が既知である場合に、うつ患者をプラセ

ボ対照群にランダムに割り付けることは不適切であると考えられることから、うつ治療に

関する RCT のデザインは難しいものになる。実薬治療との比較や上乗せ試験をデザインす

ることは可能であるが、MCI および CATD 発症率の変化を検出するには、大規模な試験対

象集団および長期の追跡期間を必要とするため、このような試験は論理的に難しい。さらに、

治療に対する反応が著しく不均一であり、それぞれ血圧測定およびグリコシル化ヘモグロ

ビン測定によって効果を評価できる高血圧治療および糖尿病治療とは対照的に、患者がう

つ治療に反応しているかどうかを容易に判定できる明確なマーカーがない。

補足情報および考慮事項うつと、認知機能低下および認知症との関連は、うつ治療によって認知機能低下・認知症

を予防できる可能性を示している。しかし、短期 RCT および観察研究からの限られたデー

タは不確かである上に、治療による有害作用も認められている。ある RCT では、再発性う

つの高齢患者（65～90 歳）にセロトニンとノルエピネフリン再取り込み阻害剤を投与した

ところ、認知機能の有意な改善が認められたが（Raskin et al., 2007）、別の RCT では、75 歳

以上のうつ患者に選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）を投与したところ、プラセボ

群と比較して治療不奏効群では認知機能の低下が示された（Culang et al., 2009）。ただし、

いずれの RCT も、長期的な治療効果に関して結論を下すには期間が短すぎた（8 週間）。

抗うつ薬（SSRI および三環系抗うつ薬）を 65～79 歳の女性患者に投与した場合に MCI および認知症発症率に及ぼす効果を検討した大規模な長期前向きコホート研究では、非投与

群と比較して抗うつ薬投与群では、うつ症状の重症度で補正した後でも、MCI のリスクが

70％も上昇した（Goveas et al., 2012）。しかし、この研究の著者らは、認知アウトカムに対

ボックス 4-2

うつ治療に関する適切な試験は特定できなかった。出典：Kane et al., 2017.

AHRQ システマティックレビュー：うつ介入に関する結果のまとめ

78

するうつおよび抗うつ薬の相対的寄与度を解明することができなかった。以上の結果は、う

つ患者・非うつ患者における認知アウトカムに及ぼす抗うつ薬の効果に関する臨床試験を

含む今後の研究の必要性を強調するものである。

今後の研究の課題と方向性

うつと、認知機能低下および認知症との関連は、うつ治療に対する積極的で事前対応的な

継続的取り組みの論拠を強化するものである。しかし、うつと、認知機能低下・認知症との

関連、およびうつ治療が認知症リスクに及ぼす影響に関しては、解明されていないことが非

常に多い。以下の研究の基本的論点が、今後の研究の優先課題である。

• どのような生物学的機序によって、うつから認知症に至る可能性があるのか？

• うつを早期に特定し、治療すれば、認知症リスクは低下するのか？

食事介入23

疫学的エビデンスによると、食事、主として地中海食24と Alzheimer 病の予防が関連し、

このエビデンスは Alzheimer 病の病因の基礎的な生物学的機序によって支持される（Singh et al., 2014；van de Rest et al., 2015）。さらなるエビデンスは、減量を目的とした食事が、糖

尿病や肥満などの他の認知症危険因子にも対処できる可能性を示唆している。しかし、食事

と脳の健康との関連を示す観察研究からのエビデンスにもかかわらず、食事が Alzheimer 病リスクに及ぼす効果を検討した RCT のほとんどで、結果は否定的であった。これまでに実

施されたこのような RCT の大多数が、個々の食品又は高用量の栄養補助食品に重点を置い

てきた。抗酸化物質が豊富に含まれ、Alzheimer 病の主な生物学的機序、すなわち酸化スト

レスと炎症から保護すると考えられている地中海食などの包括的な食事を検討した RCT は

ほとんどない（Fitó et al., 2007；Mitjavila et al., 2013；Zamora-Ros et al., 2013）。

AHRQシステマティックレビューの結果および考察 AHRQ システマティックレビューでは当初、食事介入が認知機能に及ぼす効果を検討し

た６つの RCT を特定したが、2 つの試験を除くすべての試験が、バイアスリスクが高いた

めに解析から除外され、残る 2 つの試験からのエビデンスも、効果に関して何らかの結論を

下すには不十分であった（ボックス 4-3 を参照）。認知機能が正常な虚弱高齢者を対象とし

た小規模な（N = 65）RCT では、タンパク質補給飲料の 1 日 2 回 24 週間摂取後に、認知機

能への効果は示されなかった（van der Zwaluw et al., 2014b）。肥満成人を対象とした別の小

規模な（N = 107）RCT では、対照群と比較してカロリー制限食介入群では、1 年後に簡易

認知機能検査の成績の向上が示された（Napoli et al., 2014）。食事介入が MCI の成人の認知

機能に及ぼす効果を検討した試験のうち、選択基準に合致するものはなかった。

補足情報および考慮事項完全食（地中海食等）に関する RCT は、バイアスリスクが高いために AHRQ システマテ

ィックレビューの対象から除外されたが、観察研究からの有望なデータは、完全食に関する

今後の研究の必要性を示唆している。ある種の食事によって認知機能低下・認知症を予防で

23 AHRQ システマティックレビューに即して、ビタミン類は本報告書において食事介入とは別個に検討

し、一定の具体的なビタミン類は本章の他の部分で取り上げている。 24 地中海食では、野菜、果物、穀類、豆類、魚類、不飽和脂肪（オリーブオイル）、および肉類や乳製品

に含まれる低レベルの不飽和脂肪の摂取に重点を置く。

79

きる可能性を示している観察研究は多い（IOM, 2015；van de Rest et al., 2015）。認知機能の

改善又は MCI／CATD 発症率の低下に関連することが観察研究で判明した具体的な食事と

して、地中海食（Scarmeas et al., 2009）、高血圧症予防（DASH）食（Tangney, 2014；Tangney et al., 2014）、地中海食と DASH 食による神経変性を遅延させるための介入（MIND）食（脳

の健康のための食品に重点を置いた、地中海食と DASH 食の混成食）（Morris et al., 2015a,b）などが挙げられる。地中海食に関する観察データは、RCT である PREDIMED（地中海食による疾患予防試験）

からの認知アウトカムの事後解析によって強化される。この RCT では、心血管リスクが高

い集団を対象に地中海食の効果を評価した結果、低脂肪食の対照群と比較して認知機能の

統計的に有意な改善が認められた（Martinez-Lapiscina et al., 2013；Valls-Pedret et al., 2015）。

しかしこの試験は、脱落率が高かったためにバイアスリスクも高いと見なされ、AHRQ シ

ステマティックレビューの対象として検討されることはなかった。また、Martinez-Lapiscinaとそのグループ（2013）による RCT は、食事が心血管疾患発症率に及ぼす効果を評価する

ことが主要目的であったことから、ベースラインで認知機能の評価を行わなかった。

今後の研究の課題と方向性

上述したように、過去の食事介入の大多数は、相乗効果が働く食品成分を取り入れた完全

食ではなく、個々の栄養補助食品（DHA サプリ等）、又は単一食品（魚類、オリーブオイ

ル等）に重点を置いてきた。このような完全食に関する介入研究が（食事介入のみ又は他の

ライフスタイル介入との組み合わせとして）現在実施されており（Blumenthal et al., 2013）、

単一食品や栄養補助食品を評価する研究とは異なり、食事パターン全体、および認知機能の

変化に至る神経変性に食事パターンがどのように影響するかを評価することが可能となっ

ている。最近資金提供された、MIND 食に関するある臨床試験では、MIND 食に含まれてい

る食品と比較して最適とは言えない食事を摂取している被験者のみをランダム化したとい

う点で、過去の食事介入試験より改善された方法を用いている。この方法は、介入群と対照

群をより適切に比較することを可能にするのみならず、研究者らが予防・治療研究の対象集

団を明確化できることにつながる可能性もある。これらの試験／研究および今後の試験／

研究は、食事介入に関する研究の以下の優先課題に対処することにつながる可能性がある。 • 脳の健康にとってどんな食品が重要であるか、そして食事介入にどんな食品を含める

べきか？ • どのような集団が、認知機能低下・認知症の予防を目的とした食事介入によって最大

のベネフィットを得る可能性が高いか？ • 食事介入を中年期で開始した場合、高齢期のARCD、MCI、CATDに対してより大きな

効果が得られるか？

ボックス 4-3

タンパク質補給食又はカロリー制限食は、認知能力又はMCI／CATD発症率に効

果を及ぼすのかどうかに関して、結論を下すにはエビデンスが不十分である。

出典：Kane et al., 2017

AHRQ システマティックレビュー：食事介入に関する結果のまとめ

80

脂質低下療法高脂血症、特に高コレステロール血症は、認知機能低下に関連する（Etgen et al., 2011；

IOM, 2015）。また、コレステロールは、Alzheimer 病の際だった特徴の一つである β アミロ

イド斑の形成と蓄積にも関連する（Pappolla et al., 2003；Puglielli et al., 2001）。脂質低下療

法に関する介入研究は、脂質低下治療薬が、脳卒中リスクを含む血管の健康に及ぼす既知の

効果、および認知機能低下・認知症の予防にも及ぼす経時的効果に基づいて推進されてきた。

脂質低下療法の認知効果に関する研究のほとんどは、コレステロール低下スタチン薬（シン

バスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン等）に重点を置いてきた。コレステロール吸

収を阻害するエゼチミブなど、他の脂質低下治療薬の有効性を評価した研究は、非常に少な

い。

AHRQシステマティックレビューの結果および考察 AHRQ システマティックレビューでは、認知機能が正常な成人に対する脂質低下療法に

よる認知効果のエビデンスは示されないことが分かった（AHRQ システマティックレビュ

ーの結果をまとめたボックス 4-4 を参照）。大規模な（N = 20,536）長期試験（5 年間）であ

る心臓保護試験（心臓保護試験共同グループ, 2002）を含む 4 つの RCT では、スタチンとプ

ラセボを比較評価している。冠疾患、その他の閉塞性動脈疾患、又は糖尿病を有した 40～80 歳の成人患者を対象に認知症発症率を評価したのは心臓保護試験のみで、評価した結果、

