עניינים תוכן

תוכן

עניינים

עמוד

1................................................................................................. מבוא11....................................................................החיסון מערכת . תפקידי1.11.....................................................................החיסון מערכת חלוקת1.2

1..............................................................הקיימת החיסון . מערכת1.2.11.................................................................סבילים . מרכיבים1.2.1.12.................................................................פעילים . מרכיבים1.2.1.2

2....................................................................הנרכשת . המערכת1.2.2B......................................................................3 . לימפוציטי1.2.2.1T......................................................................3 . לימפוציטי1.2.2.23........................................................החיסוני הזכרון . השפעת1.2.2.3B.......................................................4 תאי של התגובה . תאור1.2.2.45............................................................................. חיסונים1.2.2.5

6...................................................................החיסון מערכת של . אנטומיה26.................................................................ראשוניים חיסוניים . אברים2.1

6...........................................................................העצמות . מח2.1.17...................................................................שניוניים חיסונים . אברים2.2

7........................................................................לימפה . קשריות2.2.1

9............................................................................................... נוגדנים39......................................................................הנוגדן ותכונות . מבנה3.1

3.1.1 .IgM....................................................................................113.1.2 .IgA.....................................................................................113.1.3 .IgE.....................................................................................123.1.4 .IgD.....................................................................................123.1.5 .IgG.....................................................................................12

13................................................................השונים הנוגדנים . תפקידי3.213...........................................מקבוצת... הנוגדן של עיקרי . תפקידי3.2.113.................................................בתגובה הנוגדנים פעילות . תיאור3.2.2

3.2.2.1 .IgD...............................................................................143.2.2.2 .IgM..............................................................................143.2.2.3 .IgG...............................................................................143.2.2.4 .IgE...............................................................................14

15..................................................................נוגדנים של קבוצות . תת3.315..................................................................החיסון במערכת . שונות3.4

15....................................................מונוקלונאלים נוגדנים . הפקת3.4.13.4.1.1 .Bence-Jones protein..........................................................16

16.....................................................הנוגדן של המולקולרי . מבנהו3.4.2

החיסון - מערכת ה י ג ו ל ו נ ו מ י א

a

עניינים תוכן

17.........................................................אימונוגלובולינים של . גנים3.4.317...............................................הנוגדן של מבניות יחידות . תת3.4.3.1DNA.........................................................19ה- ברמת . השוני3.4.3.2

DNA.....................................19ה- ברמת נוגדנים בין . השוני3.4.3.2.13.4.3.2.1.1 .MULTIPLE GENES..............................................193.4.3.2.1.2 .SOMATIC MUTATION.........................................203.4.3.2.1.3 .SOMATIC RECOMBINATION...............................20...........................................................21 . שרשרות3.4.3.2.1.4...........................................................21 . שרשרות3.4.3.2.1.521.....................................................כבדות . שרשרות3.4.3.2.1.621....................................................קבועים . דומיינים3.4.3.2.1.7

22...............................................השונות בשרשרות . השוני3.4.3.2.2J.........................................................22 ל-v בין . החיבור3.4.3.2.3

23........................................המקודדים הקצוות . חיבור3.4.3.2.3.1J......................................................25 ו-v, D בין . החיבור3.4.3.2.426............................................הראשוני הרפרטואר . סיכום3.4.3.2.526..................................................הגנים ותרגום . שיעתוק3.4.3.2.627..................................................השרשרות יצירת . סדר3.4.3.2.729.............................ממברנלי לנוגדן מופרש נוגדן בין . השוני3.4.3.2.8

29..................................................החיסון במערכת השונות . סיכום3.4.4

complement.............................................................30- המשלים . מערכת430.............................................................................דלקתי . תהליך4.1lysis.............................................31 גרימת – המשלים מערכת . הפעלת4.2

31...................................................................הקלאסי . המסלול4.2.133.............................עצמה ע"י המשלים מערכת פעילות . הגברת4.2.1.1

33...................................................................הלקטיני . המסלול4.2.233..............................................................האלטרנטיבי . המסלול4.2.3

33....................................................................האופסוניזציה . הגברת4.334.........................................................................כמוטקסיס . גרימת4.434............................................................המשלים מערכת על . בקרה4.5

35.............................................................................נוגדן אנטיגן . תגובת535...................................................................................חיסון . מתן5.135.....................................................................איבחוני ככלי . נוגדנים5.2

36..........................................................אנטיגן-נוגדן . הקומפלקס5.2.136..................אנטיגן-נוגדן הקומפלקס של הפיזיולוגית . המשמעות5.2.1.1

