第 11 章近代有机合成方法

近代有机合成方法是指在较广泛范围内应用的合成方法 , 如相转移催化反应、微波辐射有机合成、固相有机合成、无溶剂有机合成、声有机合成以及以离子液体为介质的其它有机合成等。这些方法一般来说，对于合成某一产物所用相应的经典方法，具有显著的优点：即提高反应效率，节约能源，提高反应的选择性，减少副反应，改善环境，更具有实用性，是相应的经典方法的补充和发展。

相转移催化是上世纪 70 年代发展起来的一种有机反应新方法，近年来得到迅猛发展。它广泛地应用于有机合成、高分子聚合反应，并渗透到分析、造纸、印染、制革等领域，为制药工业和精细化工带来了可观的经济效益。

11.1 相转移催化反应

相转移催化剂（ phase transfer catalyst 简称 PTC ）是能够使一些负离子（还有一些正离子或中性分子）从一相转移到另一相的催化剂。相转移催化剂分三大类，即鎓盐、聚醚和高分子载体。鎓盐包括季铵盐、季磷盐、季砷盐和叔硫盐，而聚醚类包括冠醚、穴醚和开键聚醚。季铵盐催化剂具有价格便宜，毒性小等优点，所以得到了广泛的应用。

11.1 相转移催化反应11 . 1 . 1 相转移催化剂

O O

N

O

N

O

O O

£¨ b£©(a)

O

NH

O

O

HN

HO CH2CH2O n H（ⅰ ）聚乙二醇类：

C12H25O CH2CH2O nH（ⅱ ）聚氧乙烯脂肪醇类：

C8H17 O CH2CH2OnH（ⅲ ）聚氧乙烯烷基酚类：


高分子载体催化剂是一种不溶性的固体催化剂，亦称为三相催化剂。用于加速水 - 有机两相体系反应。该催化剂的高分子部分是有机硅的聚合体或苯乙烯与 20 ％的二乙烯基苯交联的聚苯乙烯，分子中 10% 的苯环被活性基聚代。活性基大致分为三类：即鎓盐型、冠醚型和共溶剂型。

CH2N+R3Cl- CH2P+Bu3Cl-Ps Ps

O

O

O

OO

O

(CH2)nOCH2Ps

n=1,3,6


O

N

O

OO

(CH2)nOCH2O

O

N

Ps

n=1,6

Ps CH2O-(CH2CH2O)nR

R=H,CH3

Ps N P [N(CH3)2]

R

H2C

O

11.1 相转移催化反应11. 1 . 2 相转移催化反应原理

RXÄÑ·´ Ó¦

RNu + M+X-

£¨ ÓÐ»úÏà £© £¨ Ë®Ïà £©

M+Nu-+

M+Nu- +Q+X- Q+Nu- M+X-+

Q+X- + RNu Q+Nu-+ RX

Ê½

Ê½

Ê½

Ê½

Ë®Ïà

½çÃæ

ÓÐ»úÏà

¢Ù

¢Ú

¢Û

¢Ü

PTC 的催化反应原理

11.1 相转移催化反应11. 1 . 2 相转移催化反应原理

Nu-

Ps C Ps C

+ M+M+ + X -

MNu MX + RNuRX+

Ë®Ïà

ÓÐ»úÏà

高分子 PTC 的催化反应原理

11.1 相转移催化反应11 ． 1 ． 3 相转移催化在有机合成中的应用

1 ．烃基化反应

PhCH2CN C2H5Br PhCHCN

C2H5

+TEBA

88%

NaOH/H2O

N

O

N

O

Cl

PhCH-CN

CH3

CH3

C

CN

Ph

TBA+

±½/50%NaOH

72%S

S

CO2C2H5H R

S

S

CO2C2H5RX+K2CO3,C6H5CH3

Aliquat 336

R=PhCH2, CH2=CHCH2

NaOHCN

COOHNC-CH2COOR + CH2ClCH2Cl

TEBA



n-C5H11OCH3n-C5H11OH + (CH3)2SO450%NaOH/Bu4N+X-

ÃÑ£¬45 Co

90£¥

OH OCH2Ph

PhCH2Cl+PEG-400

83%

OOAc

OAc

OAc

CH2OAc

OCH3

O

OCH3

OCH3AcO

CH2OCH3

NaOH(·Û)/±½/TBA

CH3Br,20 Co

CH3O

BrBr AcOK AcO

OAc+ Aliquat 33642 C,9ho

72%



+ n-C4H9BrBu4N

110 Co ,8h

72%

OCH3

COONa

OCH3

OCH3

COOBu-n

OCH3

+ I -

NRX

N

H R

+ ±½/50%NaOH,5%TBAB

30 ¡æ,½Á°è £¬6~22h

78%~98%RX=Me2SO4,Et2SO4,C2H5Br,PhCH2BrµÈ

Ph CH CH C N

O

NHR

CHR'