認知症発症率又は簡易認知機能検査の成績に群間差は認められなかった。コレステロール

値が非常に高い成人を対象とした他の 3 つの RCT の場合、1 試験では認知能力に群間差は

なく（Santanello et al., 1997）、他の 2 試験ではプラセボ群で認知能力の統計的に有意な向上

が見られた（Muldoon et al., 2000, 2004）。この向上は練習効果に起因する可能性がある（Kane et al., 2017）。非常に小規模な（N = 34）ある試験では、スタチンとエゼチミブを併用投与

した結果、1 年後にプラセボ群と比較して認知能力のわずかな向上が認められたが

（Tendolkar et al., 2012）、群間差は小さく、臨床的意義はないと考えられた（Kane et al., 2017）。スタチンとフェノフィブラート（もう一つの脂質低下薬）の併用療法によっても、ACCORD-MIND 試験のスタチン単剤療法で認められた向上以上の認知能力の向上は見られなかった

ボックス 4-4

CATD発症のリスク又はMCIの予防のための5年間のスタチン治療の効果を評

価するには、エビデンスが不十分であった。スタチン投与群では認められなかった実行機能／注意力／処理速度の6ヵ月後

のわずかな改善が、プラセボ投与群で認められたことを示す低強度のエビデ

ンスは、臨床的有意性が不確かな練習効果よるものと推定された。認知機能が正常な成人へのスタチンとフェノフィブラートの併用投与をスタ

チンとプラセボの併用投与と比較した結果、簡易認知機能検査の成績、実行

機能／注意力／処理速度又は記憶に関して、ベネフィットが得られなかった

ことを示すエビデンスの強度は低度である。認知アウトカムに及ぼすスタチンの効果に、患者の年齢、ベースラインの脂

質レベル、又はその他の特性によって差が生じるかどうかを評価するには、

エビデンスが不十分であった。


AHRQ システマティックレビュー：脂質低下療法に関する結果のまとめ

81

（Williamson et al., 2014）。AHRQ システマティックレビューの対象となった試験のうち、

MCI の成人を対象にスタチンの有効性を評価した試験はなかったため、スタチン類によっ

て、MCI 患者部分集団における認知症の発症を予防する又は遅らせることができるかどう

かに関して、結論を下すことはできない。 AHRQ システマティックレビューの対象となった限られた件数の RCT の結果は非常に有

望とは言えないものであったが、心臓保護試験を除くすべての試験で追跡期間が短かった

ことから（6 ヵ月）、スタチン類やその他の脂質低下薬の有益な認知効果が示されるには期

間が不十分であった可能性があることに注意する必要がある。追跡期間が 6 ヵ月より長か

った心臓保護試験は当初、心血管アウトカムを評価することを目的としており、認知アウト

カムは追加として評価されたため、ベースライン時に認知機能は評価されなかった。

補足情報および考慮事項 AHRQ システマティックレビュー報告書で検討された RCT データとは対照的に、多くの

観察研究は、スタチン類によって認知機能低下・認知症を予防できる可能性を示している

（Haag et al., 2009；Steenland et al., 2013；Wolozin et al., 2000；Zissimopoulos et al., 2016）。ロ

ッテルダム研究では、CATD を発症するリスクが、スタチン類を服用した研究参加者ではほ

ぼ 50％低下することが分かった（Haag et al., 2009）。高血圧の場合と同様に（第 2 章で考

察）、中年期の高脂血症が認知機能低下の重要な危険因子であるかもしれないが（Kivipelto et al., 2001；van Vliet, 2012；Whitmer et al., 2005）、このことは認知アウトカムに対する脂質

低下薬の効果を評価するためには長い追跡期間の RCT が必要であることを示唆する。一部

の一貫しないエビデンスは、高齢者（80 歳超）では、効果に個人差があるからかもしれな

い（Harrison et al., 2015）。

スタチン類は脂質を低下させることに加え、CATDの発症に関連するアミロイド経路を通

じて作用する可能性がある（Barnard et al., 2014）。これは一つには、スタチン類によって

CATDリスクが低下するが、他のコレステロール低下薬では低下しないことを、Haagとその

グループ（2009）が認めた理由の説明になる可能性がある。脂質輸送分子であるアポリポタ

ンパク質E4は、アミロイド経路を通じてCATDのリスクを上昇させるという概念を、基礎研

究からのエビデンスが裏付けている（Puglielli et al., 2003）。

今後の研究の課題と方向性有望な観察データ、生物学的妥当性に対する強力な論拠、および過去の RCT の著しい限

界は、スタチン類やその他の脂質低下薬が認知機能低下・認知症の予防に及ぼす効果に関す

る今後の研究の必要性を支持するものである。スタチン類に関する介入研究は主として、認

知機能は正常であるが心血管リスクが高い集団を対象に実施されてきた。今後の研究は、

MCI の成人集団や心血管リスクが低い（例えばコレステロール値が正常な）集団など、他の

集団を対象に実施し、中年期に介入を開始すれば、脂質低下薬の認知効果を深く解明できる

可能性がある。また、エゼチミブやフェノフィブラートなど他の（非スタチン系）脂質低下

薬の認知効果に関してもほとんど解明されていないため、これも今後の研究が重要となる

もう一つの分野である。本委員会は、今後の研究の優先課題として以下を特定した。

• （例えば年齢、コレステロール値、全体的な心血管リスク、ベースラインの認知状態

などを考慮に入れた場合）どのような集団が、脂質低下療法から最大のベネフィット

を得られるのか？脂質低下によって害を受けるリスクがある年齢集団はあるか？

• 検出力が十分で期間も十分な試験で検討した場合、他のクラスの脂質低下薬の単剤投

与又はスタチンとの併用投与により、認知機能低下・認知症を予防できる可能性が示

82

されるか？

睡眠の質改善介入入眠又は睡眠維持の困難、断片的な睡眠、睡眠呼吸障害、概日リズム障害などの睡眠障害

は高齢者によく見られ、認知機能低下に関連している（Yaffe et al., 2014）。Alzheimer病患者

の睡眠障害は特に重度な場合があり（Bliwise, 1993）、睡眠の質不良は脳βアミロイド負荷の

上昇にも関連している（Brown et al., 2016；Spira et al., 2013, 2014）。睡眠の質不良に関連する複数の因子は、心血管疾患や糖尿病に至る代謝の変化および炎

症性変性を含む認知機能低下および Alzheimer 病（Landry and Liu-Ambrose, 2014；Mullington et al., 2009）、並びに睡眠時無呼吸などの原発性睡眠障害（Emamian et al., 2016）にも関連し

ている。慢性炎症によって概日リズム障害や認知機能低下のリスクが上昇し（Landry and Liu-Ambrose, 2014）、睡眠呼吸障害に伴う間欠性低酸素症は、神経変性に至る可能性がある（Yang et al., 2013）。また、睡眠は、記憶の固定化においても役割を果たしている（Diekelmann and Born, 2010）。さらに睡眠は、グリンパティック系を通じて β アミロイドやタウなどの毒素

を脳から排出する上でも重要な役割を果たしている（Cedernaes et al., 2016; Xie et al., 2013）。以上をまとめると、収束線上にあるこれらの研究は、睡眠の質や概日リズムの改善を目的と

した介入が、認知機能低下・認知症を予防する又はその進行を遅らせる上で役割を果たす可

能性を示している（Landry and Liu-Ambrose, 2014）。しかし、経験的エビデンスが不足して

いることから、逆の因果関係の可能性を探索する必要がある。

AHRQシステマティックレビューの結果および考察ボックス 4-5 でまとめるように、AHRQ システマティックレビューでは、認知機能低下・

認知症を予防するための睡眠改善介入を支持するには、エビデンスが不十分である。しかし、

AHRQ システマティックレビューで特定した睡眠改善介入の RCT は 2 試験のみであり、こ

れらのいずれの RCT も、バイアスリスクが低度から中等度という基準に合致しなかった。

さらに、検討された介入には、不眠症治療のゴールドスタンダードと考えられている、不眠

症に対する行動介入の 2要素、すなわち睡眠制限と刺激制御が含まれていなかった（McCurry, 2016）。

補足情報および考慮事項

AHRQ システマティックレビューでは、睡眠改善介入によって認知機能低下・認知症を

予防できることを示す十分なエビデンスが確認できなかったが、睡眠と認知能力の関連を

裏付ける大量のデータは、睡眠の質を改善すると認知能力も向上する可能性があることを

示している。最近の試験では、睡眠中の生物物理学的変化を評価するために睡眠ポリグラフ

検査を実施したところ、客観的に測定した場合の睡眠の質改善が、不眠症成人患者の実行機

能の改善に関連していた（Wilckens et al., 2016）。不眠症に対する認知行動療法（CBTI）は、

最も多く研究されてきた睡眠改善介入であるが、認知アウトカムに及ぼすその効果は十分

ボックス 4-5

睡眠の質改善介入を支持するエビデンスは不十分であった。出典：Kane et al., 2017

AHRQ システマティックレビュー：睡眠の質改善介入に関する結果のまとめ

83

に研究されていない。認知症患者の睡眠の質および認知機能を改善する可能性があるとし

て評価されたその他の介入は、光療法（Forbes et al., 2014）、およびメラトニンの使用（Wade et al., 2014；Zisapel, 2001）である。これらの介入が認知機能低下・認知症の予防において役

