第 1 １回 糖尿病 薬・薬連携セミナー　金沢大学附属病院 4 7 13

金沢大学 脳・肝インターフェイスメディシン研究センター　医学系恒常性制御学　内分泌代謝内科

太田　嗣人

糖尿病Ｑ＆Ａ

指導方法• DM ＝コンプライアンス不良とのイメージがあるが、その状況を打開するために、ただ繰り返し指導する以外に、行動変容を起こせるテクニックはあるかより具体的な指導を！　毎月 500 ｇ減量すれば１年で 5-6kg　ケーキ１個消費と歩く距離服薬アドヒアランスを遵守しやすい薬剤の選択

ウエスト周囲径を 1cm でも減らす努力を！ウエスト周囲径をまめに測って、「内臓脂肪の蓄積」を確認し、内臓脂肪を減らす努力をしましょう。

「メタボリックシンドローム」は内臓脂肪を減らすことで抑えられます

1 日の服薬回数が少ないほど服薬アドヒアランスが良い

Paes AHP et al, Diabetes Care 20(10): 1512-7, 1997

観察期間中の処方数を遵守

1 日の処方数を遵守 1 日の処方数 / 服用間隔を遵守

～糖尿病患者による検討～

10090807060504030

2010

0

(%)

1 回 / 日 2 回 / 日 3 回 / 日

(%)100

90807060504030

2010

01 回 / 日 2 回 / 日 3 回 / 日

(%)100

90807060504030

20100

1 回 / 日 2 回 / 日 3 回 / 日

77.7

40.75.3

98.783.1

65.879.1

65.6

38.1

対象：経口糖尿病治療薬にて治療中の糖尿病患者 91 例方法： Medication Event Monitoring System を用いて服薬状況を記録し、遵守率を評価した。

指導方法• 精神疾患や認知症を合併しているなど、教育の成果が出にくい患者への（退院後の）サポートはどのように行うか。家族によるサポートが受けられない患者への支援はどのようなことを行うか。重篤な状態を招く低血糖の対応などを中心にヘルパーさんへの指導高齢者は HbA1 ｃ 8 ％未満の緩やかなコントロールを目標に

指導方法• 何度説明しても、どうしてもインスリンを受け入れてない患者に対して、口説き文句のようなものはありますか？インスリンの早期導入で早期離脱が可能である（鉄は熱いうちに打て）BOT ＞強化インスリン療法の導入のしやすさ

指導方法• 糖尿病に対して誤った認識を持った患者さんに説明するとき• 併存疾患があり、体感幻覚や抑うつを何とかしてくれと話題がそれるので、言いづらかった

時間をかけて話を聞いてあげる再教育の入院をすすめてみる最も興味のあるところから話してみる

２型糖尿病の進行と薬物療法

Lebovitz HE. Med Clin N Am. 2004;88:847–863; Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005–2012; UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249–1258; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65:S3–S8;

Resnick HE et al. Diabetes Care. 2006;29:531–537; Koro CE et al. Diabetes Care. 2004;27:17–20.

100

0

β-細

胞機

能, %

-10 0

糖尿病と診断

インスリン -中心の治療

インスリン 導入

単剤治療失敗

多剤組み合わせ

+/–インスリン

時期 , （年）

2 剤による治療

単剤治療

80

60

40

20 糖尿病前糖尿病

10–20

インスリン分泌能は、糖尿病と診断された時点で既に健康成人の約半分に低下

理想的なインスリン動態の再現Basal-Bolus 療法

010203040506070

06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 24:00 03:00 06:00

(mU/L)

血中インスリン濃度

（超）速効型インスリン製剤中間型・持続型インスリン製剤

Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, et al.:N Engl J Med.,318(19);1231-9.,1988 （一部改変）

２型糖尿病 BOT でインスリン導入　 52M 会社員　　 BMI24.8 　

朝前　 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後0

50

100

150

200

250

300

350

400

188

284

201

311

181

277

138

266

228

161189

2008.62008.112009.5

A1c BW Tx8.4 72 グルファスト 30mg ，ベイスン 0.9mg ，メルビン

150mg6.8 72.5 レベミル 10-0-0 ベイスン 0.9mg, メルビン

150mg7.1 71.4 レベミル 12-0-0 ベイスン 0.9mg, メルビン

150mg

Sequential Insulin Strategies in T2DMDiabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

←BOTADA/EASD コンセンサス 2012

朝前　 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後0

50

100

150

200

250

300

144

264

164

251

166

234

118

179

106

218

133

195

開始前３月後

A1c BW(Kg) Tx7.4 76 ランタス 10/ 夕前、アマリール（ 1 ） 1 Ｔ　6.1 75.5 ランタス 12/ 夕前、アマリール (0.5)1T 、シタグリ

プチン (50)