36......................................................נוגדנים רמת לאבחון . שיטות5.2.236............................................................השקיעה רמת . לפי5.2.2.1ELISA – Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay.............37 . שיטת5.2.2.2

ELISA...................................................37ה- שיטת . שלבי5.2.2.2.15.2.2.3 .RIA – Radio-Immuno Assay...............................................38

38......................................תאים אוכלוסיות לאבחון בנוגדנים . שימוש5.2.339......................הדם ברקמת אוכלוסיות לאבחוןFACSב- . שימוש5.2.3.1

B..............................................................40 מסוג לימפוציטים . התפתחות640................................................ההתפתחות על כללית . מבוא: סקירה6.1B..........................................................................42 לימופציט . גירוי6.2

B..........................................42 לימפוציט של הממברנלי . הרצפטור6.2.1

b

עניינים תוכן

42.......................................................................התגובה . מהלך6.2.243......................................................................חיסונית . סבילות6.2.3

6.2.3.1 .central tolerance...............................................................4344.................................החיסונית הסבילות מנגנון לקיום . הוכחה6.2.3.2

44.............טרנסגני עכבר בהכנת בעצמך! - שלבים זאת . עשה6.2.3.2.1 לצורךIg\Tg – אימונוגלובולינים עבור טרנסגני עכבר . הכנת6.2.3.2.2

45.................................................................חיסונית סבילות הוכחת6.2.3.2 .peripheral tolerance...........................................................46

6.2.3.2.1 .T-dependent antigen....................................................466.1.3.2.2 .T-independent antigen..................................................47

T............................................................................49 מסוג . לימפוציטים7T.......................................................................49 לימפוציטי . תגובת7.1

T...............................................49 מסוג לימפוציטים של . הרצפטור7.1.150..................................................................התגובה . ספציפיות7.1.2T.............................................................51 לימפוציטי . התמיינות7.1.3

51........................................................................... הטימוס7.1.3.151................................................הטימוס של . היסטולוגיה7.1.3.1.152...........................................................הטימוס . תפקוד7.1.3.1.2

MHC.............................................................52ה- . מולקולת7.1.3.2T..............52 לימפוציטי של הלמידה בתהליךMHCה- . פעילות7.1.3.2.1

54.......................................................הרקומבינציות . חשיבות7.1.3.3T....................................................................55 לימפוציט . גירוי7.1.4

55................................................................חיסונית . סבילות7.1.4.17.1.4.1.1 .central tolerance.........................................................557.1.4.1.2 .peripheral tolerance.....................................................55

T-helper...........................................56 תאי של התגובה . מהלך7.1.4.2apc........................56ה- לביןT לימפוציט בין הקשר . היווצרות7.1.4.2.1apc.......................................57ה- לביןTה- תא בין . השיחה7.1.4.2.2

oral tolerance.......................................57אגב: . הערת7.1.4.2.2.158................................המופרשים הציטוקינים תאי . השפעת7.1.4.2.3

T-killer............................................58 תאי של התגובה . מהלך7.1.4.3

59......................................................(innate) הקיימת החיסון מערכת . תאי8monocyte....................................................................59 – מונוציטים8.1

59................................................................המקרופגים . פעילות8.1.160................................................................................. נויטרופילים8.261................................................................................. איוזינופילים8.361......................................................................מסט ותאי . בזופילים8.48.5 .Natural Killer and Killer cells.........................................................61