Cl Ph CH CH C N

O

N CHR

R'+

»ØÁ÷£¬10h

91%

KOH/TBAB/±½

PhCH2Br KHS PhCH2SH+ 0.5h, r.t¾ÛÒÒ́¼¶þ¼×ÃÑ

EtSH ClCON(CH2CHMe2) (Me2CHCH2)2NCOSEt20%NaOH/±½

100%

+甲基三烷基氯化铵


2 ．消去反应

+Cl3C- N+R4 Cl2C R4N+Cl-

HOCH2-CH-CH2

CH2

H3O+

ClCl

50%NaOH/CHCl3/TEBA40~50 Co

Na/NH3¢Ù¢ÚCH3CH(OCH2CH=CH2)2 CH3CH(OCH2CH-CH2)2

C CH

Ph

H

Ph R4N+X-Ph Ph

HH

Cl ClH2O

Ph PhHH

ONaOH/H2O/CHCl3

R4N+X- Cl

Cl

- Cl

Cl ClNaOH/H2O/CHCl3

R R R

NaOHH2O

55%NaOH/CHCl3/TEBAo54~58 C,1h

CHO CH C

Cl O

Cl CH C

OH O

OH


2 ．消去反应

R'

R

R' CHCl2

R

CCl2

R=H,CH3; R'=H,CH3

+

H CHCl2:CCl2

RCONH250%NaOH/CHCl3/50%TEBA

RCN

RN

H

O C

H

Cl

ClR

N H

O CHCl2 OH-R C N Cl2HC OH

H2O

HCOO-

+RCONH2 +: CCl2

Br2C

Bu3N PhCH CH2

50£¥NaOH/CHBr3

88%

PhCH=CH2

Et3N+CH2PhCl-Br

Br

50%NaOH/CHBr3


2 ．消去反应

Br

NH

CH3

CH3

Et3N+CH2PhCl-

N

50%NaOH/CHBr3

CH2CH2Br

Bu4N+Br-

CH=CH2

NaOHÒº£¬2h

90 C,2h

1%

100%

o CH CH2

CBr2 EtOH/H+

NaOH(Òº)/±½/TEBA61£¥~62%

HC¢Ù ¢Ú

¢ÛCH(OEt)2CH2 CH CHO

NaOH(Òº)/Katamin AB45~100 oC

ClCH2CX CX CH2Cl ClCH CX CX CHCl

XCH2CH2CH2CN CNNaOH(Ë®)

TEBA


3 ．氧化还原反应

相转移催化用于氧化还原反应，能够加速反应进行，增加反应的选择性，显示了一些独特的作用。常用的氧化剂和还原剂多为无机物，如 KMnO4 、 K2Cr2O7 、 NaOCl 、 H2O2 、 NaBH4

等。它们都是水溶性的，在有机溶剂中的溶解度很小，因此将无机氧化剂的水溶液加入有机物中进行氧化，结果一般不理想，有的甚至几乎没有反应发生。在相转移催化下，这些氧化剂可以借助于催化剂转移到有机相中使氧化还原反应在温和条件下进行，得到高产率的产物。



CH3(CH2)7COOHKMnO4

R4N+Cl-

100£¥

CH3(CH2)7CH=CH2

HO

KMnO4

t-C4H9

OH

O

t-C4H9

O

C4H9-tË«»· ÒÑ»ù18-¹Ú-6

97£¥

C4H9-t

CH3(n-C4H9)4N+X-

CrO42-,CHCl3»òCH2Cl2

C6H5CH CH C

O

CH388%

C6H5CH CH CH OH

RCHOR CH2 O Cr

O

OK

O

RCH2X + K2Cr2O7HMPT/18-C-6

100¡æ,2h

R=(CH3)2CHCH=CH, PhCH2µÈ

RCHORCH2OH

K2Cr2O7 + H2SO4 [TBA+ HCrO4-]

TBAB/H2O/CH2Cl2»òCHCl3

-5~0¡æ.



NaOX/H2O

R4N+X-,CH2Cl2

76%

CH2

OHCHO

(C6H5)2CHNH2 (C6H5)2COR4N+X-,CH3CO2Et

NaOX/H2O

94%

R'

R

NH2

NO2

R'

R

N

NO

O

NaClOKOH/H2O/TBAB

¼×±½£¬15~20 Co

R'=R=H

+

CH CH C

O

R

CH CH C

O

R

O

R=H, CH3O

¼×±½/NaOH/30

24h,r.t

%H2O2/PTC



CHO CH2OHTBA/CH2Cl2

24h,r.t

91%

CN CH2NH2R4N+BH4

-/CH2Cl2/CH3I

r.t

95%

CH2Cl2/R4N+BH4-/C2H5Br

r.t

98£¥

Cl COOH Cl CH2OH

+ H2

NO2 NH2Fe3(CO)12,NaOH,C6H6

PhCH2N+(C2H5)3Cl-,ÊÒÎÂ£¬1atm


4 ．加成和缩合

R2R1C CHR3£¨ ÓÐ»úÏà £© + HX£¨ Ë®Ïà £©R4N+X -

R1R2CXCH2R3£¨ÓÐ»úÏà£©

式中 R1=烷基，芳基； R2=R3=H，烷基，芳基； X=Cl, Br, I。

Me2C CH C CH3

OMe2C CH2

S Ph

C CH3

O

PhSHR4N+F-/THF

r. t.+

PhSO2CH2CH2CMe2CNEt3N+CH2PhCl-

Me2CHCNPhSO2CH=CH2 +50% NaOH

R1 C CH

O

COOEt

CH

R2

CH2 CHOR1COCH2COOEt + R2CH=CHCHONa2CO3(Òº)/TEBA/±½

40¡« 50¡æ,1¡« 4h

R1=OEt,CH3;R2=H,CH3,PhµÈ44%¡« 64£¥


4 ．加成和缩合

OX-CH2CH2O- N+R4+ R4N+X-

O

O R'C

O

R'R X CH2 CH2 O C

R

OR'