BOT にシタグリプチンの追加が奏功 62M BMI26 糖尿病歴 7 年

シタグリプチンと持効型インスリン：血糖降下 + アドヒアランス維持

Arnolds, S. et al.: Diabetes Care, 33(7), 1509-1515, 2010

0

50

100

150

200

250

Mea

n Bl

ood

Gluc

ose

[mg/

dl]

-60 -30 -15 15 30 45 60 90 120 150 180 210 240 270 300 360Nominal time From Meal [min]

Insulin glargine plus Metformin plus sitagliptinInsulin glargine plus Metformin

指導方法• その場の返事は非常に良い。ただ、理解しているかといえば、そうでは無い。

質問を問いかけてみる→間違いを自分で発見！ Open-ended question > Closed-ended questionベイスンをいつ飲んでいますか？ベイスンを食直前に飲んでいますか？

指導方法• 自分の病気に危機感をもっていない方が多い。薬識の前に、病識の話をするようにしているが、時間が長くなりすぎる。病態（医師）の説明→薬識（薬剤師）の説明が理想だが… .1 度に１つのポイントに絞る、知識の詰め込みは避ける

糖尿病患者の大血管障害

59 歳　脂質異常症あり，高血圧，糖尿病なし

72 歳　危険因子なし

指導方法• 認知症を伴う患者様へのインスリン指導の際に、夫に対しても協力の依頼が必要なケースがあった。インスリンは自己注射が基本ですが、認知症や寝たきりでは無理な場合が多い…

脳梗塞寝たきり血糖不良２型 BOT をランタスで開始 86F 　

朝前　 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

204

466

288

444

188

379

188

289

208

322

228

288

2009.52009.8

A1c Tx12.1 アマリール 3mg, アクトス 15mg, 　セイブル

150mg9.7 ランタス 0-10-0 アマリール 1mg セイブル

150mg 　

BOT:Basal supported Oral Therapy

指導方法• お酒はどのくらい飲んで良いのか。お酒を飲むので、ご飯を減らしたいが、どのくらいが適切か。

ビールには糖分が 3-10g 含まれる

食事・運動療法• 晩酌をしている患者に対するメトホルミンの使用について、どのように考えておられますか？（酒をやめることは出来ないようです）血糖コントロールや腎機能、肝機能、脱水になりやすい方ではないか等を考慮し、 1 合程度を目安

食事・運動療法• 薬物療法の前に、食事・運動療法が大切だと思うが、患者にどのような指導を行っているのか知りたい。• 薬物療法だけに頼りがちな患者さんが多いです。実際、薬物療法のみ行った方と運動・食事療法を一緒にした方々では、どれくらい効果に差があるのか？（患者さんの指導に役立てればと思って…）

なぜ食事療法をするの？

過食や食生活の乱れに伴う、「内臓脂肪の蓄積」を是正するため。

血管の中では？

腹 8 分目 ゆっくりよくかんで

規則正しい食事

街中は無料の「ジム」

内臓脂肪の蓄積喫　煙加　齢

「ジム」に通うなど、特別なことをするのではなく、日常生活に運動を取り入れていきましょう。

自動車に乗らず歩いてみる

エレベーターに乗らず階段を利用してみる

自転車をこいだりする

Diabetes Prevention Program Clinics

..

. ..

.

.

. ..

. .

. ..

.

.... ..

.. ..

Mean Change in HbA1c

Placebo

MetforminLifestyle

The DPP Research Group, NEJM 346:393-403, 2002

食事・運動療法• 糖尿病患者様の食事を計算する際に、総エネルギー 25～ 30Kcal/日が使われますが、

25 で計算すべき人と 30 で計算すべき人の違いは何か教えてください。

肥満の目安

BMI25以上

170cm:72kg

160cm:64kg

食事・運動療法• 糖尿病を併発している骨粗しょう症患者への食事指導はどのように行ったら良いか？ Ca を多く含むウエハースなどは通常の方と同じように食べてよいか？ユニークな質問です。問題ないでしょう。糖分が心配です。グルコサミンが効いているのか？と同様な質問

食事・運動療法• 糖尿病疾患や認知症の進展に関して、炭水化物を減らすことの意義• インスリンが認知症に与える影響について

低血糖の繰り返しを避ける！高血糖の持続は脳血管の障害等を介して、認知症を促進する可能性高インスリン血症やインスリン抵抗性が認知症を進めるかは不明

病態• ストレスと血糖上昇、睡眠量と血糖上昇の関係について教えていただきたい。

血糖値の変動幅（ＣＧＭによる測定）

血糖値の恒常性

電気的インピーダンスを利用して皮下の間質液の糖濃度を測定する10秒ごとに測定し、 5 分間の平均を記録→ 288 回 / 日

神戸大学木戸良明先生より

血糖値の恒常性

36 歳男性　 NGT 　 31 歳女性　 NGT 　

血糖値の変動幅（ＣＧＭによる測定）

神戸大学木戸良明先生より

・下限はかなり厳格に決まっている・上限は NGT でもバラバラ（２００mg/dL は超えない）・ Stress による血糖上昇は NGT でも、食事と同程度ぐらいには起きうる・木戸ら（神戸大学）の検討では NGT(N=12) の血糖は　　　平均血糖　　 101.6 mg/dL （ SD 　 15.6 mg/dL ）