割を果たすかどうかは評価されていない。

今後の研究の課題と方向性ヒトを対象とした観察研究、および動物モデルを対象とした実験的研究から蓄積された

データは、不眠と Alzheimer 病の病因との関連を裏付けるものであるが（Cedernaes et al., 2016）、今後の研究では、逆の因果関係が因子である可能性も検討する必要がある。CATDの発症を予防する、遅らせる又は進行を遅らせることが可能な介入を特定することが急務

であることを考慮すると、治療方法の可能性に関する追加研究も必要である。主要な論点は、

睡眠が認知機能に及ぼすことが認められたベネフィットが、認知機能低下を遅らせ、又はそ

の進行を遅らせ、MCI および CATD の発症を予防する、遅らせる又は進行を遅らせること

につながるのかどうかである。この論点を解明するためには、睡眠の質を正確に高感度で測

定する標準的方法、および評価対象の認知領域に対する深い知識が必要である。したがって、

睡眠改善介入に関する今後の研究の課題として以下が挙げられる。 • 睡眠の質改善を目的とした介入には、認知機能低下を遅らせ又はその進行を遅らせ、か

つ、認知症を予防する長期的効果があるのか？ • 睡眠改善介入研究では、どのような種類の相互作用効果を検討することが重要なのか？

認知機能および睡眠の質改善に効果があることが既知の他の介入（身体活動等）の研究

では、睡眠の質の改善効果をどのように測定するのか？ • 中年期の睡眠の質は、高齢期の認知アウトカムにどのような影響を及ぼすのか？

社会参加介入社会活動への参加が、認知機能低下・認知症の予防につながり得ることを示すエビデンス

総体エビデンス総体は増えている（IOM, 2015）。このようなエビデンスは、社会的孤立と

孤独が認知機能に及ぼす影響に関する観察研究（Holwerda et al., 2014；O’Luanaigh et al., 2012；Shankar et al., 2013）、および社会活動への参加による認知効果に関する観察研究（Brown et al., 2012）や介入研究（Mortimer et al., 2012）に端を発している。社会参加を認知機能低下・

認知症に関連付ける多種多様な機序が提案されてきた。例示すれば、直接的な神経生物学的

作用（神経可塑性等）、および睡眠の質低下、身体活動の減少、社会的孤立者におけるうつ

のリスク上昇などの間接的作用が挙げられる（Cacioppo and Hawkley, 2009）。社会活動の測

定は主観的なものになることが多く、また、認知機能に影響し得る、活動の他の側面（認知

刺激等）から活動の社会的側面のみを切り離すことは難しいため、社会参加に関する研究の

デザインも難しいものになり得る。

AHRQシステマティックレビューの結果および考察ボックス 4-6 でまとめるように、AHRQ システマティックレビューでは、認知機能低下・

認知症を予防するための社会参加を目的とした介入の効果に関して、結論を支持するエビ

デンスは不十分であることが確認された。この分野で特定されたある介入研究は、MCI の

成人を対象にグループの社会的相互作用（ボードゲーム、新聞記事に関するディスカッショ

ン等）が認知機能に及ぼす効果を評価することを目的としていたが、この研究はバイアスリ

スクが高いと判断された。

補足情報および考慮事項

84

認知刺激活動の効果から社会参加の効果のみを切り離すことは特に難しいが、各研究は、

社会的相互作用が認知アウトカムに肯定的な効果を及ぼすことを示唆している（Mortimer et al., 2012）。認知トレーニングとしての論理的思考トレーニングの効果と、社会的に複雑な

問題の創造的解決力の育成を目的とした介入の効果を比較しているある研究では、チーム

による競争的環境において、トレーニングと介入のいずれによっても認知能力が向上し得

るが、向上し得る認知領域は異なることが示された（Stine-Morrow et al., 2014）。

今後の研究の課題と方向性認知機能低下・認知症を予防する上で社会参加介入が役割を果たす可能性に関して、研究

の優先課題は以下のとおりである。

• どのような種類の社会活動が、長期的な認知アウトカムに最大の影響を及ぼす可能性

があるか？ • 社会活動を増やし、認知機能低下・認知症のリスクを低減することを目的とした具体

的な介入方法はあるか？

ビタミンB12と葉酸の補給

血中ホモシステイン濃度の上昇は、心血管疾患、脳血管疾患、認知アウトカム不良のリス

ク上昇に関連するため、血中ホモシステイン濃度を低下させることができるビタミン B 類

（B6、B

12、葉酸）の補給は、認知機能低下・認知症を予防するための介入の可能性として

関心を集めている（Beydoun et al., 2014；IOM, 2015）。血中ホモシステイン濃度は加齢に伴

って上昇し、腎機能を低下させることが分かっているが、主として食事から摂取するビタミ

ン B 類によって濃度が決まる（Beydoun et al., 2014）。ビタミン B12の欠乏と認知機能障害

を関連付けるエビデンス（Moore et al., 2012）にもかかわらず、前回のレビューでは、ビタ

ミン B12の補給（B

12のみの補給又は他のビタミン B 類と共に補給）が認知機能に効果を及

ぼす強力なエビデンスは見つからなかった（オンタリオ州医療技術諮問委員会, 2013）。

ボックス 4-6

社会参加介入を支持するエビデンスは不十分であった。出典：Kane et al., 2017

AHRQ システマティックレビュー：社会参加介入に関する結果のまとめ

85

AHRQシステマティックレビューの結果および考察 AHRQ システマティックレビューの対象となった、認知機能が正常な成人を対象とした

ビタミン B 類補給介入試験の結果は、様々であった。ボックス 4-7 でまとめているように、

ビタミン B12と葉酸補給介入群とプラセボ群を比較した 2 つの RCT（総被験者数 3,819 例）

では、介入群で簡易認知機能検査の成績の短期的な向上がある程度示されたことが（van der Zwaluw et al., 2014a；Walker et al., 2012）、レビューで確認された。しかし効果量は小さく、

追跡期間も2年間に限定されていたため、これらのRCTの結果の長期的影響は不明である。

Walker とそのグループ（2012）による試験でも、3 種類の認知機能検査のうち 2 種類で、記

憶に関する効果が認められている。いずれの試験でも、実行機能、注意力、処理速度の領域

では能力への効果は示されなかった。注目すべき点は、Zwaluw とそのグループ（2014a）による試験ではホモシステイン濃度が高い成人に限定して募集したために、試験対象集団

のビタミン B 欠乏のリスクが一般集団と比較して高かったことである。認知機能が正常な

成人を対象とした他の 2 試験では、ビタミン B12、ビタミン B

12および葉酸補給群に、プラ

セボ群と比較して高い効果は一切認められなかった（Andreeva et al., 2011；McMahon et al., 2006）。

補足情報および考慮事項バイオマーカーデータも、ビタミン B

12欠乏者にビタミン B

12を補給すると効果が得られ

る可能性を示唆している。Smith とそのグループ（2010）が発表した RCT では、MCI の成

人にビタミン B 類を補給すると、脳萎縮の速度が遅くなることが示された。この試験では

神経画像サロゲートマーカーのみを用いたことから、AHRQ システマティックレビューの

対象から除外されたが、このマーカーは、好ましい効果をもたらす方向性を示していた。 Smith とそのグループ（2010）による試験、van der Zwaluw とそのグループ（2014a）によ

る試験、および任意抽出集団を対象として数十年間にわたり実施され、有意差が検出されな

かった試験の結果は、ホモシステイン濃度が高い個人を対象にするアプローチが重要であ

る可能性を示唆している。高いホモシステイン濃度は心血管リスクに関連するのみならず、

ビタミン B12欠乏症を経時的に発症するリスクが高い部分集団を予測する可能性もある。悪

ボックス 4-7

ビタミンB12と葉酸補給は、簡易認知機能検査の成績および記憶には効果をも

たらす可能性があるが、実行機能／注意力／処理速度には効果がないことを示

すシグナルがある程度認められた。葉酸（0.4 mg）とビタミンB12（0 .1～0.5 mg）の補給が簡易認知機能検査の

成績および記憶に効果をもたらすことを示すエビデンスの強度は低度であっ

た。プラセボと比較して葉酸（0.4 mg）とビタミンB12（0.1～0.5 mg）の補給が、

実行機能／注意力／処理速度に効果をもたらさないことを示すエビデンスの強

度は中等度であった。ビタミンB12（0.02～0.5 mg）、ビタミンB6（3～10 mg）、および葉酸（0.561

mg）の補給が、実行機能／注意力／処理速度に効果をもたらさないことを示

すエビデンスの強度は低度であった。


AHRQ システマティックレビュー：ビタミン B に関する結果のまとめ

86

性貧血およびビタミン B12欠乏症の有病率が加齢と共に上昇し、治療しないままに放置する

と、認知機能障害を含む神経変性を引き起こす可能性があることはよく知られている

（Andres and Serraj, 2012；Kifle et al., 2009；Moore et al., 2012；Toh et al., 1997）。高リスク集