c

. מבוא 1 החיסון מערכת . תפקידי 1.1

פולשים מפני . הגנה1

פולשים . סילוק2

זקנים תאים . סילוק3

מוטנטים תאים . סילק4

סרטניים תאים . סילוק5

העצמי. כנגד שפועלים תאים . סילוק6

. המערכתהאורגניזם שלמות על שמירה היא החיסון מערכת של הכוללת המטרה

חדירה . מניעת1אופנים: בשני כך עם מתמודדת

מי כנגד תדע שהמערכת כדי וזאת – וזר עצמי בין . אבחנה2

החיסונית. התגובה לספציפיות הבסיס להגיב. זהו

החיסון מערכת חלוקת 1.2

עיקריים: ענפים לשני נחלקת החיסון מערכת

.innata – הקיימת החיסון . מערכת1

.acquisita (adattativa)/ acquired – הנרכשת החיסון . מערכת2

שעצםופעילים סבילים ממרכיבים מורכבת הקיימת החיסון מערכת קיומם ,

הגנה. מספקים

ומפתחים למידה של תהליכים שעוברים מרכיבים מורכבת הנרכשת החיסון מערכת

לפולש. ייחודי תגובה כושר

I nnata - הקיימת החיסון . מערכת 1.2.1

ולכן מנת על למידה תהליכי עוברים לא הקיימת החיסון מערכת מרכיבי להגיב,

נמוכה שלהם הגמישות זאת, רמת דקות(. עם עד )שניות מאוד מהירה תגובתם

זהה היא זיכרון: התגובה אין זו חיידקים(. למערכת "גדול" של סוג מכיר )הפגוציט

ושלישית. שנייה בפלישה פולש אותו עבור

0

סבילים מרכיבים . 1.2.1.1

ושערות. החיץ שעווה מכיל לחוץ. העור הפנים בין חיץ שיוצר סביל מרכיב – העור

שלpH)ליזוזים(, זיעה, בדמעות וכימי: אנזימים פיזי הוא העור שיוצר העור/באברי

לחוץ. פנים בין חיץ יוצאת המעי של המוקוזה וכו'. גם הנשימה בדרכי המין, הפרשות

תהליכים: שיעול, התעטשות, פריסטלטיקה גם כולל לחוץ הפנים בין הגוף של החיץ

הגנה. מקנים הללו התהליכים המעי. כל של

פעילים מרכיבים . 1.2.1.2

פגוציטוזה. הם מבצעים – בולעניים תאים גים. אלו'אמקרופ – בתאים מדובר כאן

להמשך החיונייים למרכיבים אותו ומפרקים אותו מזהים הם כאשר הפולש את בולעים

החיסונית. התגובה

תאים על הנמצאת סוכריים שיירים של קבוצה שמזהים קולטנים יש למקרופגים

חיידקים. של גדולות לקבוצות ספציפי הוא ספציפי, אך מאוד אינו חידקיים. הרצפטור

מפני מתגונן לפגוציטוזה.)חיידק שגורם בתא לתהליך גורמת – לקולטן ההיקשרות

קפסולה(. בניית ע"י הזו הקטלנית ההיקשרות

לו יש אם העור, רק דרך לגוף לחדור יכול החיסונית. חיידק לתגובה חיוניים הפגוציטים

מתחילים ההרס לאזור שמגיעים הרקמה. הפגוציטים את שהורסים כלים – לכך כלים

מערכת של )הורמונים ציטוקינים ומפרישים משופעלים שהם כך ע"י התגובה את

של תהליך מתחיל הפלישה. כך אירעה בו למקום נוספים תאים החיסון(, שמגייסים

דלקת.

הפגוציטים. בתחילת מותנה והוא כוללת חיסונית לתגובה קריטי תהליך הינה הדלקת

אך על להתגבר מצליחה הדלקתית שהתגובה ייתכן במצב ייתכן הפולש, שלא.

פתוגן מדובר אזי נמשכת החיסונית שהתגובה שהמערכת כגרום מודגר בפתוגן.

על להשפיע עשוייה הפולש כמות עליו. מכאן, שגם להתגבר מצליחה לא הקיימת

לא. או פתוגן היותו

Adattativa/acquisita - הנרכשת . המערכת 1.2.2

המערכת מאשר להבנה ומסובכת מורכבת יותר הרבה הנרכשת המערכת של התגובה

הפולש את מאוד. נגדיר גבוהה ספציפיות בדרגת פתרון מספקת זו הקיימת. מערכת

שונים, אנטיגנים מזהה חיסונית. המערכת לתגובה שגורם )אימונוגן(: חומר כאנטיגן

שמדובר )מכיוון שונים ואתרים דומים אתרים יש בינהם. באנטיגנים להבחין ויכולה

1

המזוהה האנטיגן ע"פ ביותר הקטן האתר – אפיטופ אפיטופים. –( שונים באנטיגנים

הספציפית. המערכת ע"י

הנרכשת שלהם(. המערכת רב מספר )אפילו אפיטופים כמה להיות יכולים לאנטיגנים

המערת רצפטור. לתאי הוא פתרון. הפתרון ניתן אפיטופ ספציפי: לכל פתרון נותנת

יש ספציפי רצפטור יש הנרכשת ולפיכך אינסוף לאפיטופ. אינסוף יש אפיטופים,

.רצפטור יש אפיטופ לכלרצפטורים.

אפיטופים כמה הספציפית( או התגובה )זו שלו האפיטופ את רק לזהות יכול הרצפטור

שאינם באנטיגנים שימוש לחסן: ע"י מאפשרת הצילוב (. תגובתצילוב תגובת) דומים

הפתוגני. לאנטיגן זהה שלהם הרצפטור פתוגנים, אך

התא: בחיי שלבים בשני החלה למידה ע"י מושג הספציפי הפתרון

התא יצירת . לאחר1

הפולש עם . במפגש2

מספר אורכת הקיימת. היא המערכת של מהתגובה יותר איטית הספציפית התגובה

עד מתחילת ימים דרגת את לאמוד ניתן בו לשלב השפעול, מאידך, התגובה.