合併症• 合併症に対する認知不足から治療が遅れること

１．細小血管障害（ microangiopathy ）→ QOL を左右

２．大血管障害（ macroangiopathy ） → 生命予後を左右

・糖尿病性網膜症 （ Diabetic retinopathy ）

・糖尿病性神経障害（ Diabetic neuropathy ）

・糖尿病性腎症 （ Diabetic nephropathy ）

糖尿病性合併症（ Diabetic complication ）

・心血管障害（ Cardiovascular disease ）

・脳血管障害（ Cerebrovascular disease ）

・閉塞性動脈硬化症（ Arteriosclerosis obliterans , ASO ）

良好な血糖コントロールは　　　　　　　　細小血管症を減少させる

43

早期積極的治療による legacy effect （遺産効果） － UKPDS80－

UKPDS Group: Lancet 352, 837-853, 1998 （ UKPDS33 ）Holman RR, et al ： N Engl J Med 359, 1577-1589, 2008 （ UKPDS80 ）

RRR(relative risk reduction);相対リスク低下 ｌ og-rank 検定 （ vs 従来療法群）a ）試験終了後の追跡期間 8.5 年（中央値）

複合エンドポイント

強化療法群におけるリスク低下

1997 年（試験終了時）

2007年　（試験終了 10 年後

a ））糖尿病関連の全エンドポイント（ Any diabetes related endpoint ）

RRR:p値 :

12％0.029

9％0.04

細小血管症（ Microvascular disease ）

RRR:p値 :

25％0.0099

24％0.001

心筋梗塞（ Myocardial infarction ）

RRR:p値 :

16％0.052

15％0.01

総死亡（ Death from any cause ）

RRR:p値 :

6％0.44

13％0.007

糖尿病患者の大血管障害

75 yr male

動脈硬化の進展：不安定プラーク形成と致死的心筋梗塞に至るまで

LDL-C

P Gæde, M.D., D.M.Sc.,N Engl J Med 2008;358:580-91

80

70

60

50

40

30

20

10

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Years of Follow-up

80 72 65 61 56 50 47 3180 70 60 46 38 29 25 14

強化療法群従来療法群No. at Risk

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e of

Any

Car

diov

ascu

lar E

vent

（%

）

強化療法群

従来療法群

P<0.001

Steno-2 における心血管イベントによる累積リスクSteno-2 post trial血糖，脂質，血圧管理でイベント抑制

“The Earlier the Better”“Triple Control is necessary”

Triple control

血　圧 脂　質

血　糖

動脈硬化症におけるリスク管理： Triple Control の必要性

合併症• 末梢神経障害で足の感覚がなくなった患者への生活指導• 糖尿病性ニューロパチー（ DNP) に対する治療のタイミングと選択する薬剤の効果の限界について

足の血管が閉塞したあとに起こる壊疽

Therapeutic Research, 2012, 32 （ 3 ） , 309-320

糖尿病性神経障害の治療は，医師にあまり重視されていません。

51

糖尿病性神経障害の症状と病理所見との関連

八木橋操六 ：日本臨牀， 2008, 66 (S-9), 190, 改変

続く→

高橋良当：日本臨牀 , 2002, 60 （臨増 10 ） , 235, 　より作成

「チクチク」 , 「ピリピリ」といった症状を訴える患者さんはいませんか？

診断や治療のためには，患者の表現に加えて知覚検査，神経検査を併せて行うことが重要です。

53 監修：滋賀医科大学 医学部 看護学科　地域生活看護学講座　教授　安田　斎 先生

上行性疼痛伝導系

下行性疼痛抑制系

（痛みの抑制）

痛み刺激

大脳

中脳

延髄

脊髄

橋

視床下部

青斑核

大縫線核

作用機序

サインバルタ ® は，セロトニンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害し

シナプス間濃度を上昇させることで鎮痛効果を発揮します 。

投与 1週目から良好な鎮痛効果を示しました。（ NRS による評価）

　 Yasuda, H. et al. ： J. Diabetes Invest., 2011, 2 （ 2 ） , 132, 改変承認審査資料

国内第Ⅲ相優越性試験

国内第Ⅲ相優越性試験■目　　　的：多施設共同二重盲検群間比較試験によりサインバルタ ®併合群（ 40mg/ 日群及び60mg/ 日群）の　　　　　　　　プラセボ群に対する優越性を検証する。■対　　　象：糖尿病性神経障害に伴う疼痛患者 338 例　　　　　　　　〔プラセボ群（ n =167 ），サインバルタ ®40mg/ 日群（ n = 85 ），サインバルタ®60mg/ 日群（ n = 86 ）〕■方　　　法：サインバルタ ®40mg ， 60mg又はプラセボを 1 日 1 回朝食後に投与した。投与量は，サインバルタ ®　　　　　　　　 40mg/ 日群， 60mg/ 日群共に 20mg/ 日より開始し， 1週間ごとに 20mg/ 日ずつ増量した。