団を対象としていない他の各試験は、栄養が十分で特にビタミン B12の吸収も十分であるた

め、ビタミン B による有益な効果を示さない可能性が高い個人に治療を提供していた可能

性が高い。ビタミン B12と葉酸補給に関する研究からのエビデンスは、ビタミン B 類の初期

欠乏を考慮に入れることの重要性を示していることから、ダイエタリー・サプリメントに関

する今後の研究では、ベースラインレベルを管理することが重要である。

今後の研究の課題と方向性ビタミン B

12と葉酸補給に関する今後の研究は、認知能力一般に及ぼす効果が、欠乏症の

高リスク集団に限定されるのかどうかを解明できれば、最大の意義を持つものになる可能

性がある。今後の研究の対象となる高リスク集団は、測定したホモシステイン濃度の高さに

基づき、例えば濃度分布の上半分、上位 3 分の 1、上位 4 分の 1 に相当する濃度の集団、あ

るいはこれよりさらにリスクが高い集団を対象にすれば選択することができる。別のアプ

ローチとしては、現実の臨床現場で大規模な集団をスクリーニングし、ビタミン B12欠乏症

のリスク者のみを、ビタミン B12と葉酸補給群又はプラセボ群にランダムに割り付ける、単

純ではあるが大規模な実用的臨床試験を実施することである。このような研究の優先課題

は以下のとおりである。 • ビタミンB

12と葉酸補給に関連する認知アウトカムは、欠乏症のリスクのない集団と比

較して欠乏症のリスク集団では改善するのか？ • ビタミンB

12と葉酸補給により認められた認知能力の短期的向上は、認知機能低下を遅

らせ又はその進行を遅らせ、認知症リスクを低減することにつながるのか？

今後の研究の優先順位最下位の介入本項では、何の効果もない、すなわち認知機能低下・認知症の予防効果のない低強度のエ

ビデンスや、場合によっては実は MCI や認知症のリスクが高まる可能性を示すエビデンス

がある程度示されたことが、AHRQ システマティックレビューで確認された介入の簡潔な

概要を提示する。上記のような AHRQ システマティックレビューの結果を踏まえ、本委員

会は、今後の研究においてこれらの介入の優先順位を最も低くすべきであると判断した。

87

認知能力への悪影響のエビデンスが示された介入 AHRQ システマティックレビューの対象となった大多数のホルモン療法介入が認知能力

に及ぼす影響に関するエビデンスは、今後の研究の優先順位に関する結論を引き出すには

不十分である。ただし、エストロゲン含有ホルモン療法介入は（ボックス 4-8 でまとめるよ

うに）、65 歳以上の女性の認知能力への悪影響が認められたことから、AHRQ システマテ

ィックレビューでは特に検討された。ホルモン補充療法が認知能力に及ぼす影響に関するエビデンスの多くは、大規模で長期

の「女性の健康イニシアチブ RCT」のサブスタディに由来する。すなわち「女性の健康イニ

シアチブ－記憶研究（WHIMS）」および「女性の健康イニシアチブ－認知的加齢研究

（WHISCA）」では、結合型ウマエストロゲンを含むホルモン補充療法が、65 歳以上の女性

の認知能力に及ぼす影響を検討した。これらの研究では、ホルモン補充療法によって認知症

の全体的リスクが 76％上昇し、認知機能の相対的低下の平均値の低さが、ホルモン補充療

法の中止後も数年間持続したことが分かった（Espeland et al., 2017b；Shumaker et al., 2004）。さらに、WHIMS でホルモン療法に割り付けられた女性では、前頭葉容積（脳萎縮のマーカ

ー）の有意な減少が認められた。糖尿病の高齢女性患者の場合、結合型ウマエストロゲン療

法は、特に有害であると考えられる（Espeland et al., 2015a,b）。認知能力へのこのような影響

に加えて、親試験である「女性の健康イニシアチブ臨床試験」では、脳卒中のリスク上昇も

認められた（Manson et al., 2013）。

ボックス 4-8

エストロゲン療法によって、MCIとCATDの2つの診断カテゴリーを総合して検

討した場合、MCIおよびCATDの発症確率が高くなるリスクがやや上昇する可

能性を示唆するエビデンスの強度は低度である。エストロゲンとプロゲスチン併用療法によって、CATDの発症確率が高くなる

リスクがやや上昇する可能性を示唆するエビデンスの強度は低度である。ラロキシフェンによって、MCIのリスクは低下する可能性があるがCATDのリ

スクは低下しない可能性、又はMCI若しくはCATDの総合アウトカムのリスク

がプラセボと比較して低下する可能性を示唆するエビデンスの強度は低度であ

る。上記の結果に加えて、ホルモン療法は、特定の癌および心血管疾患のリスク上

昇を含む、重篤な有害事象に関連している。


AHRQ システマティックレビュー：ホルモン療法に関する結果のまとめ

88

検出力が十分な最近の 3 つの RCT、すなわち「女性の健康イニシアチブ－若年女性研究」

（Espeland et al., 2013, 2017b）、「クロノス早期エストロゲン予防研究」（Gleason et al., 2015；Kantarci et al., 2016）、および「エストラジオールによる早期治療と後期治療比較臨床試験」

ボックス 4-9

抗認知症薬としてのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（AChEI）a 抗認知症薬としてのAChEIによって、MCI患者の臨床的アルツハイマー型認

知症（CATD）の3年間の発症率が低下することはなかったことを示すエビデ

ンスの強度は低度である。認知機能正常者に関するエビデンスは不十分であ

る。 MCIの成人にAChEIを3年間投与した場合に認知能力に有意な効果をもたらさ

ないことを示すエビデンスの強度は低度である。

非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）低用量アスピリンがMCI又はCATD発症率に及ぼす効果に関するエビデンスは

なかった。低用量アスピリンは、10年間使用しても、簡易認知機能検査の成績、神経心

理学の複数領域検査の成績、又は記憶に効果をもたらさないことを示すエビ

デンスの強度は低度である。シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）選択的／非選択的阻害薬を含むNSAIDを1～3年間使用し、追跡期間を8年とした場合に、CATD発症率が低下する効果

をもたらさないこと、又は神経心理学の複数領域検査の成績や記憶に効果を

もたらさないことを示すエビデンスの強度は低度である。

イチョウ葉エキスオメガ3脂肪酸b、およびイチョウ葉エキスによって、認知機能が正常な成人

におけるCATD発症率が低下することはない、又は認知能力が向上すること

はないことを示すエビデンスの強度は低度である。

ビタミンE ビタミンEが女性の認知能力に効果をもたらさないことを示すエビデンスの

強度は中等度である。ビタミンEがMCIの成人におけるCATD発症率に効果をもたらさないことを示

すエビデンスの強度は低度である。

a 前項の抗認知症薬に関する一般的考察を参照のこと。 b オメガ3脂肪酸サプリによる効果はないことを示唆するランダム化比較試験

のデータは弱く、本章ですでに考察した観察研究、およびマルチドメイン

Alzheimer病Alzheimer病予防試験（MAPT）などの現在実施中の試験の予備的

結果からの有望なエビデンスによって弱さが補われると、本委員会は考える。出典：Kane et al., 2017

AHRQ システマティックレビュー：効果がないことを一部の

エビデンスが示す介入に関する結果のまとめ

89

（Henderson et al., 2016）では、様々なホルモン療法が更年期女性の認知機能に影響を及ぼす

かどうかを検討した。これらの研究／試験のうち、ホルモン療法による認知効果が得られた

ものはなく、あるホルモン調製剤が脳萎縮の増加に関連するエビデンスがある程度みられ

た（Kantarci et al., 2016）。注意すべき点は、ホルモン療法を閉経後ではなく更年期に開始し

た場合、認知機能に影響するかどうかを検討した研究／試験がなかったことである。結論として、ホルモン療法は依然として更年期症状に対する推奨療法であるが、最新エビ

デンスは、若年女性ではホルモン療法による認知効果は得られず、結合型ウマエストロゲン

療法は 65 歳以上の女性には有害である場合もあり、認知症および脳萎縮のリスクが上昇す

る可能性があることを示している。また、ホルモン療法によって女性の脳卒中リスクが上昇

する可能性があることを確認した試験も多い。最新エビデンスは、高齢女性の認知機能低

下・認知症の予防を目的とした介入を特定することを目的とした今後の研究では、エストロ

ゲンホルモン療法又はエストロゲンとプロゲスチン併用ホルモン療法の優先度を下げるべ

きであることを示唆している。

効果がないことをエビデンスがある介入 RCT からの一部の低強度のエビデンスは、非ステロイド系抗炎症薬、ビタミン E、イチョ

ウ葉エキス、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として知られる抗認知症薬のクラ

スに属する薬剤に、認知症発症の予防効果や遅延効果はなく、認知機能の改善効果もないこ

とを示唆している。これらの介入各々に関する AHRQ システマティックレビューの主な結

果を、ボックス 4-9 でまとめている。既存の試験／研究には限界があることから、これらの

介入が一定の条件下（特定の部分集団を対象とする場合や、他の介入と組み合わせる場合な

ど）では効果をもたらす可能性を最終的に排除することは難しいが、本委員会は、今後の介

入研究では、上述したより有望な分野を優先すべきであると考える。ボックス 4-9 に記載の栄養補助食品（イチョウ葉エキスおよびビタミン E）に関して、こ

れらの栄養補助食品が広く市販され、メーカーは多種多様な潜在的健康効果をうたってい

ることに、本委員会は注目するものである。これらの栄養補助食品に起因する、認知領域外

の健康効果のレビューは、本報告書の範囲外となり、これらが害を及ぼす可能性を示唆する

エビデンスもほとんどないが、その使用目的が認知機能低下の予防又は認知能力の向上で

ある場合、これらを購入する多額の費用を正当化することはできない。ただし、本章ですで

に考察したように、食事による認知効果をより一般的に検討する今後の研究を、個々の栄養

成分による潜在的効果を探り出す試みが概ね不成功に終わったとしても、本委員会は支持

する。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に関する介入研究からは、この薬剤が MCI 患者の認

知機能低下の進行および認知症への進行を予防する効果のエビデンスを得ることはできな

かった。米国食品医薬品局によって現在承認されているアルツハイマー型認知症症状治療

薬は 5 種類、すなわち 4 種類のコリンエステラーゼ阻害剤25、および N-メチル-D-アスパラ

ギン酸（NMDA）受容体拮抗薬であるメマンチンがある（Cummings et al., 2014）。これらの

既承認薬のうち、Alzheimer 病の病因を治療できるものはなく、Alzheimer 病の進行を遅らせ

るものもない（Cummings et al., 2016a；Schneider and Sano, 2009）。2003 年以降、承認された

Alzheimer 病新薬はない（Cummings et al., 2014）。しかし、本章ですでに考察したように、

認知機能障害および認知症の発症又は進行を遅らせることができる新たな抗認知症治療薬

の探索は、依然として今後の研究の優先課題である。

25 これら 4 種類のうちタクリンは毒性および著しい副作用を伴うため、認知症症状の治療薬として一般に

使用されているのは 3 種類のコリンエステラーゼ阻害剤のみである（Winker, 1994）。

90

勧告

結論：認知トレーニング、高血圧患者の血圧管理、身体活動の増加を、認知機能の維持のみを目的として取り入れるよう強く奨励する公衆衛生メッセージを伝える前に、これらの介入の効果をさらに解明し、確信を得るための追加研究が必要である。多角的介入研究からの新たなデータは、これらの介入を単独で、および組み合わせて評価することの重要性を示唆している。すでに実施中の大規模な研究の中には、これらの課題に対処することにつながるものもある可能性がある。