RXCH2CH2O- +

XCH2CH2O- + RX XCH2CH2OR

Bu4N+Cl-CHO

KCNCH C

O

OHH2O,r.t2

70%

+

p-ClC6H4CH=CH250%NaOH

CH2Cl295%

Ph3P+-CH2X- + p-ClC6H4CHO


5 ．羰基化反应

CO

CH2Br

CH3

CH2COOH

CH3

CH3

CH C

O

COOHCH2

CH3

+ +Co2(CO)8,NaOH,C6H6

PhCH2N+Et3Cl , ÊÒÎÂ£¬1atm

COCH2Cl2,NaOH,ÊÒÎÂ, 1atm

CH2BrPd(PPh3)4,(C6H13)4N+HSO4

- CH2COOH

+

COOHBr

+ COCo2(CO)8,Bu4N+Br-,C6H6,NaOH

50¡æ,1atm, h¦Ô

BrOH O+ CO

O

65¡æ,1atm, h¦Ô

Co2(CO)8,Bu4N+Br-, C6H6,NaOH


5 ．羰基化反应

CH3

H3CCH3

Br

Br

CH3H3C

CH3

COOH

COOHPhCH2N+Et3Cl-,50¡æ,1atm

+ COPd(diphos)2,t-AmOH,NaOH

COOH

COOHPhCH=CBr2 PhCH

PhCH2N+Et3Cl-,50¡æ,1atm+ CO

Pd(diphos)2,t-AmOH,NaOH

R

R'

Ph3P

CBr4O RR'C=CBr2

Pd(diphos)2,NaOH

PEG-400,60¡æRR'CHCOOH

PhCH=CHCH2COOHNi(CN)2,NaOH

Bu4N+HSO4-PhCH=CHCH2Cl + CO

CH2Cl CH2COOH

+ COPd(PPh3)2Cl2,Ph2O

PhCH2N+Et3Cl- , 80¡æ,1atm


6 ．聚合反应

PhOCH2

CH2OO C C

O

CH3

CH2

O

Ph O CH2 CH

OH

CH2 O C

O

C CH2

CH3CH2=CCH3COOH

TEBAPhOH +

+85¡æ,4h

CH3

CH3

ClCO COCl HO OH ClCO COCl

CH3

CH3

OCCO

O

O

1/2n + +

NaOH/CH2Cl2TEBA

1/2nn

n

11.2 微波辐射有机合成

微波的频率大致在 300MHz-300GHz, 即波长在 100cm 至 1mm(100cm-0.1cm) 范围内的电磁波。它位于电磁波谱的红外辐射（光波）和无线电波之间。因而只能激发分子的转动能级跃迁。微波应用于合成化学始于 1986 年 Gedye 等对微波炉内进行酯化、水解、氧化和亲核取代反应及 Giguere 等对蒽和马来酸二甲酯的 Diels-Alder 环加成反应的研究。短短十几年时间，微波促进反应的研究已发展成为一门引人注目的全新领域— MORE 化学。（ Microwave-Induced Organic Reaction Enhancement Chemistry ）微波作用下的反应速度比传统的加热方法快数倍甚至上千倍，具有操作方便、产率高及产品易纯化等优点，因此微波有机合成几乎涉及所有类型的有机化学反应。目前，微波有机合成化学的研究主要集中在三方面：第一，微波有机合成反应技术的进一步完善和新技术的建立；第二，微波在有机合成中的应用及反应规律；第三，微波化学理论的系统研究。