■ 投与期間： 13 週間（治療期 12 週間，漸減期 1 週間）■ 評価項目：　【有効性】　主要評価項目； 24 時間平均疼痛重症度スコア（ NRS ）　　　　　　　　副次評価項目；夜間疼痛重症度スコア（ NRS ）， PGI-改善度等　【安全性】　投与中止率，有害事象，臨床検査等■安 全 性：サインバルタ ®併合群の副作用（臨床検査値異常変動を含む）は安全性評価対象例 171 例中106 例　　　　　　　　（ 62.0％）に 287件認められ，主なものは傾眠，悪心，便秘，倦怠感，嘔吐等であった。　　　　　　　　プラセボ群の副作用（臨床検査値異常変動を含む）は安全性評価対象例 167 例中 67 例（ 40.1％）に　　　　　　　　 149件認められ，主なものは傾眠，便秘等であった。

フェイススケール

0 1 2 3 4 5

0＝まったく痛みがなくとても幸せ1＝ちょっとだけ痛い2＝それよりもう少し痛い3＝もっと痛い4＝かなり痛い5＝必ず泣くほどではないが、想像できる最も強い痛み

いまの痛みを最もよく表す顔を患者に指してもらう

Case 1: サインバルタ初回治療著効例、 57F 、 BMI29 　

開始前 1 月後 2 月後 3 月後6.5

7

7.5

8

7.47.6

6.8 6.9

開始前 1 月後 2 月後 3 月後150

200

250

300

350

304266

228

176

開始前 1 月後 2 月後 3 月後0

1

2

3

HbA1c （％） 随時血糖（ mg/dl ）

痛みスケール

サインバルタ 20mg

Case 2:キネダックからサインバルタへの切替有効例、 70Ｍ、 BMI23 　

HbA1c （％） 随時血糖（ mg/dl ）

痛みスケール

開始前 1 月後 2 月後 3 月後7.5

8

8.5

9

8.6

7.9

8.48.2

開始前 1 月後 2 月後 3 月後150

200

250

300

350

264284

228

284

開始前 1 月後 2 月後 3 月後0

1

2

3

サインバルタ 20mgキネダック 150mg

シックデイ• シックデイ時におけるインスリン量の調節について、どのように指導したらよいか。• シックデイの対応を患者さまにどこまで求めたらよいのか。（一包化している薬から一部を抜いたり、減量したりするのは難しいと思われるが・・・）• シックデイの対応について、食事が摂れない時に、薬を服用した方が良いのか悪いのか？医師の判断を仰いだ方が良いか？などポイントが知りたいです。

低血糖• 低血糖による交感神経の活性化が心血管イベントを引き起こしたり、動脈硬化の進展に影響を与えたりする可能性とそのメカニズムをわかりやすく教えてほしい。

9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

6.5

6.00

0 1 2 3 4 5 6観察期間

5,1095,119

4,7744,768

4,5884,585

3,1863,165

1,7441,706

455476

436471

症例数通常療法強化療法

HbA

1C

通常療法

強化療法

ACCORD 　～ HbA1C の推移～

（年）

（ % ）

ACCORD Study Group ： N Engl J Med 358: 2545, 2008

中央値

バーは四分位範囲

（年）

25

20

15

10

5

00 1 2 3 4 5 6

51285123

49724971

48034700

32503180

17481642

523499

506480

症例数強化療法通常療法

強化療法

通常療法

観察期間

ACCORD 　～総死亡～

累積

イベ

ント発

症率

（ % ）

ハザード比

95%信頼区間 p値

1.22 1.01,1.46 0.04

ACCORD Study Group ： N Engl J Med 358: 2545, 2008

視床下部

延髄孤束核血管運動中枢

交感神経活動流出

インスリンに関連した交感神経の調節系

動脈圧受容体

インスリン

血管拡張

血糖低下

直接

×反射

興奮性 抑制性

心臓求心性交感神経路

骨格筋代謝受容体経路

低血糖• 低血糖は自覚症状の無い場合（例えば

BS 　 60～ 70台）は対応しなくても良いでしょうか？また、自覚のある（ BS 　150～ 200 ）方は、ブドウ糖での対応が必要なのでしょうか？

低血糖• 病棟の都合で、速効型→混合型となり、夜に低血糖が起きていた。それでも報告せずに、しばらくは何か買い食いをさせて対処していた。

低血糖• １泊の検査入院の方でインスリンの MIX製剤を２回注射していました。夕食時いつもアルコールを摂取し炭水化物未摂取であったり、早朝の散歩を毎日してされてるとのことでした。低血糖が無自覚なようでとても危険かと思いましたので、その点を指導したのですが、かかりつけ医への情報提供がうまくいきません。他院ではどのように工夫していますか。