勧告3：研究の最優先課題国立衛生研究所およびその他の関係機関は、有望であるが不確かなエビデンスによ

って裏付けられる以下の種類の介入（単独又は組み合わせ）に関するエビデンスを強

化するため、今後の研究を支援する必要がある。

認知トレーニング血圧管理身体活動の増加

結論：認知機能低下・認知症を予防するための次の介入の効果を評価するには、エビデンスが不十分である：糖尿病の治療、食事介入、うつの治療、脂質低下療法、睡眠の質改善介入、社会参加介入、およびビタミン B

12と葉酸補給。新たなデータおよび

／又は生物学的論拠は、これらの介入を検討することはできるが、公衆衛生メッセージにこれらの介入を含めるべきかどうかを決定する前に、追加研究が必要であることを示唆している。多角的介入研究からの新たなデータは、これらの介入を単独で、および組み合わせて評価することの重要性を示唆している。また、抗認知症薬の開発に際しては、アミロイドおよびタウ以外の新たな標的を探索することも重要であろう。

勧告4：研究のその他の優先課題国立衛生研究所およびその他の関係機関は、その効果を判定するためのエビデンス

が現時点では不十分な以下の種類の介入（単独又は組み合わせ）に関するエビデンス

を強化するため、研究を支援する必要がある。

疾患の発症又は進行を遅らせることができる新たな抗認知症治療薬糖尿病の治療うつの治療食事介入脂質低下療法／スタチン睡眠の質改善介入社会参加介入ビタミンB


最終的考察一般化できる厳格なRCTを適切に実施することが、ARCDやCATDなどの生活習慣病を予

防する介入の効果を実証するためのゴールドスタンダードであることは本委員会も認める

が、これらの生活習慣病の発症を予防する又は遅らせるための介入や行動の変革の重要性

を検討するRCTを実施するには問題があることについては、本報告書全体を通じて言及して

いる。例えば、高度な教育や社会経済的安定による利益は、出生から脳の老化までの長い人

91

生の過程を通して効果をもたらす可能性があるが、このような効果をRCTで評価することは

不可能である。アルツハイマー関連の脳の変性は、症状が発現するかなり前から始まること

が分かっており、朝鮮戦争退役軍人の剖検で認められた予期しない冠動脈疾患のように

（Enos et al., 1953）、若年成人でも脳の変性が進む場合がある。一般的には数十年後に発症

する疾患を、若年期の人を対象に検討する方法はあり得るのか？その他の問題として高血圧や糖尿病の適切なコントロール、定期的な身体活動などがあ

るが、現在期待が持てる介入の多くは、健康上の利益があることがすでに広く認められ、広

く記述され、検討するまでもないことである。同様に、喫煙は認知症の危険因子であること

が示されているが、未治療の対照群を組み入れ、ミネソタ州エビデンスに基づく実践センタ

ー（EPC）の厳しい品質基準を満たす、倫理的に許容可能な長期RCTを実施することを想像

するのは難しい。このような問題の解決策の可能性として、可能な限り最も厳格な方法を用

いた生涯疫学コホート研究からのエビデンスを用いること、糖尿病を管理するための治療

薬を取り入れ、服薬遵守率の向上を目的とし、対照群は通常のケアを受ける試験を実施する

可能性などが挙げられる。これらの問題に容易に答えることはできないため、米国国立老化

研究所およびその他の研究所や機関は、認知機能低下・認知症の専門知識を持つ研究者らと

協力して、どのような種類の研究およびアウトカムであれば、公衆衛生メッセージを明確に

支持するのに十分な厳しいエビデンスが得られるかという問題に継続して取り組む必要が

ある。本報告書の対象は、研究がまだ完了していない活気に満ちたダイナミックな研究分野で

ある。何らかの種類の介入の実施を積極的に推進することに重点を置いた公衆衛生活動を、

本報告書で強力に支持しているわけではないという事実を、検討対象の疾患・障害の発症の

予防や遅延に関して、進捗や見込みがないことを反映していると解釈すべきではない。各臨

床試験やその他の研究は、一部の介入に関して、不確かではあるものの期待の持てるデータ

をもたらしていることから、一般市民は、高齢になっても脳の健康を維持するために、時間

と資源を投資する方法の選択肢についての情報を提供しているこのようなデータにアクセ

スすべきである。上述したような問題はあるものの、RCTデータは、この分野の重要なエビ

デンスの産出源であることに変わりはない。この分野の臨床試験は、米国国立衛生研究所そ

の他が資金提供源となって実施中および計画中であることから、多くのエビデンスが常時

生まれることになる。このような臨床試験の結果を入手できるようになったら、一般市民と

のコミュニケーションのために本報告書で提示した勧告を更新した観点から、結果を評価

することが極めて重要である。CATDの生物学的根拠の解明の進展を踏まえて構築し、最先

端の試験デザインや、本報告書で提示した方法改善の勧告を組み入れた今後の介入試験か

らは、より包括的でより強固なエビデンスが得られるであろう。認知機能低下・認知症の予

防法に関しては、現在よりはるかに多くの情報が今後数年間に得られることを期待する十

分な根拠がある。

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98

別添A

米国医療研究・品質調査機構（AHRQ）システマティック

レビュー

AHRQシステマティックレビュー『加齢関連認知機能低下、軽度認知機能障害、臨床的ア

ルツハイマー型認知症を予防するための介入』は、 https://www.effective healthcare.ahrq.gov/search-for-guides-reviews-and-reports/?pageaction= displayproduct&productID=2417（アクセス日：2017年5月22日）に掲載されている。

参考文献

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99

別添 B

公開会議の議題

認知症・認知機能障害予防委員会

第1回委員会会議公開セッション：2015年12月15～16日

米国科学アカデミービル 2101 Constitution Avenue, NW | Washington, DC 20418

1日目—12月15日火曜日

11:00 a.m. 開会の挨拶と紹介 Alan Leshner、認知症・認知機能障害予防委員会委員長

米国科学振興協会名誉CEO

11:05 a.m. 研究責任の受諾および質疑応答／委員会との討議目的：

・研究の背景説明、米国国立老化研究所（NIA）からの責任受諾、課

題について研究依頼者と討議、委員会の作業範囲（範囲内・範囲外

の作業）の決定・米国医療研究・品質調査機構（AHRQ）がシステマティックレビュ

ープロセスの概要を説明・エビデンスに基づく実践センター（EPC）がこれまでの進捗状況、

および委員会が意見・情報を提供する分野について最新情報を提供・委員会が特定した問題の明確化、および問題への回答の探索・報告対象者および期待される成果について討議

責任の受諾 Richard Hodes、NIA所長

AHRQシステマティックレビュープロセスの概要 Kim Wittenberg、AHRQ Health Scientist Administrator

EPCによるこれまでの進捗状況、および委員会が意見・情報を提供す

る分野の概要 Robert Kane、ミネソタ州エビデンスに基づく実践センター所長

討議

12:30 p.m. 昼食

1:15 p.m. 研究責任に関して委員会が残余問題を明確化するためのフォローアッ

プ、質疑応答／討議

Alan I. Leshner、認知症・認知機能障害予防委員会委員長米国科学振興協会名誉CEO

Richard Hodes、NIA所長

100

Kim Wittenberg、AHRQ Health Scientist Administrator Robert Kane、Mary Butler、およびHoward Fink、ミネソタ州エビデンス

に基づく実践センター

2:30 p.m. パブリックコメントの時間

3:15 p.m. 公開セッションの休会

2日目—12月16日水曜日

10:15 a.m. システマティックレビューに関するフォローアップ討議／質疑応答目的：システマティックレビューに関する残余事項、問題、要明確化

点について討議

Alan I. Leshner、認知症・認知機能障害予防委員会委員長米国科学振興協会名誉CEO

Marie A. Bernard、NIA副所長 Kim Wittenberg、AHRQ Health Scientist Administrator Robert Kane、Mary Butler、およびHoward Fink、ミネソタ州エビデンス

に基づく実践センター 11:15 a.m. 公開セッションの閉会

101

認知症・認知機能障害の予防：ワークショップ

公開セッション：2016年10月25日

米国科学アカデミービル 2101 Constitution Avenue, NW | Washington, DC 20418

背景：世界中の多くの組織や個人が、Alzheimer病や関連認知症、軽度認知機能障害

（MCI）、加齢関連認知機能低下（ARCD）の予防に関する科学の現状に関心を寄せてい

る。現在の科学的根拠、公衆衛生メッセージに及ぼす影響、および今後の研究の必要性に

対する理解を深めることを目的として、米国国立老化研究所（NIA）は米国科学工学医学

アカデミー（米国アカデミー）に、予防的介入に関する公衆衛生戦略やメッセージへの情

報提供となる勧告、および今後の研究に関する勧告を行うため、専門家委員会を設置する

よう要請した。委員会の作業を支援するため、NIAは米国医療研究・品質調査機構

（AHRQ）に、臨床的アルツハイマー型認知症およびMCIの発症を予防し、遅らせ又は進

行を遅らせ、ARCDを遅らせ又はその進行を遅らせるための介入に関するエビデンスのシ

ステマティックレビューの実施を、ミネソタ州エビデンスに基づく実践センター（EPC）に委託し、監督するよう要請した。前頭側頭型認知症やLewy小体型認知症など他の認知