11.2 微波辐射有机合成 11.2.1 微波辐射在有机合成中的应用

1. 酯化反应


1. 酯化反应

HCl

MWI

S

NH

COOH S

NH

CO2CH3L+ CH3OH L + H2O

MWI=Microwave Irrdition

HOOC

H COOH

H+ CH3OH

H

H3CO2C H

CO2CH3H2SO4

MWI

NC-CH2COOH + ROH NC-CH2COORMWIËá»ò¼î


2 ． Diels-Alder 反应

COOEt

COOEtMWI

+

87%

EtOOC COOEt

OC C+

O

COOEt

COOEt

COOEtEtOOC

H

OOMe

O

O

O

O+ ZnCl2/C6H6

MWI,10min

96%


3 ．重排反应

1） Claisen 重排O OH

DMFMWI

2 ） Pinacol 重排 CH3C

CH3

OH

CH3C

CH3

OH

Mn+/ÃÉÍÑÍÁMWI,15min

CH3C

CH3

O

CH3C

CH3

CH3

表 7-2 金属离子对 Pinacol 反应的影响Mn+ Na+ Ca2+ Cu2+ La3+ Cr3+ Al3+

MWI产率（％） 38 23 94 94 98 99

常规产率（％） 5 2 30 80 99 98

注：微波 450W辐射 15min，常规加热 100℃，反应 15h


3 ．重排反应

3) 炔丙基醇重排反应HC

Ph

OHCH3C C KSF/Õ³ÍÁMWI,270W

PhCH3COCH=CH

PhC CPhCPh

OHKSF/Õ³ÍÁ

MWI,270WPhCOCH=CPh2

4 ） Fries 重排

OCOCH3 OHCOCH3

MWI


4. Perkin 反应 PhCHO + (CH3CO)2O PhCH=CHCOOHMWIKOAc

5. Knoevenagel 反应 CHO CH=C(CO2Et)2

MWICH2(COOC2H5)2+

CHO

R3

R1

R2H2C

COOH

COOH

C

R3

R1

R2

CCOOH

HH

+

O

OC6H5SO2CH2CN

O

O

CHO CH=CSO2Ph

CN

KF/Al2O3

WMI+

OH

CHO

O

COOEtCH2(COOEt)2

MWI+

O


6. 苯偶姻缩合 MWIVB1

Ph CH

OH

C Ph2PhCHO

O

7. Wittig 反应 MWI

C CH

Y

Ar

HPh3C=CHY + ArCHO

5¡« 6min

Y= CO2C2H5, COPh 82%¡« 96%

8. O- 烃基化反应 NC OCH2CH2ClONa NCMWI

+

+ArOH RXZn/DMF 或 Zn/THF

MWl, 2~5minArOR 70%~92%

+ArOH Ar' XCuI(10%mol), Cs2CO3(2eq)

MWl, 1~3h, heatingArOAr' 45%~90%

OCHO

O OCH2OKOH

MWI(CH2) OCH2Br(CH2)12Br+

MWI1min

CH3CO2C16H33-n

98%

n-C16H33BrCH3CO2K +


9. N- 烷基化 NH

Y

NR

Y

O O+ RX

C2H5O-,TEBA

MWI,8¡« 10min

72%¡« 90%R=CH3, C2H5, PhCH2, CH2COOH Y=O,S

NN

NH

NN

N

NaOH

CH2COOH

+ ClCH2COOHMWI,8min

OC NH

CO

NHOCC2H5

C2H5 OC NR

CO

NROCC2H5

C2H5MWI

+ RXÎÞË®K2CO3

R=PhCH2, CH2COOC2H5, X=Cl, Br

+ HX

10. C- 烷基化反应 MWI RR'CHCOOC2H5

KOH-K2CO3,PTC

R=CH3CO, PhS £»R'=C6H5CH2, p-ClC6H4CH2, m-CH3OC6H4, CH2=CHCH2, CH3(CH2)3

R'XRCH2COOC2H5 +

CH=NCH2COOMe + RX CH=NCHRCOOMe

RCHCOOH

NH2

MWI

H3O+

K2CO3,TEBA

R=C6H5CH2OCH2, CH3(CH2)3, CH2COOEt, C6H5CH2


11. 水解反应

CH3(CH2)5CH2CH2Br t-BuOK/t-BuOHMWI

CH3(CH2)5CH=CH2

PhOO

O

ROTsO

PhOO

O

ROMWI

OMe OMe

NaI,Zn

PhCOOCH3NaOHMWI

H+

PhCOOH

PhCOONH2H2SO4

MWIPhCOOH

12. 消去反应


13. 加成反应 N N SiMeCl2

MeSiCl2H

CuCl,TMEDA

CCl2X

Cl

+ CXCl3 MWICu( I )

X= Cl, COOEt

N C O

NO2

NH

NO2

C

O

HNArMWI

+ ArNH2 Solide-State

80%~89%

X N C S X NH C

S

NHAr+H2NArMWI2

Solid State

82%~95%

X N C S A NH NH2 X NH C

S

NH NH AMWISolid State

89%~96%

+

X： Me, Br, Cl, I等

X： Cl, Br, EtO 等


14. 取代反应

+ H2SO4£¨ Å¨£©SO3H

MWI,160¡æ3min

+ H2O

93£¥

R R

COR'R'COCl

Zn(powder)

MWI, 300W 55%~95%+

15. 成环反应 H2NHN

NH

MWIO + ÃÉÍÑÍÁ

CO2H

O O

O

MWIËáÐÔÕ³ÍÁ

11.2 微波辐射有机合成 11. 2. 2 微波促进化学反应机理

关于微波能加速有机反应的原因，目前学术界有两种不同的学术观点：

一种观点认为，虽然微波是一种内加热，具有加热速度快、加热均匀、无速度梯度、无滞后效应等特点，但微波应用于化学反应仅仅是一种加热方式，与传统的加热方式一样，对某个特定的反应而言，在反应物、催化剂、产物不变的情况下，该反应动力学不变，与加热方式无关。他们认为，微波用于化学反应的频率 245MHz 属于非电离辐射，在与分子的化学键发生共振时不可能引起化学键断裂，也不能使分子激发到更高的转动或振动能级，微波对化学反应的加速主要归结为对极性有机物的选择加热，即微波的致热效应。另一种观点认为，微波对化学反应的作用是非常复杂的，一方面是反应物分子吸收了微波能量，提高了分子运动速度，致使分子运动杂乱无章，导致熵增加；另一方面微波对极性分子的作用，迫使其按照电磁场作用方式运动，每秒变化 2.45×109次，导致了熵的减小，因此微波对化学反应的机理是不能仅用微波致热效应描述的。微波除了具有热效应外，还存在一种不是由温度引起的非热效应。微波作用下的有机反应，改变了反应动力学，降低了反应活化能。他们认为微波存在非热效应，并在反应中起作用。