（年）

25

20

15

10

5

00 1 2 3 4 5 6

51285123

49724971

48034700

32503180

17481642

523499

506480

症例数強化療法通常療法

強化療法

通常療法

観察期間

ACCORD 　～総死亡～

累積

イベ

ント発

症率

（ % ）

ハザード比

95%信頼区間 p値

1.22 1.01,1.46 0.04

ACCORD Study Group ： N Engl J Med 358: 2545, 2008

混合型インスリン健常人の 24 時間インスリン分泌パターン

（　　薬剤投与）

Leahy JL. Insulin Therapy : 2002; 97, より一部改変

従来療法における作用プロファイル

混合型 2 回法の問題点･･･

朝食前 昼食前 夕食前 就寝前

作用不足 作用不足低血糖 低血糖

低血糖発現により、積極的なインスリンの増量が困難

インスリン療法ごとの患者割合（一般臨床医）

(n=35)

インスリン療法ごとの患者割（一般臨床医）

(n=50) (n=30) (n=100) (n=81)

75%48% 52% 59%

14%

7%

13%13% 12%

35%

12%22% 10% 10% 14%

19%8%

7%6%

2%

11%

6%

4%4% 7%

4%2%6%4%

5% 2%6%

フランス ドイツ イギリス アメリカ 日本

0% 0%

基礎１日１回

基礎１日２回

二相性 /混合製剤１日１回超速効型 /速効型１日３回 Basal/Bolus二相性 /混合製剤１日２

回その他

経口血糖降下薬n＝ 364

n＝ 177

n＝ 187

n ：割付け症例数

混合型インスリン 1 日 2 回（速効型 30％ / NPH70％）

＜混合型インスリン群＞

無作為化

前治療 0週 24週試験期

2 型糖尿病患者

LAPTOP Study

グラルギン 1 日 1 回 （朝）＋

グリメピリド *＋メトホルミン

＜グラルギン＋ OHA群＞

* 3 または 4mg/ 日

Janka HU, et al. Diabetes Care 2005; 28: 254-259

HbA1C 7.5 ～ 10.5％ 経口血糖降下薬（ OHA ）

SU 薬はグリメピリドに切り替え、メトホルミンとともに試験期間中、用法 用量を変更せずに･継続

グラルギン＋ OHA と混合型インスリン 1 日 2 回投与の比較

試験デザイン

HbA1C の変化度

-1.64

混合型インスリン群（ n=177 ）

グラルギン＋ OHA群

（ n=187 ）

-1.31

-2

-1.5

-1

-0.5

0

HbA1C

変化度

（％） p=0.0003（ ANCOVA ）

開始時HbA1C

8.8％ 8.9％

Janka HU, et al. Diabetes Care 2005; 28: 254-259

グラルギン＋ OHA と混合型インスリン 1 日 2 回投与の比較

HbA1C の変化度と低血糖発現頻度

LAPTOP Study

低血糖発現頻度

発現頻度

（回 / 患者・年）

症候性低血糖 夜間低血糖

10

8

6

4

2

0

混合型インスリン群

グラルギン＋ OHA群

* Cochran-Mantel-Haenszel 検定

5.73

1.04

2.62

0.51

* p=0.0009

* p=0.0449

ミックス製剤２回で低血糖あり持効型へ変更　58M 　

A1c Tx7.1 mix25 10-0-86.7 ランタス 18眠前，スターシス 270mg

朝前　 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後0

50

100

150

200

250

300

168

248

126

198

68

214

108

164153

202

104

202

2009.42009.6

薬物治療• ステロイド性糖尿病の薬物療法について詳しく教えていただきたい。

リウマチの患者さんがプレドニン（ 5 ） 1T内服すると整形外科で間接内注射をしていたため血糖が高い

薬物治療• インスリンアレルギーの既往のある人は、他のアナログ製剤に変更しても、交差アレルギーが出現するのか。インスリンが枯渇しており、インスリンによる治療が必須の場合には、どのような対処を行うか。

インスリン抗体の測定他のアナログへの変更や R への変更等

薬物治療• インスリン離脱のタイミングを教えて頂きたい。最近 BOT で糖毒性を解除するケースも増えてきているように思いますが、

BOT での糖毒性解除についてどのようにお考えですか。

Sequential Insulin Strategies in T2DMDiabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