症、および病因（脳卒中インシデント、AIDS、外傷性脳損傷等）が明らかな認知症は、解

析から除外する。脳卒中危険因子を標的とする介入は、本研究の優先課題とする。米国ア

カデミー委員会の勧告に際しての情報提供に資するように、この公開ワークショップでは

主要なステークホルダーが一堂に会し、AHRQシステマティックレビュー報告書原案に関

して委員会に意見・情報を提供する。米国アカデミー委員会の報告書は、2017年6月に発

行される予定である。

ワークショップの目的 • 臨床的アルツハイマー型認知症および軽度認知機能障害を発症するリスクを低減する可

能性があり、加齢関連認知機能障害／低下を遅らせる又はその進行を遅らせる可能性が

ある予防的介入に関するEPCのシステマティックレビュー原案に対する反応を収集す

る。 • 予防的介入に関するエビデンスの現状を探索し、公衆衛生メッセージの根拠となる可能

性があるエビデンスについて討議する。 • システマティックレビューのエビデンス基準に合致しない介入に関する有望な新たなデ

ータについて討議し、ギャップおよび今後の研究分野を特定する。

102

8:00 a.m. 開会の挨拶およびワークショップの概要 Alan Leshner、米国科学振興協会名誉CEO、委員会委員長 Story Landi、国立神経疾患・脳卒中研究所名誉所長、委員会副委員長

8:05 a.m. 背景説明および委員会の責任の概要 Marie A. Bernard、米国国立老化研究所副所長

8:15 a.m. EPCシステマティックレビュー原案の概要 Robert Kane、ミネソタ州エビデンスに基づく実践センター所長

9:00 a.m. 委員会委員との討議追加回答者：Mary ButlerおよびHoward Fink、ミネソタ州エビデンスに

基づく実践センター

10:00 a.m. 休憩

10:15 a.m. 公衆衛生メッセージ分野に関する意思決定・公衆衛生に関するコミュニケーション活動の分野を選択する基準お

よびベストプラクティスについて討議する。論点として以下が挙げ

られる。公衆衛生メッセージの根拠を示すには、どの程度の強度の

エビデンスが必要か？特定の部分集団のみに適用することができる

介入についてのメッセージを策定する際には、何を考慮に入れるべ

きか？・公衆衛生メッセージに対するエビデンスベースのアプローチ（介入

の効果と、介入しない場合の影響との比較に重点を置く等）につい

て討議する。

Brian Southwell, Program Director, Science in the Public Sphere, Center for Communication Science, RTI International

10:45 a.m. 委員会委員との討議

103

セッションI：公衆衛生メッセージおよび今後の研究—学界の観点

セッションの目的 • （危険因子ではなく）予防的介入に関するエビデンスの現状、および公衆衛生メッセー

ジの根拠となり得るエビデンスを反映させる。 • システマティックレビューのエビデンス基準に合致しない介入に関する有望な新たなデ

ータについて討議する。 • ギャップおよび今後の研究の優先課題を特定する。

11:00 a.m. セッションの概要 Ronald Petersen、メイヨークリニックAlzheimer病研究センター所長兼メ

イヨークリニック加齢研究責任者 11:05 a.m. 公衆衛生の傾向：個人的因子および社会的因子が認知症・認知機能障害

発症の予防又は遅延に及ぼす影響の解明 Walter Rocca、メイヨークリニック神経学・疫学教授

パネルI：学界の観点 11:20 a.m. 併存疾患に対する介入（血圧管理、うつ症状・糖尿病の予防とコントロ

ール、肥満と減量等）

心血管因子、糖尿病および肥満 Rebecca Gottesman、ジョンズ・ホプキンズ大学神経学準教授 Jeff Williamson、内科暫定指導医；シュティッヒ老化センター・プログラ

ムディレクター；ウェイクフォレスト・バプティスト医療センター、ト

ランスレーショナル科学研究所老年学・老年医学・神経学・疫学・予防

医学教授

多角的介入 Edo Richard、アムステルダム大学医療センター、ラドバウド大学医療セ

ンター神経専門医 11:50 a.m. 委員会委員との討議

薬剤およびサプリメント（例：アスピリン／非ステロイド系抗炎症薬、

記憶改善薬、ホルモン療法、栄養補助食品、ビタミン類）を使用する介

入に関する質疑応答 12:30 p.m. 昼食 1:30 p.m. ライフスタイル介入および社会的支援因子

（例：認知刺激、認知トレーニング、食事、身体活動、睡眠の質、睡眠

障害、薬物使用）

食事および身体活動 Joe Verghese、アルバート・アインシュタイン医科大学神経内科教授、高

齢者認知・運動機能障害学講座長、Jack and Pearl Resnick Gerontology Center所長

認知トレーニングおよび脳トレーニングコンピュータゲーム Sherry Willis、ワシントン大学精神・行動科学部研究教授

睡眠の質および睡眠障害

104

Susan McCurry、ワシントン大学心理社会・地域医療研究センター研究教

授兼副所長 2:15 p.m. 認知症予防に関する方法上の要素

（例：生涯的観点、介入の好機、認知症患者の特徴） Mary Sano、マウントサイナイ医科大学Alzheimer病研究センター精神学教

授兼所長 2:30 p.m. 個別の特性：少数民族集団への介入

Julene Johnson、カリフォルニア大学サンフランシスコ校健康加齢研究所認知神経科学教授兼副所長

2:45 p.m. 委員会委員との討議 3:30 p.m. 休憩

セッションII：認知症患者、擁護団体および専門学会の観点セッションの目的: • 認知症患者とその介護者にとって最も関心のある予防的介入およびアウトカムに関する

コメント • EPCシステマティックレビュー原案、予防的介入に関するエビデンスの現状、公衆衛生

メッセージの根拠となる可能性があるエビデンス、および今後の研究分野に関して、擁

護団体および専門学会から意見・情報を収集する。

3:45 p.m. セッションの概要 Marilyn Albert、ジョンズ・ホプキンズ大学医学部神経学教授、認知神経科学

部長 3:50 p.m. パネルII：Alzheimer病／認知症擁護者からのコメント

Michael Ellenbogen、Alzheimer 病／認知症擁護者（ビデオ記録） Brian LeBlanc、一般市民の声の代弁者／Alzheimer病擁護者

4:10 p.m. パネルIII：擁護団体の観点 Matthew Baumgart、Alzheimer 病協会公共政策担当シニアディレクター Sarah Lenz Lock、AARP政策戦略・国際業務担当シニアバイスプレジデント Stacy Pagos Haller、BrightFocus Foundation社長兼最高経営責任者

4:25 p.m. 委員会委員との討議 4:40 p.m. パネルIV：専門学会の観点

James Appleby、米国加齢学会最高経営責任者兼エグゼクティブ・ディレクタ

ー Mary Ann Forciea、ペンシルベニア大学ペレルマン医学大学院老年医学臨床

教授；米国内科学会 Lisa Shulman、メリーランド大学パーキンソン病・運動障害学Eugenia Brin記念教授；運動障害センター所長；米国神経学アカデミー財務部長 Regina Davis Moss、米国公衆衛生協会公衆衛生政策実施担当アソシエイト・

エグゼクティブ・ディレクター 5:00 p.m. 委員会委員との討議 5:15 p.m. パブリックコメントの時間 5:25 p.m. 閉会の挨拶

Alan Leshner、委員会委員長 Story Landis、委員会副委員長

5:30 p.m. 公開セッションの閉会

105

第3回委員会会議公開セッション：2017年1月31日

会議の目的 • 米国アカデミー認知症・認知機能障害予防委員会の作業の最も重要な基盤となるAHRQシステマティックレビュー原案から最終版への大幅な変更について討議する。

9:00～9:05 a.m. 開会の挨拶

Alan Leshner、米国科学振興協会名誉CEO、委員会委員長簡単な説明

Richard Hodes、NIA所長 Marie A. Bernard、NIA副所長

9:05～9:25 a.m. AHRQシステマティックレビュー原案から最終版への変更の概要 Robert Kane、ミネソタ州エビデンスに基づく実践センター所長

9:25～ 10:00 a.m.

委員会委員との討議追加回答者：Mary ButlerおよびHoward Fink、ミネソタ州エビデンス

に基づく実践センター

10:00 a.m. 公開セッションの閉会

106

別添C

委員会委員の略歴

Alan I. Leshner（M.S.、Ph.D.）（委員長）は、米国科学振興協会（AAAS）名誉最高経営責

任者であり、サイエンス誌の元出版執行役員でもある。Leshner博士は以前、米国国立衛生

研究所（NIH）の国立薬物乱用研究所所長を務めていた。また、米国国立精神衛生研究所

（NIMH）の副所長および所長代理を務め、米国国立科学財団でもいくつかの任務を果たし

た。政府に入庁する前、博士はバックネル大学心理学教授であった。博士はAAAS、米国芸

術科学アカデミー、連邦行政アカデミー、および他の数多くの専門学会の特別フェローであ

る。米国医学アカデミー運営評議会の会員としても任務を果たしている。2004年にはブッシ

ュ大統領に米国科学委員会委員に任命され、2011年にオバマ大統領に再度任命された。博士

はラトガース大学で生理心理学の博士号と修士号を、フランクリン＆マーシャル大学で心

理学の学士号を取得した。博士は名誉理学博士の称号を7回授与されている。

Story Landis（Ph.D.）（副委員長）は、米国国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS）の名誉