CH2=CH-CN + Na2SH2C CH2CN

SH2C CH2CN

MWI

11.3 固相合成法和组合合成11. 3. 1 固相合成法

所谓固相合成法（ Solid-phase Synthesis ）就是把底物或催化剂锚合在某种固相载体上再与其它试剂反应，生成的化合物连同载体过虑、淋洗与试剂、副产物分离，这一过程可以重复多次以制备具有多个重复单元或不同单元的复杂化合物，最后将最终产物从载体上解脱下来。

固相合成所用的载体，一般是由 1%~2%的二乙烯基苯和苯乙烯共聚生成的低交联度的聚苯乙烯树脂，在树脂的苯环上引入氯甲基、氨基、羟基等以便与底物结合。


1 ．多肽固相合成

HCOOH CH3OHNH2-CHRCOOH OHCNH-CHRCOOH NH2-CHR'COOH NH2-CHR'COOMe ,

DCC NH2CHR'COOMeOHC-NHCHRCOOH + OHC-NHCHRCONHCHR'COOMe

OHC-NHCHRCONHCHR'COOMe

OHC-HNCHRCONHCHR'COO

NH2CHRCOHNCHR'COOMe0.5M HCl

1N NaOH


1 ．多肽固相合成

R R ClCl OMeSnCl4

R

COOHBOC

HN

(EtOAc)/Et3N

R

R

BOC

HN

O

O

HCl/AcOH

Et3N/DMF

CO2HNH

BOC

R

-HCl

DCC(CH2Cl2)

-CO2 , - N-¶ËÈ¥±£»¤

ÖÐºÍ

Å¼ºÏ

R

R

HN

O

O

NH

BOC

O

R

n

HBr/TFA½âÍÑ£¬Íê È«È¥±£»¤

R

HN COOH

NH

H

O

R

n

Br+

Á¬½Ó£¨¹Ì ¶¨£©

Èç´Ë½øÐÐn´Î

R


2 ．固相一般有机合成R CPh2O(CH2)10OHR CPh2Cl

R RCPh2O(CH2)10OSO2CH3

CH3SO2Cl

LiC CC2H5 CPh2O(CH2)10C CC2H5

HClH2O

R CPh2OH C CC2H5

+ HO(CH2)10OHPy

+ HO(CH2)10

C CC2H5 Ac2OCH3COO(CH2)10CH=CHC2H5 HO(CH2)10

¢Ù¢Ú

H2/Pd-CaCO3

R CH2OCH2CH(CH2OH)OHOHC

CHO

O

O

H

CHO

CH2P+Ph3Br-

O

O

R CH2OCH2CH(CH2OH)OH OHC

H+OR n-C4H9Li,,

+

¢Ù

¢Ú


2 ．固相一般有机合成

R

COOH

R

NHNH2

O

RHN

ON

R

RHN

ONH

R

R'O

OMe

NHN

R OR

SOCl2, MeOH/THF

H2NNH2 H2O/DMF.

①

②RCHO, AcOH

DMF

Sc(OTf)3, CH2Cl2

R' OTMS

OMe NaOMe

MeOH

MeO

O

O

MeO

O

MeO

>80%

+ +液相法

R O

OO

MeO

O

MeO

+

<10% >90%

加成

Bu4NOH, CH2N2

①

②



R NH2 NH

R NH2

R'

O

NH

R N

R'

OO2N

R2

BOC-AA-OH/OCC

de-BOC, TEA

①

②

ArCHO, Na2SO4

CH2Cl2

R2

R2NH

R N

R'

ON

O

OR3

NO2

NH

HNOH

O

R'

NH2O

R3OCH2COCl/TEA

CH2Cl2, -78 Co

SnCl2/DMF

HF

¢Ù

¢Ú

H2N

R'O

RO

N

R'O

RO

R3

N

R'O

RO

SO

O

R2R3

O

R2CHO

HC(OMe)3/CH2Cl2

R3CH2OCH2SO2Cl

Py/THF, -78 C~0 C

N

R'O

RO

SO

O

R2HO

O

N

R'

OHO

SO

O

DBu/DMF

R3=0Fm

DCC, HOBu-t, RNH2¢Ù

¢ÚTFA



R OHO

R

CHO

OR

N R

OR

NR

O

HO

NR

O

偶氮二羧酸二乙酯 , PPh3

RNH2

HC(OMe)3

Me3Si

OMe

Yb(OTf)3/THF, 60 C

95% TFA

H2Oo

HOPhCHO

R=n-Bu, i-Bu, i-Pr, Bn, p-MeOBn, Ph, et al. 总收率 60%~90%

R Cl R O OH R OHNaO ONa/DMF, 85 C

H2O

o①

②H3C OMe

O O

CH2Cl2, 0 C, 2ho

R O

MeO O

O

R O

MeO O

OR

( )n

R

R O

OMeO

O

( )n

R

CHO( )n ZnBr2/CH2CL2, 3day

酯交换

¢Ù

¢Ú



R NH2 NH

BrRO

NH

HNR

O

R'

R'NH2/DMSO R2NHCO/TEA

NH

NRO

R'

N O

NH

NRO

R'

NOR2 R2

H2N N

O

R'

NOR2

TFA

OR O O

R O

R'

R'CHO, NaOMe

THF DMF-HOAc

NR2

OBr-

N

R'Ph

O

R2O N

R'

Ph R2

NH4OAc

Py HBr.Br-

DMF-HOAc

NR2

OBr-

OR

H

O OR

O

R'R'

OPPh3 Br.