←BOTADA/EASD コンセンサス 2012

Basal Bolus→BOT→内服へ：インスリンからの離脱，46F

朝前　 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後0

50

100

150

200

250

164

182

130

164

114

184

114

168

144 142

201

108

154

118

154

198

2009.112009.122010.2

A1c Tx6.2 ランタス 8/ 夕　ヒューマログ 6-4-66.6 ランタス 10/ 夕　セイブル 50mg/ 毎食前6.3 アマリール 0.5mg/ 朝食後　グラクティブ 50mg/ 朝食

後

朝前　 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後0

50

100

150

200

250

300

148

279

172

239

168

244

152

232

154

200

131

188

128

194

132

186

144

172

開始前２週後４週後

A1c BW(Kg) Tx

8.1 67 アマリール 2mg ベイスン 0.6mg ランタス 10眠前

66 シタグリプチン 100ｍｇ　アマリール 0.5mg6.7 66 シタグリプチン 50mg

BOT からシタグリプチン単剤へ移行し血糖改善 73M BMI25 糖尿病歴 9 年

早期にインスリンを導入しステップアップして強化療法を行えば，インスリンからの早期離脱も可能

薬物治療• ランタス投与時にジャヌビアを追加投与する BOT 療法の際に、ランタスの減量の目安があれば教えてください。• BOT 療法が増えているが、どのようなメリットがありますか？また、併用する内服薬は何でも（ αGI 、グリニド以外）良いのでしょうか？

Sitagliptin(n = 61)

Insulin(n = 63) P

* AST and ALT, aspartate and alanine aminotransferase

年齢 ( 歳 )

男性 (％ )

BMI (kg/m2)

胴囲 (cm)

空腹時血糖値 (mg/dL)

食後 2h 血糖値 (mg/dL)

HbA1c (%)

C-ペプチド (ng/mL)

クレアチニン (mg/dL)

58.8±14.3 59.6±13.0

53.7% 50.9%

25.9±3.4 25.2±3.0

90.1±11.0 88.7±7.1

162.3±60.6 151.2±51.0

295.7±64.3 284.4±93.2

9.2±1.0 9.2±1.1

1.5±1.4 1.5±1.2

1.04±0.35 1.02±0.45

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

患者背景

E.S.Hong et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Sep;14(9):795-802

インスリン治療においてコントロール不十分な韓国 2 型糖尿病患者へのシタグリプチン追加治療とインスリン増量の比較 :

CSI study

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

-0.6300000000000

01

-0.22

-25

-20

-15

-10

-5

0

-17.4

-22.6

-100

-80

-60

-40

-20

0

-74.5

-21.7

HbA1c 空腹時血糖値 食後 2h 血糖値

9.2±1.0 9.2±1.1 162.3±60.6 156.5±55.6 295.7±64.3 284.4±93.2ベースラインの値(mean±SD)

(%) (mg/dL) (mg/dL)

シタグリプチン併用群 (n=61)

インスリン増量群 (n=63)

* P<0.05 between arms

**

E.S.Hong et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Sep;14(9):795-802

インスリン治療においてコントロール不十分な韓国 2 型糖尿病患者へのシタグリプチン追加治療とインスリン増量の比較 :

CSI study

100

150

200

250

300

350

295.7

235.6

284.4

263.8

162.3

144.2

156.5

133.9

シタグリプチン併用群(n=61)

インスリン増量群(n=63)

食後２ｈ血糖値

空腹時血糖値血糖幅の変動

0w 0w24w 24w

133.4129.991.4

127.9

(mg/dL)

9.2±1.0 9.2±1.18.5±1.1 9.0±1.3HbA1c

E.S.Hong et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Sep;14(9):795-802

インスリン治療においてコントロール不十分な韓国 2 型糖尿病患者へのシタグリプチン追加治療とインスリン増量の比較 :

CSI study

HbA1c が同じ値でも、血糖日内変動を減らすことが重要

血糖値

血糖値

時間

この大きな血糖変動が危険

HbA1c （ NGSP ）7.5%

HbA1c （ NGSP ）7.5%

Del Prato S ： Int J Obes 26 （ Suppl 3 ） , S9-S17, 2002

平均血糖変動幅（ MAGE ）

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

0.6

0.2

-0.1

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

-0.70000000000

0001

1.1

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

-0.8

1.2

-5

-2.5

0

2.5

5

7.5

10

12.5

-2.5

10.1

C-ペプチド 胴囲 インスリン量

1.5±1.4 1.5±1.2 68.6±11.6 66.2±10.6 39.6±19.1 35.4±16.3

ベースラインの値(mean±SD)

(kg)(ng/dL) (U/day)

シタグリプチン併用群 (n=61)

インスリン増量群 (n=63)

体重(cm)

90.1±11.0 88.7±7.1

* **

* P<0.05 between arms

E.S.Hong et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Sep;14(9):795-802

インスリン治療においてコントロール不十分な韓国 2 型糖尿病患者へのシタグリプチン追加治療とインスリン増量の比較 :