所長である。Landis博士はウェルズリー大学で学士号を、ハーバード大学で博士号を取得し

た。ハーバード大学で博士研究員として研究に従事した後、同大学の神経生物学部で教鞭を

執った。1985年、ケース・ウェスタン・リザーブ大学医学部に移籍して神経科学学部を創設

し、博士のリーダーシップのもとに国際的に高い評価を得るに至った。1995年には科学責任

者としてNINDSに入所し、NINDSの所内研究プログラムを抜本的に見直すことに努めるか

たわら、NIHを超えた連携の場としての神経科学界の発展を推し進めた結果、NIH構内にポ

ーター神経科学研究センターが建設されるに至った。2003年から2014年までNINDS所長と

して、所内プログラムのみならず全米の公的・民間研究所の研究者らによる研究に対する、

年間予算16億万ドルによる支援を監督した。博士は、NIMH所長と米国国立老化研究所（NIA）

所長を兼務する一方で、NIH神経科学研究未来委員会の共同委員長も務めた。この委員会は、

NIHを超えた脳科学研究活動を支援するための未来図を描く活動とも言える。2013年および

2014年、Landis博士とTom Insel博士は、NIHブレイン・イニシアティブ（NIH BRAIN Initiative）の立ち上げに際して重要な役割を担った。Landis博士は現在、オレゴン健康科学大学ヴォラ

ム研究所およびベイラー医科大学神経学研究所の科学諮問委員会委員、並びにハワード・ヒ

ューズ医学研究所およびウェルカム・トラストの科学審査委員会委員を務めている。博士は

その研究キャリア全体を通して、機能的に適切なシナプシスが末梢神経系でどのように形

成されるのか、神経栄養因子は末梢神経系でどのような役割を果たすのかを解明すること

に、重要な貢献をしてきた。博士は米国医学アカデミー、芸術科学アカデミー、および米国

科学振興協会の特別フェローであり、2015年には、博士のキャリア全体を通しての神経科学

への傑出した貢献に対して、神経科学学会からラルフ・W・ジェラルド賞を受賞した。

Marilyn Albert（Ph.D.）はジョンズ・ホプキンズ大学神経学教授で、認知神経科学部長でも

ある。Albert博士はモントリオールのマギル大学で生理心理学の博士号を取得し、ボストン

大学医学部で神経心理学のフェローシップを修了した。ハーバード大学医学大学院の学部

で教鞭を執った年数は、22年を超える。博士は、加齢およびAlzheimer病（AD）に伴う認知

機能の変化や脳の変性に重点を置いている。博士の研究によって、加齢および早期ADに伴

う認知機能の変化のみならず、ADを早期に発見する方法の可能性も明らかになってきた。

高齢になっても精神能力の維持を推進するライフスタイル因子も特定している。博士は現

107

在、研究の重点をADの早期発見、および疾患進行をモニタリングし、早期介入を可能にす

る方法の可能性に置いている。

Lisa L. Barnes（Ph.D.）は、ラッシュ大学医療センター神経科学部と行動科学部の教授、お

よびラッシュ・Alzheimer病センターの認知神経心理学者である。ミシガン大学で生物心理

学の博士号を取得し、博士号取得後、カリフォルニア大学デービス校で認知神経科学の研修

を修了した後の1999年から、ラッシュ大学の学部で教鞭を執っている。Barnes博士の研究の

重点は、加齢に伴う慢性疾患における人種格差に置かれている。高齢のアフリカ系アメリカ

人を対象としたいくつかの地域コホート研究で主任研究者を務め、HIV・老化格差の研究を

担当するラッシュ大学エクセレンスセンター所長でもある。少数民族の老化格差・健康格差

の研究に対する博士の貢献は全米で認められており、高齢のアフリカ系アメリカ人の認知

的加齢や認知症の危険因子に関する著書は数多い。博士は、少数民族社会のAlzheimer病に

対する意識向上の擁護者としての役割を担っている。

Dan G. Blazer（M.P.H.、M.D.、Ph.D.）は、ノースカロライナ州ダーラムに本部を置くデュ

ーク大学の元医学教育学部長で、現在は精神医学と行動科学のJ.P.ギボンズ記念名誉教授で

あり、地域・家庭医学の教授でもある。また、ノースカロライナ大学公衆衛生学部疫学科の

非常勤教授も務めている。Blazer博士はテネシー大学で医学博士号を、ノースカロライナ大

学チャペルヒル校で公衆衛生学修士号と博士号を取得した。1995年に米国医学アカデミー

会員に選出され、同アカデミーのメンバーシップ委員会委員長を2年間（2005～2007年）務

めた。米国医学研究所（IOM）に対する生涯にわたる卓越した貢献が認められ、2014年には

IOMからウォルシュ・マクダーモット賞を受賞した。現在はArchives of General Psychiatry誌の編集委員会委員を務めるかたわら、特定集団の健康に関する委員会の委員長も務めてい

る。また、IOM委員会委員長として従事した、認知的加齢の公衆衛生面に関する研究の報告

書が、2015年に発行されている。

Mark A. Espeland（Ph.D.）は、ウェイク・フォレスト医学大学院の公衆衛生科学教授であ

り、生物統計科学部の創設理事長でもある。生物統計学者および統計解析専門家として研修

を受けたEspeland博士は、この10年間、研究の方向性の多くを、高齢期に身体機能・認知機

能を維持する方法に関する臨床試験の実施に向けてきた。方法体系誌や生物医学誌に掲載

された、博士を著者／共著者とする論文は260本を上回り、その研究に対して米国心臓病学

会および米国糖尿病学会Hから賞を受賞している。博士は、25箇所以上の大規模な臨床試験

調整センターで指導的地位を占めるとともに、NIHや業界の顧問を務めることも多い。NIHおよび業界の数多くのデータ安全モニタリング委員会（DSMB）の委員や委員長を務めてき

たが、現在は、NIA臨床試験諮問委員会委員を務めている。

J Taylor Harden（R.N.、Ph.D.）は、アメリカ老年学会（GSA）米国ハートフォード老年介

護エクセレンスセンターの執行取締役である。Harden博士は、老化の社会的・行動的側面に

関する専門知識を備えた看護科学者である。現在の役職に就く前は、米国看護アカデミーの

「学究的な老年看護能力構築イニシアチブ」およびNIAに所属していた。NIAでは、特定集

団担当ディレクターのアシスタント（1997～2011年）、および代理・代行ディレクターのア

シスタント（2008年）を務めていた。1994年にNIAに入所する前は、サンアントニオのテキ

サス大学健康科学センター准教授として在任し、大学院課程と学部課程で教鞭を執ってい

た。博士は、老化研究において広範囲にわたる管理面の専門知識も備え、高齢女性を対象と

した研究管理、臨床介入、リスク管理、回復力、少数民族の健康／健康格差、高齢者の募集

と維持、若年科学者の指導とキャリア育成に特に重点を置いている。ボルチモアのメリーラ

ンド大学で理学士号と修士号を、オースティンのテキサス大学で看護学の博士号を取得し

た。

108

Claudia H. Kawas（M.D.）は、老化と認知症の分野の老年医学研究者・神経学者として、臨

床神経科学のAl and Trish Nichols議長、およびカリフォルニア大学アーバイン校の神経生物

学、行動神経学の教授を務めている。Kawas博士の研究の重点は、老化とAlzheimer病の疫学、

サクセスフル・エイジング（幸福な老い）、臨床病理に関する縦断的研究、臨床試験、およ

び高齢者（90歳以上）の認知機能能力に関する最先端研究に置かれている。博士はスワース

モア大学を卒業した後、ルイビル大学で医学を修了、アルバート・アインシュタイン医科大

学で神経学の医師研修、および認知症と老年医学のフェローシップを修了した。ジョンズ・

ホプキンズ大学医学部の学部で15年間教鞭を執った後、2000年にカリフォルニア大学アー

バイン校（UCI）に移籍し、90件を上回る研究で主任研究者を、UCI記憶障害・神経障害研

究所では準所長を務めている。博士はNIHの各委員会委員、米国Alzheimer病協会の医学・科

学諮問委員会、およびダナ財団、米国食品医薬品局など、いくつかの機関の科学諮問委員会

の委員を務めている。

Nan M. Laird（Ph.D.）は、ハーバード大学公衆衛生大学院の生物統計学のハーベイ・V・

ファインバーグ記念研究教授である。Laird 博士は、縦断的データ解析、欠測データ解析、

メタアナリシス、家族・親族間相関に関する遺伝子研究など、様々な数多くの分野の方法

体系に貢献してきた。縦断的データ解析および統計遺伝学に関するベストセラー本 2 冊の

共著者でもある。いずれも米国統計協会からのフローレンス・ナイチンゲール・デイビッ

ト賞、およびサミュエル・S・ウィルクス賞など、数えきれないほど多くの賞を受賞して

いる。

Kenneth M. Langa（M.D.、Ph.D.）は、臨床管理研究センターとしての退役軍人医療サービ

ス研究開発（HSR&D）センターの総合医療部、社会調査研究所、医療政策・イノベーショ

ン研究所、およびミシガン大学老年学研究所のサイラス・スタージス記念教授である。また、

米国の成人20,000名を対象としたNIA資金提供による縦断的調査である健康・退職調査（HRS）の副調査長でもある。Langa博士は、医学・芸術・社会科学ピュー・プログラムのフェロー

として、シカゴ大学で公共政策学の修士号と博士号を取得した。正式な医師免許を持つ一般

内科医としても、臨床現場で成人患者の治療を積極的に行うかたわら、米国臨床試験学会

（ASCI）の特別委員も務めている。博士の研究の重点は高齢者の慢性疾患、特にAlzheimer病やその他の認知症の疫学と費用に置かれている。高齢者の慢性疾患に関しては、査読誌に