NaOMe/THF

N

Ph

R2 R1

NH4OAc

Py HBr.N

Ph R1

O

R2O

Br-


2 ．固相一般有机合成N2BF4

Cl

ORClR

HOH2C

Cl NH2

NaH/DMF, 40 C

t-BuONO2, BF3 OEt2/THF, 0 C

o

o.¢Ù

¢Ú

NO2

NH

O

NH

NH

NH

O

NH

O

NH N

HNH

O

NH

NH

S

O

HN

HN

O

O

NH

N

SH3C

A

a,e ce

b,e

ce

b,d e

b,e

c,e

反应条件： (a) RCOCl, Py/DMF; (b)NaH/DMF, EI+(亲电试剂 )组分 ; (c) RNCO/DMF;

(d) MeI/THF; (e)5%TFA/CH2Cl2

重氮盐型无痕迹合成 :无痕迹（ traceless ） Lin

Ker 的定义是：裂解后在产物分子的裂解位置上只有 C-H 键、C-C键或 C-X 键生成，没有 LinKer 中含杂原子的结构留在产物结构中。

11.3 固相合成法和组合合成11. 3. 2 组合合成法

组合化学的方法有许多种，按照反应的不同，可以分为液相中的组合合成法和固相中的组合合成法。组合化学（ Combinatorial Chemistry）又称组合合成，是一种合成大量化合物策略的一种方法，可以定义为平行、系统、反复地共价连接不同结构的“构建单元”（ building blocks ） , 迅速得到大量化合物，以进行高通量筛选的一种策略与方法。组合合成速度的实现在于摒弃了许多在合成中被固守的规则，即把所有化合物和中间体完全纯化与表征的规则，取而代之的是使用可靠的化学反应以及简单而有效的纯化方法。在传统的化学中，化合物被单独制备，在组合化学中，起始原料范围内所有产物都有制备的潜在机会，传统化学与组合化学对比可以用下图表示：

A1

A2

A3

A4

An

B1

B2

B3

B4

Bn

¡ ¡

¡ ¡

A1~nB1~nA + B AB

11.4 其它合成方法11. 4. 1 无溶剂反应

无溶剂反应包括作用物在负载混合物存在下进行的反应和作用物不须负载混合物直接进行的反应。它们又称干反应。

前者通常以无机固体如三氧化二铝、硅胶等为介质，只需把负载混合物于适当温度下放置，间或振动即可，操作十分简便。后者把固体作用物（固 - 液作用物）在玛瑙乳钵中研磨或在反应瓶中加热即可，操作也很方便。产物均可用溶剂萃取或用柱层析分离，后处理亦很方便。


1 ．烷基化反应 1） C- 烷基化

Br(CH2)5CH(CO2Me)2

CO2Me

CO2Me

(MeO2C)2CH(CH2)5CH(CO2Me)2

CH2(CO2Me)2 Br(CH2)5Br MeONa -Al2O3+ +

+

1 2

3

MeC=CHCO2Et

OK

EtX MeONa - Al2O3r.t. 5d

MeC=CHCO2Et

OEt

MeCOCHCO2Et

Et

MeCOC(Et)2CO2Et

4 5 6

表 7-3 乙酰乙酸乙酯烷基化产物分布烃化试剂 4 5 6 收率 (%)

Et2SO4 2% 96% 2% 76%

EtBr 1% 97% 2% 53%

EtI <1% 97% 3% 52%


1 ．烷基化反应 2)硫 - 烷基化

MeCH2CSMe

S

PhCH2Cl C CSMe

SCH2Ph

H

MeC C

SCH2Ph

SMe

H

Me

KF-Al2O3

85% 15%

2. 酰化反应

OH

1.5eqR'COClR

OHR

R'

O

1.1eqTiCl4neat, 120 C, 1ho+

51%~95%


3 ．缩合反应OR2 CHO

Al2O3

OR2 CH C

NO2

R1R1CH2NO2 +

70%~93%

R1

R2H2C

CN

YC C

CN

Y

R1

R2

AlPO4/Al2O3

Y=CN, CO2R

O

(Knoevenagel ËõºÏ £©

H2O

ArCHOCN

CN

CN

CN

H

Ar

MWISolvent-free+

CHOR1H3C

R2

C-200R1

R2

O

C O

(Claisen-Schmidt ËõºÏ £©

Ba(OH)2 nH2O200¡æ

£¨ C-200£©

Ba(OH)2 (1.0~1.2)H2O


4 ．加成反应CH

R1

R2

Al2O3NO2 CH CR3 C

R5

O

R4 R1 C

O2N

R2

C C

H

R3

H

R5

C

O

R4

52%~88%

r.t. 5~8h

CHR1

R2

Al2O3HC

R3 R3C

OH

CR1

O2N

R2

HONO2

71%~86%

X N=C=S X NH C NH

S

Ar¹Ì Ì¬

89%~98%

X=Cl, Br, EtO; Ar=p-MeOC6H4, p-BrC6H4, p-IC6H4µÈ

r.t.H2N-Ar+

NO2

NCO

NO2

NH C

O

NH Ar¹Ì Ì¬

81%~95%

r. t. , 10~30min+ ArNH2


5 ．氧化反应

CR

R1C C

R

R1

R

R1

OSiO2,O3

-78¡æ

C C PhPh C C

O O

PhPh

SiO2,O3

-78¡æ

R1CO2R2m-ClC6H4CO3H£¨ ¹Ì £©

R1COR2(¹Ì )