CSI study

Glargine Sitagliptin健常人の 24 時間インスリン分泌パターン

過不足のないインスリン補充

朝食前 昼食前 夕食前 就寝前

Glargine の弱点である食後血糖値を是正できる可能性

【強化インスリン療法における作用プロファイル】

Glargine＋ Sitagliptin 組み合わせの期待

DPP-4阻害薬と持効型インスリン：血糖降下 + アドヒアランス維持

Arnolds, S. et al.: Diabetes Care, 33(7), 1509-1515, 2010

0

50

100

150

200

250

Mea

n Bl

ood

Gluc

ose

[mg/

dl]

-60 -30 -15 15 30 45 60 90 120 150 180 210 240 270 300 360Nominal time From Meal [min]

Insulin glargine plus Metformin plus sitagliptinInsulin glargine plus Metformin

5

7

9 8.8

7.68.1

6.9

HbA1c

HbA1c

100

150

200

250

300

246

164138 142

随時血糖

開始前 ２月後 ４月後 ６月後707274767880

77.5 77.2 78 78

体重

SU 薬→シタグリプチン併用→ BOT( ランタス 6/眠前 + シタグリプチン +SU少量）とステップアップして血糖安定　 69Ｍ　 BMI26

シタグリプチン（ 50 ） 1T/ 朝食後アマリール (1)1T

ランタス 6/眠前

朝前　 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後0

50

100

150

200

250

300

144

264

164

251

166

234

118

179

106

218

133

195

開始前３月後

A1c BW(Kg) Tx7.4 76 ランタス 10/ 夕前、アマリール（ 1 ） 1 Ｔ　6.1 75.5 ランタス 12/ 夕前、アマリール (0.5)1T 、シタグリ

プチン (50)

BOT （ Basal Supported Oral Therapy ）にシタグリプチンの追加が奏功　 62M BMI26 糖尿病歴 7 年

シタグリプチンに持効型インスリンを追加（ New BOT ）　　　　　 →1日 1 回の内服とインスリンでアドヒアランスが維持、 78M 、 BMI24

朝前　 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後0

100

200

300

400

500

218

388

288

406

222

402

138

264

174

334

198

314

2011.82011.11

A1c Tx10.4 シタグリプチン（ 50 ）、メトフォルミン（ 500 ）、

アマリール（ 2 ）8.6 シタグリプチン（ 50 ）、アマリール（ 1 ）、ラン

タス 8単位夕前

薬物療法• GLP １製剤のバイエッタとビクトーザの使い分けや注意点等を教えてください。

DPP-4阻害薬 GLP-1受容体作動薬

経口で投与

内因性の活性型インクレチン濃度を増や

す血糖値を低下させるにも

かかわらず体重は増加しない

低血糖が起こる可能性は低い

吐き気や嘔吐の副作用なし

注射で投与

外因性に血中 GLP-1濃度を高濃度にす

る体重減少効果

特に SU 薬との併用で低血糖が起こる可能性が高まる

用量依存的に吐き気の副作用が増す

大杉満　他　糖尿病　 2009;52(6):433-435.

DPP-4阻害薬と GLP-1受容体作動薬の違い

朝前　 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後0

50

100

150

200

250

300

168

284

174

258

146

288

126

210

106

189

142

224

104

189

86

184

102

168

開始前３月後６月後

A1c BW Tx

7.9 84 アマリール３ｍｇ + グルコバイ 300mg+ アクトス 30mg+ メトホルミン 750mg

6.4 82 ビクトーザ 0.9mg+ アマリール 1mg5.4 81.

5 ビクトーザ 0.9mg単独

内服からビクトーザ有効例① 64M 肥満（ BMI30 ） 糖尿病歴４年

朝前　 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後0

50

100

150

200

250

300

350

182

246

198

303

154

251

168

208

138

214

153

206

124

158

138

196

162

193

開始前２月後

A1c BW Tx7.7 77 ビクトーザ 0.9mg7.3 75 バイエッタ 10mg 7 74 バイエッタ 10mg

ビクトーザからバイエッタ：血糖・体重ともに改善　 58F 　 BMI29 糖尿病歴 6 年

エクセナチドは 30週以上で体重を減少メトフォルミン

体重変化

(kg

)

メトフォルミン + スルフォニル尿素薬

時間 ( 週 )

スルフォニル尿素薬0 10 20 30

*

0 10 20 30

*

**

** *

プラセボ 1 日 2 回エクセナチド 5 µg 1 日 2 回エクセナチド 10 µg 1 日 2 回

0 10 20

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

030

****

****

** **-3.5

ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *P <.05 vs placebo; **P <.001 vs placebo.Mean baseline weight ranged from 95 kg to 101 kg across all trial arms.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

時間 ( 週 ) 時間 ( 週 )