200本を超える論文が掲載されてきた。現在は、認知症有病率の集団的傾向、並びに一般的

な心血管危険因子、および敗血症や脳卒中等の急性疾患と、認知機能低下・認知症との相関

を研究している。2007年および2015年にはケンブリッジ大学公衆衛生研究所の客員教授を

務め、2015年にはスイス・ジュネーブの世界保健機関でも客員教授として、米国、イングラ

ンドおよび世界中の他の諸国における認知症の疫学およびアウトカムの国際比較研究を継

続した。

Eric B. Larson（M.D.、M.P.H.）は、カイザー・パーマネンテワシントン・ヘルス・リサー

チ・インスティテュートの執行取締役、およびワシントンのカイザー・ファウンデーショ

ン・ヘルス・プラン社の研究・医療イノベーション担当バイスプレジデントである。ハー

バード大学医学大学院を卒業後、ボストンのベス・イスラエル病院で内科研修を受けた

後、ワシントン大学（UW）Robert Wood Johnson Clinical Scholars プログラムおよび M.P.H.プログラムの修了を経て、シアトルの大学病院でチーフレジデントを務めた。1989～2002年には、ワシントン大学医療センターのメディカルディレクター、および臨床学部の副学

部長を務めた。Larson 博士の研究範囲は総合内科であるが、老化と認知症に重点を置き、

老化と認知変化に関する長期研究を、Group Health Cooperative における研究、すなわち

UW／Alzheimer 病患者登録簿／成人の思考の変化に関する共同医療研究として実施してい

る。博士は総合内科学会会長、Alzheimer 病と関連疾患に関する保健福祉省／技術評価諮問

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委員会事務局長、および米国内科学会の大学職員委員会委員長（2004～2005 年）を務めて

きた。米国医学アカデミーの特別委員でもある。

José A. Luchsinger（M.P.H.、M.D.）は、コロンビア大学医療センターの医学・疫学准教授

である。一般内科医および疫学者としての研究の主な重点は、修正可能な危険因子、および

Alzheimer病などの認知機能障害の予防に置かれてきた。NIAから委託され、米国看護研究所

（NINR）および患者中心のアウトカム研究所（PCORI）から助成金を得て実施されている、

Alzheimer病の危険因子に重点を置いたR01、および認知症患者の介護者の健康に重点を置い

たR01の2件の研究の主任研究者である。Luchsinger博士は、国立糖尿病・消化器・腎疾病研

究所（NIDDK）が資金提供している糖尿病予防プログラムアウトカム試験（DPPOS）、お

よび糖尿病の血糖値低下法に関する試験（GRADE）の調整センターの指導者である。また、

Alzheimer Disease & Associated Disorders誌の編集長でもある。ベネズエラ・セントラル大学

で修士号を、コロンビア大学で公衆衛生学修士号を取得した。

Ronald C. Petersen（M.D.、Ph.D.）は、メイヨークリニックAlzheimer病研究センター所長兼

メイヨークリニック加齢研究責任者である。ミネソタ大学で実験心理学の博士号を取得し、

1980年にメイヨー医科大学を卒業した。スタンフォード大学医療センターで医学のインタ

ーンシップを修了した後、メイヨークリニックに復帰して神経学の研修期間を修了した。そ

の後、ハーバード大学医学大学院／ボストンのベス・イスラエル病院で行動神経学のフェロ

ーシップを修了した。1986年、Petersen博士はメイヨークリニックのスタッフとして加わり、

1996年には神経学教授となった。現在の研究の重点は、正常な老化、軽度認知機能障害、お

よびAlzheimer病の研究に置かれている。博士は、連邦取引委員会の顧問も務めている。

Alzheimer病協会医学科学諮問委員会の元委員長であり、現在は同委員会の理事会メンバー

である。また、老化に関する国家諮問会議、およびNIA科学顧問委員会の元メンバーであり、

現在はAlzheimer病国家プロジェクト法に基づくAlzheimer病の研究・ケア・サービス諮問委

員会の委員長、および世界認知症審議会のメンバーを務めている。

Ralph L. Sacco（M.S.、M.D.）は、神経学会会長；神経障害のOlemberg Family chair；神経学・

疫学・公衆衛生科学・ヒト遺伝学・神経外科のミラー記念教授；Evelyn McKnight Brain Institute、およびマイアミ大学ミラー医学校のエグゼクティブディレクター；ジャクソン・メモリアル

病院の神経内科長である。コーネル大学の生体電気工学部の卒業生、およびボストン大学医

学部の最優等卒業生であり、コロンビア大学メールマン公衆衛生学部で疫学の科学修士号

も取得している。Sacco博士は、ニューヨークのコロンビア・プレスビテリアン・メディカ

ル・センターで神経学の研修、および脳卒中と疫学のポスドク研修を修了した。博士はコロ

ンビア大学神経学の教授、脳卒中・救命救急診療部長、およびassociate chairmanを務めてい

たこともある。博士は、NINDSが資金提供しているマンハッタン北部研究、脳卒中格差縮小

のためのフロリダ—プエルトリコ共同研究、脳卒中リスクとアテローム性頸動脈硬化症に関

する家族研究の主任研究者であり、NIH助成の他の多くの研究の共同研究者である。また、

脳卒中の予防と治療に関する国際臨床試験の共同責任研究者も務めてきた。博士は数多く

の論文を発表しており、脳卒中の予防、治療、疫学、危険因子、血管性認知機能障害、ヒト

遺伝学、脳卒中再発の分野の査読論文は425本を超え、招待論文は102本に上る。博士の研究

では、脳卒中格差や血管疾患格差も取り上げている。欧州脳卒中会議からのJohann Jacob Wepfer賞、米国心臓病学会からのGolden Heart賞、臨床脳卒中学分野のFeinberg優秀賞、米国

心臓病学会からのChairman賞、神経科学分野のNINDS Javits賞など、数えきれないほど多く

の賞を受賞しており、米国医師会会員にも選出されている。国内・国際会議での講演回数も

数多い。博士は、米国心臓病学会の脳卒中疫学調査研究会、米国神経学アカデミー、および

米国神経学会のフェローである。2008年以降、世界脳卒中機構のメンバーを務め、現在は研

究委員会委員長および理事会メンバーである。また、米国神経学アカデミーの次期会長であ

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り、NINDS国家諮問委員会委員も務めている。博士は、2010～2011年に米国心臓病学会会長

を務めた初めての神経学者であった。

Sudha Seshadri（M.D.）は、ボストン大学医学部神経学教授であり、フラミンガム心臓研究

（FHS）では上級研究者として、神経学および神経遺伝学のコア研究を主導している。ボー

ド認定神経学者としても20年以上にわたり、認知症患者や軽度認知機能障害患者の診断と

治療を行ってきた。また、NIH助成による認知症調査、FHS参加者を対象とした核磁気共鳴

画像（MRI）検査、アミロイドやタウのポジトロン断層（PET）検査、神経心理学検査、お

よび脳剖検研究において、主任研究者を務めている。博士の研究の重点は、リスク予測；時

間的傾向；一次予防；認知症、脳卒中、Alzheimer病、血管性認知機能障害のライフスタイル

／心血管／代謝危険因子、バイオマーカー、遺伝的危険因子；脳の健康な老化に置かれてい

る。博士の査読論文は200本を超え、3冊および10の章の著者又は編集者であり、Neurology誌、Stroke誌、Journal of Alzheimer’s Disease誌の編集委員会委員を務める一方で、NIHの研究

助成審査委員長も務めている。また、ゲノム疫学コンソーシアムにおける心臓・老化研究コ

ホートの共同研究では、神経学研究グループを主導し、国際ゲノム科学アルツハイマープロ

ジェクト、およびAlzheimer病シーケンシングプロジェクトではプロジェクト創設者として

主任研究者を務め、現在、METASTROKEコンソーシアムの副会長である。数多くの遺伝子

解析に加え、認知機能低下・認知症の危険因子としての糖尿病や高血圧の治療、および認知

機能低下に対して身体活動が果たす保護的役割の可能性を探索する共同研究を、他の研究

者らと共に実施している。

Leslie B. Snyder（Ph.D.）は、コネチカット大学（UConn）コミュニケーション学部暫定学部

長である。スタンフォード大学でコミュニケーション学の修士号と博士号を取得し、2006～2013年にUConn医療コミュニケーション・マーケティングセンター、および米国疾病管理予

防センター（CDC）エクセレンスセンターの所長を務めた。Snyder博士は、メディア効果、

コミュニケーション活動、医療、および国際コミュニケーションに関する研究を実施してい

る。具体的には、コミュニケーションベースの介入の設計と評価、キャンペーン効果のメタ

アナリシス、集団ベースの調査、メッセージやコミュニケーションルートに関する実験的研

究などである。博士はNIH、CDC、その他の資金提供源から700万ドルを超える研究助成金

の支給を受け、国内医療活動としても定期的に調査を行っている。2008年には博士の研究に

対して、米国公衆衛生協会からロジャーズ医療コミュニケーション賞を受賞した。最近の研

究の対象となっているのは、モバイルメディア、モバイルデバイス、ゲーム、従来型メディ

アであり、その他にもタバコ、アルコール、HIV／AIDS、家族計画、母子の健康、身体活動、

座位行動、食品マーケティング、栄養など、研究テーマは多岐にわたっている。博士は、『The Sage Sourcebook of Advanced Data Analysis Methods for Communication Research』を共同編集し

た。認知的加齢の公衆衛生面に関する医学研究所委員会の委員も務めている。

Kristine Yaffe（M.D.）は、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）の精神医

学・神経学・疫学教授、Roy and Marie Scola 寄付基金教授、精神医学研究副委員長であ

る。イェール大学で学士号を、ペンシルベニア大学で医学学位を取得し、UCSF で神経

学・精神医学研修を修了した。研究、臨床活動、メンタリングにおいては活動の方向性

を、認知機能障害患者や高齢者のその他の神経・精神症状の治療の改善に向けてきた。

Yaffe 博士は、ドイツ神経変性疾患センター委員会、および Alzheimer 病協会医学科学諮問

委員会の委員を務めており、認知的加齢の公衆衛生面に関する医学研究所委員会の元共同

委員長であった。現在は NIH 助成による 7 件の研究のみならず、国防総省および退役軍人

省助成の他のいくつかの研究で主任研究者を務めている。博士の研究の重点は、認知症・

認知的加齢の疫学に置かれている。

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