לה כדאי – בלימוד זמן השקיעה זיכרון. המערכת מאוד. בנוסף, יש גבוהה הספציפיות

זיכרון: של תהליך לימוד, אלא יהיה לא – פולש לאותו שנייה זה. בתגובה את לזכור

יותר. ויעילה יותר מהירה תהיה התגובה

סוגי שני לימפוציטים. יש הנרכשת. אלו המערכת תאי – תאים ע"י נוצרים הרצפטורים

.B, ו-Tלימפוציטים:

העצם. במח ומתמיינים נוצריםB לימפוציטי

בטימוס. ומתמיינים העצם במח נוצריםT לימוציטי

אותו בעלי תאים קבוצות של רב למספר נחלקת הלימפוציטים מקבוצות אחת כל

של שבט (. ישclone) שבט )זהה( נקראים משותף רצפטור בעלת וצהרצפטור. קב

שבטים, של אדיר מספר רצפטור. יש אותו את יש עליהם– T תאי של ושבטB תאי

האפיטופים. כמספר

הואclone כל של הספציפיותש שונה. מכאן הוא שונים משבטים תאים שלDNAה-

.DNAה- ברמת

B . לימפוציטי 1.2.2.1

הנוגדנים. הנוגדן על מדובר הגוף. כאן בנוזלי – ההומורלית בתגובה משתתפיםB תאי

החוצה. הנוגדן את מפרישים . הםB לימפוציטי של האפקטורית המולקולה הוא

2

את לייצר יודעB ממברנלי. כלומר, לימופציט נוגדן הואB לימפוציט על הרצפטור

מופרש. ונוגדן ממברנלי דרכים: נוגדן בשתי הנוגדן

T . לימפוציטי 1.2.2.2

.B תאי של מהרצפטור ששונה רצפטור . זהוTcR (T-cell Receptor) הוא הרצפטור כאן

לקשירה קודם חלה אם רק אנטיגן לקשור יכול הוא כן בלבד. כמו ממברנלי הוא

.שלישי גורם דרך אנטיגן לקשור חייביםT תאיאחרים. תאים ע"י עיבוד של תהליך

)מסיס((. חופשי אנטיגן לקשור מסוגליםB )תאי

הנחוצים, אבחנה לכיוונים התגובה החיסונית, ניתוב התגובה ויסות על אחראייםT תאי

הפולש. וחיסול לעצמי זר בין

החיסוני הזכרון . השפעת 1.2.2.3

המערכתLagה- בשלב הקיימת ,

אח"כ רק להתמודד, ואילו מנסה

יורדת שרמתם נוגדנים מופיעים

זו הראשונית. התגובה בהדרגה.

תגובה חלה שניה בחשיפה

תגובה מהירה זו שניונית. חזקה,

מהתגובה יותר וממושכת

הישן. עבור האנטיגן עם ביחד חדש אנטיגן הזרקת ע"י היא הראשונית. ההוכחה

שניונית. תגובה חלה החדש האנטיגן

בנוגדן השניונית בתגובה שמדובר מכיוון מהראשונית יותר ממושכת השניונית התגובה

בתגובה הנוגדן של החיים מחצית מזמן שלוש פי גדול שלו החיים מחצית אחר, שזמן

להפעלת הדרושה האנטיגן "רגישה" יותר: כמות השניונית התגובה כן הראשונית. כמו

הראשונית. לתגובה הדרושה האנטיגן כמות מאשר יותר קטנה התגובה

עבור גם , אלאB מסוג לימפוציטים של פעילות עבור רק לא נכונה הזו העקומה

ואזT מסוג לימפוציטים לאyה- ציר אחר, לדוגמא: מדד אלא נוגדנים רמת יהיה

שתל. דחיית

ללימפוציטים. האופייני דבר היא ושניונית ראשונית שתגובה לסכם, ולאמר ניתן

B תאי של התגובה . תאור 1.2.2.4

)שאורכוLagה- בשלב חלים3-5 הוא ימים(, המערכת בתאי גם אירועים כמה

שמסוגל התא זה הקיימת. בזמן המערכת היא שמגיב זה, מי שבשלב הנרכשת, למרות

)ואז בו שמדובר לגלות זמן לו לוקח – "מתעורר" ומשפועל הספציפי הפתרון את לתת

להגיב(.