表 11－ 4酮的 Baeyer-Villiger固态氧化

R1 R2

收率固态溶液

（氯仿）

p-BrPh CH3 64% 50%

Ph CH2Ph 97% 46%

Ph Ph 85% 13%

Ph p-MePh 50% 12%

ArAr

OH

O

ArAr

O

O

Ar: Ph, p-MeOPh, o-MePh, p-ClPh,O

µÈ

90%~95%

NH NH C NH

O

NHX X

NH NH C N

O

NX XK3Fe(CN)6/KOH

Solid Phase

X= H, Me, EtO, NO2µÈ

11.4 其它合成方法11. 4. 2 声化学反应

超声波是一种高能量的激励源，频率范围在 16KHz ～ 5MHz 或500MHz。多数化学反应在液相中进行，常用超声波的能量在 20KHz ～ 10MHz范围。

超声波能使化学反应加速，主要是它的“空穴效应”，即肉眼难以观察到的小汽泡或空穴。


1. 醛羰基反应CHO PhCH2OH + PhCOOH

Ba(OH)2,EtOH

U.S.

CHO

O

Br

O

OHr.t,30min,U.S

98%

Sn/THF-H2O

.ArCHO NH2OH HCl ArCH NOHU.S, H2O

25 C~35 Co o+

57%~97%

2 ．碳 -碳双键的反应

BH3,SMe2

THF,U.S.B

3

(CH2)7CO2MeMe(H2C)7 (CH2)7CO2MeMe(H2C)7Zn, CH2I2

u. s.


3 ．偶联反应 I

NO2

O2N

NO2

Cu,DMF

60¡æ,U.S.,15min

70%

MeS=2,4,6-Èý¼×±½»ù

u. s., 20min

Li, THFSiCl Si Si

MeS

MeS

SMe

SMe

79%~95%

2

4. 还原反应 NO2 NH2Al/NH4ClMeOH,U.S.

PhCH=CHCOPh PhCH2-CH2COPhRaney Ni,U.S.,r.t

H2,25min95%

ArN=NAr ArNHNHArNi ,NH2NH2 H2O/THF

90%¼×±½£¬U.S.,r.t,5min

ArCl ArHNiCl2, Zn, H2O

HMPT, NaI, U.S., 60 Co


5 ．加成反应 U.S.

66%

CH2=CHCONH2Me3CBr Me3CCH2CHBrCONH2+

Ph CH CH CH N O PhN

O

PhPh

Ph

N

O

Ph Ph

Ph

Ph

+ +u. s.

6 ．取代反应

O O

OTsO

N

N

N

N

NH2

O O

ONC

N

N

N

N

NH2

NaCNDMSO,U.S.

7 ．金属有机反应R3SnX R3SnC CSnR3

Ì¼»¯¸ÆDMF,U.S.

R=Me, Pr, Bu, Ph, PhCH2, »· ÒÑ»ùµÈ£»X=Cl, Br

Se

U.S.RTeTeR RTeSeTeR

R=(PhMe3Si)3C

11.4 其它合成方法11. 4. 3 离子液体

离子液体又称室温熔融盐，室温下不发生结晶。早在 1914 年就首次合成了离子液体 -[EtNH3][NO3] 。到了 20世纪 80 年代， Magnu

son 等研究了 [EtNH3][NO3] 作为反应溶剂的性质。其后人们合成了更多的离子液体并考查了它们作为有机溶剂的替代品在有机反应中的应用，开拓了绿色合成的新领域。离子液体基本上可以分为三类：即 AlCl3 型离子液体，非 AlC

l3 型离子液体和其他特殊的离子液体。由于 AlCl3 型离子液体的化学稳定性和热稳定性差，我们主要介绍非 AlCl3 型离子液体，特别是含咪唑杂环和吡啶杂环的离子液体。


1 ．离子液体的命名

离子液体的命名，用系统命名法名称太长，所以通常用标记法。正离子的标记： N,N＇ (或 1,3) 取代的咪唑离子记为 [R1R2im]+ ，N-乙基 -N＇ - 甲基咪唑阳离子记为 [emim]+ ，如果咪唑环的 2- 位上还有取代基则记为 [R1R2 R3im]+ 。吡啶环氮原子上有取代基 R记为 [RPy]+ ，一般季铵盐离子如二甲基乙基丁基铵记为 [N1124]+ 。以咪唑和吡啶为基体的离子液体如 1-丁基 -3- 甲基咪唑四氟化硼 [bmim]+[BF4]- ，1-丁基 -3- 甲基咪唑六氟化磷 [bmim]+[PF6]- ，正 -丁基吡啶四氯化铝[n-bPy]+[AlCl4]- 。

[BF4] -N N [PF6]-

N N [AlCl4] -N


2 ．离子液体的结构及其特性

常用的离子液体其结构基本上由杂环阳离子和无机阴离子所构成。含杂环阳离子咪唑和吡啶都是具有芳环性的环状结构。咪唑阳离子是咪唑环上 3- 位氮原子的孤对电子与 H+或 R+