*

薬物療法• 新しく発売されたトレーシーバについて、超持効型製剤で作用持続時間が 42 時間も持続するとの事ですが、効果面と安全面（特に心血管イベントなど）について教えてください。

from NEJM 357;17,2007

インスリン自己注射の内訳Ota’s outpatient 　　超速効型： 45 ％持効型： 45 ％ミックス： 5 ％（３回 4% 2 回 1% ）

R と N： 5 ％未満

対　　象 ：日本人 1 型糖尿病患者 22 例方　　法 ：無作為割り付け、二重盲検、 2 期クロスオーバー試験にて、トレシーバ ® またはインスリン デテミルを 1 日 1 回 0.4 単位 /kg 、 6 日間皮下投与し、

薬物動態及び薬力学的作用の特性を検討した。薬力学的作用の評価のため、投与後 6 日目に定常状態における 26 時間グルコースクランプを実施した。

グルコースクランプ時の目標とする血中グルコース濃度は、 100mg/dL とした。安 全 性 ：有害事象については、トレシーバ ® で計 3 例（ 14％） 3件、インスリン デテミルで計 1 例（ 5％） 1件報告された。

申請時評価資料

トレシーバ ® の作用持続時間※

日本人 1 型糖尿病患者における定常状態のトレシーバ ® の 26 時間血中グルコース濃度プロファイル (平均値 )

トレシーバ ®0.4 単位 /kg(n=21)

日本人 1 型糖尿病患者を対象とした反復投与試験

時間

(mg/dL)

血中

グル

コー

ス濃度

0 4 8 14 16 18 26（時）2 6 10 12 20 2422

300

200

0

250

150

100

※作用持続時間は、治験薬投与後に血中グルコース濃度が 150mg/dL を超えるまでの時間と定義した。

定常状態に到達後、複数回の投与による血糖降下作用が重なり合い、ピーク濃度とトラフ濃度の比が減少する

■作用時間が 24 時間以内の場合（例： 24 時間）

ピーク濃度（濃度の頂）への上昇からトラフ濃度（濃度の谷間）までの低下をくり返す血糖降下作用が不十分な時間帯がある

■作用時間が 24 時間を超える場合（例： 72 時間）

グル

コー

ス注

入速度

（GIR

）

0 24 48 72 96 120 144 （時）経過

グル

コー

ス注

入速度

（GIR

）

0 24 48 72 96 120 144 （時）経過

平坦でより安定した血糖降下作用を得るには、トレシーバ ® のように24 時間を超える作用プロファイルをもつ持効型インスリン製剤が不可欠

1 日 1 回投与による持効型インスリン製剤の作用プロファイルのイメージ

監修：東海大学医学部内科学系腎内分泌代謝内科 准教授 鈴木 大輔 先生

Heise T et al.: Diabetes 61(Suppl 1):A259, 2012

第三相臨床試験結果まとめ

　 臨床試験 対照薬 対象者治療法投与期間（W） すべての低血

糖夜間低血

糖日本人参

加 BBT1 デテミル １型 BB 26 2%↓ 34%↓日本人参

加 BBT1延長 デテミル １型 BB 52 5%↓ 33%↓日本人参

加ONCE 　

ASIAグラルギ

ン ２型 BOT 26 18%↓ 38%↓

海外BBT1 　LONG

グラルギン １型 BB 52 7%↑ 25%↓

海外ONCE 　

LONGグラルギ

ン ２型 BOT 52 18%↓ 36%↓

　 優位差あり

　 優位差なし

• 病院・開局の立場から、連携という点で成功事例・お困りの事例を教えてください。

• 外来通院時のコンプライアンスや低血糖などのエピソードについて情報が頂けると良いのですが。

• 病院・開局薬剤師へのご要望がございましたらご記入下さい。

• 連携というものに対する難しいというか、ハードルの高さみたいなものが潜在的にあると思います。気軽に情報提供し合える環境を互いに整えていきましょう。

• 生活習慣病は継続的な指導が治療への鍵となります。病院・薬局の連携をますます深めていきましょう。

• 医師の立場から調剤薬局に求める事が知りたい。連携の成功事例など、『薬局から、○○○してもらって、治療に助かった』という事例があれば教えてください。

• 開局薬剤師が糖尿病患者に対して、服薬指導する時に患者の検査データで特に必要と思われるものがあれば教えてください。

２型糖尿病 BOT でインスリン導入　 52M 会社員　　 BMI24.8 　

朝前　 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後0

50

100

150

200

250

300

350

400

188

284

201

311

181

277

138

266

228

161189

2008.62008.112009.5

A1c BW Tx8.4 72 グルファスト 30mg ，ベイスン 0.9mg ，メルビン

150mg6.8 72.5 レベミル 10-0-0 ベイスン 0.9mg, メルビン

150mg7.1 71.4 レベミル 12-0-0 ベイスン 0.9mg, メルビン

150mg