结合所形成的一种特殊季铵盐，由于有大 π键，正电荷分散在整个环上， 1,3- 位的氮原子变为等同。在环的 2,4,5 位的碳原子 h 也可以有取代基。当吡啶环上氮原子的孤对电子与H+或 R+ 结合时，形成吡啶盐，由于存在大 π键，正电荷被分散到整个环上。离子液体的阴离子主要有： BF4

- ， PF6- ， OTf(CF3SO3

-) ， NTf2-[N(CF3SO2)2

-] ， CP3COO- ，CTf3[C(CF3SO2)3] - ， C3H7COO- ， PO4

- 等。它们的化学结构： BF4-氟硼酸阴离子，硼原

子为 SP3 等性杂化，分别与氟原子形成四个 σ键，呈正四面体形状。 PF6- 为氟磷酸阴离子，

磷原子为 d2SP3 等性杂化，分别与氟原子形成六个 σ键，呈现八面体形状。 OTf(CF3SO3-)

为三氟甲基磺酸阴离子，硫酸的一个羟基被三氟甲基取代即为三氟甲基磺酸。 NTf2-[N(CF

3SO2)2-] 为三氟甲基硫酰胺阴离子，氮原子有五个外层电子，加上负电荷的一个电子，以 S

P3 不等性杂化 ; 有两个孤对电子，另与两个硫酰基形成 2个 σ键。

BFF

FF

BF4-

PFF

FFF

F

PF6-

CF

FSFO

OO-

CF3SO3-

CF

F

SF

O

O

NS

O

O CF F

F

-N(CF3SO2)2


3 ．离子液体的制备

NNMen-BuCl NNMe Bu-n

KPF6 »ò

HPF6/NaOHCl

NNMe Bu-nBF6

NH2

Me

L-¾ÆÊ Ë̄áMeOH

NH2

MeD

CHOCHO, HCHO, NH3

Ph

Me NN

¡÷D

¢Ù

¢Ú NaBF4,acetone

CH3CCl3, EtBr

Me

NND

BF4-Ph

NN R

X MWRX

NN MWX-R-X NN

R

XN

N

X

NN R

Cl AlCl3·6H2O

MW NN R

AlCl4

100%

NN R

X NH4BF4, MW

-NH4X NN R

BF4

81%-89%

R: n-Butyl, n-Hexyl, n-Octyl. X:Cl, Br, I


4 ．离子液体在有机合成中的应用 1 ）取代反应

ArH + N

O

O

Br[bbim]BF4 Ar-Br + N

O

O

H

X

+ HN Y[bmim]PF6

N Y

R1: NO2, CN R2: NO2, F,

O

OO

, , MeC(CO2Et)2

X: F, Cl, Br Y: N, O

R1

R2

R1

R2

+Sc(OTf)3

20℃, 12h+

O OR + KSCN[bmim]PF6 /H2O(2:1)

S OR


4 ．离子液体在有机合成中的应用 2 ）缩合反应

(1) Pechmann 缩合OH

X+ CH3COCH2CO2Et

[bmim]Cl-AlCl3

X

O O

X: OH, Me, MeO, COMe

10¡« 30min

(2 ） Knoevenagel 缩合

CHOR +Knoevenagel

R

EtO2CCO2EtCO2Et

CO2Et

CO2EtEtO2C

R

EtO2CCO2Et

CH(CO2Et)2

ArCHO H2C

CN

R R

CNAr

H

+lonic liquid

MWI

NH2

NH2

+ OCH3

R'

[bbim]Br

28¡æ, 50minR N

H

N

CH3

R'

R'

R

2NH2

NH2R

O2+[bbim]Br

28℃, 50minR N

H

N

O+

O

PhH

O OH

Ph*


4 ．离子液体在有机合成中的应用

3 ）氧化反应和还原反应OH

R1 R21% Ru-催化剂

O

R1 R2 + H2OR1: 烃基，氢

R2: 烃基，苯基

NH2

NH2

+N

NRRCHO

IL, 60 oC

R

72%-92%

4 ）酯化反应

RCOONa + R＇IL

80℃,0.5-2hRCOOR＇+ NaXX

PhCO2-, CH3(CH2)10CO2-

R': CH3(CH2)7, CH3(CH2)11, PhCH2,Ph(CH2)3

R: CH3CO2-, CH3(CH2)2CO2

-, PhCO2

-,

X: Cl, Br



5 ）重排反应 NOHNH

O

6 ） Witting 反应以 [bmim]BF4 作反应溶剂进行 Witting 反应，在所研究的 11个反应中，除 4-NO2C6H4CHO与 Ph3P=CHCOMe 反应产率不高、 Ph3P=CHCN与 PhCHO 反应无选择性外， 9个反应的产率在 66%-95% ，产物的选择性 E/Z>85/15 。离子液体可循环使用。

7 ） Diels-Alder 反应

+H H

H COOCH3 COOCH3COOCH3

+ +

O+ IL

Sc(CF3SO3)3

O



8 ）加成反应

RCHO + BrCX2COOEtZn

ILRCH(OH)CX2CO2Et

R: Ph, PhCH2CH2, (E)-PhCH=CH X: H, F

Zn, BrCF2COOEt

[EtDBu]OTfCF2COOEt

OH

O

催化剂OO+

O

[BMIM]BF4

OO

O

第 11 章 近代有机合成方法

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第 11 章近代有机合成方法