כמותנוגדניםבסרום

זמן

lag

1st to A1st to B2nd to A

B

A

3

לאנטיגן. עם חשיפה כל לפני ( שקייםT תאי )וגםB תאי של ראשוני מגוון יש אדם בכל

יש שלאנטיגן מכיוון כנגדו, וזאת שיגיבו התאים את בורר האנטיגן, האנטיגן חדירת

לאנטיגן. ביותר גבוהה ספציפיות יש למי – בינהם מתחרים אחת. הלימפוציטים צורה

.clonal selection – שבט בחירת של תהליך זהו

clonal עובר הוא לפעול. בתחילה מתחיל ש"ניצח" בתחרות התא expansionהוא .

לשני התמיינות חלה ממנו. במקביל רבים תאים ומתרבה. נוצרים פוליפרציה עובר

תאים: סוגי

effectorה- – פלזמה . תאי1 cellsשל לנוגדנים. כל חרושת בתי . אלוBה- תאי

תא את שיצרBה- תא על שהיה לנוגדן נוגדנים, שדומים בייצור מסתכם תפקידם

. תאB מסוג לימפוציטים התמיינות של הסופי השלב הוא הפלזמה הפלזמה. תא

הממברנה. על הנוגדן את מציגים לא שנים. הם למספר ימים מספר בין חי פלסמה

.Bה- תא על הרצפטור שהיה הנוגדן את מפרישים רק הם

הידע את בתוכם ומשמרים הממברנלי הרצפטור את שמבטאים תאים – זיכרון . תאי2

מערכת של ניסיון למעשה הוא הזה האניטגן. הידע כנגד התגובה במהלך שנרכש

מוטציות מושרות מכוון שבאופן כך הספציפיות, ע"י את יותר עוד לשפר החיסון

לא הספציפיות, והן את יורידו מהמוטציות לאנטיגן. חלק שספציפי )בנוגדן( באזור

הזיקה את יעלו חלק זיכרון(, אך כתאי לא ישמרו, גם לא )ותאיהן דבר יתרמו

המקורי. לכןBה- תא מזיקת גדולה לאנטגין הזיכרון תא של הזיקה לאנטיגן. כלומר

המקורי. אלוBה- תא שעל הנוגדן בדיוק אינו החדש הנוגדן – ה- ברמת שינויים

DNA.

- הוא )כלומר מהר יותר להגיב מסוגל המקורי. הואBה- מתא שונה הזיכרון תא

המקורי. מהרפרטוארBה- תא יותר( מאשר מהר פלזמה לתא להפוך מסוגל

. חיסונים 1.2.2.5

לעכבר, הוא מסויים פתוגני חיידק מזריקים הגוף. כאשר על בשמירה תפקיד יש לנוגדן

אותו שמזריקים לפני החיידק את ממיתים העכבר. אם למות נומרלי במצב גורם

)פתוגני( חי לחיידק ייחשף כזה עכבר נוגדנים. כאשר וייצור יחיה העכבר לעכבר, אזי

ימות. לא הוא

ניתן מהעכבר הסרום את )או הדם את לקחת המחוסן, נוגדנים מכיל הסרום(.

לכן שספציפיים יחשף הוא כאשר ימות לא החיסון את שמקבל העכבר לפתוגן.

לאנטיגן.

דבר – מזיקה( לפרט שאינה מוחלשת )הצורה הפתוגני הגורם מתן – אקטיבי חיסון

אפקטורים/נוגדנים. תאים ליצירת החיסון, וגורם מערכת את שמגרה

4

עליו. להגן מנת - על לפרט עצמם הנוגדנים של מתן – פסיבי חיסון

פעיל, קצר. חיסון חייו אורך הבעייה, אך את מנטרל מהיר. הוא הוא הפסיבי החיסון

החיסונים סוגי ארוך(. בשני לטווח נשמר הוא )כלומר זיכרון איטי, ובעל הוא לעומתו

בדיוק. נוגדנים אותם של פעילות יש

של נוגדנים מוזרקים שהוכש נחשים. לאדם ארס נגד חיסון היא פסיבי לחיסון דוגמה

נוגדנים שמקורם הארס מהווים בעצמם הם הארס, אך את מנטרלים אלו בסוס.

שמקורם נוגדנים לתת יש שנייה נוגדנים. לכן, בהכשה נגדם מייצר והוא – לגוף אנטיגן

אחרת. בחייה

5

החיסון מערכת של . אנטומיה 2

החיסון: מערכת אברי של סוגים שני יש

תאים. של התמיינות או יצירה יש בהם – ראשוניים חיסוניים . אברים1

תאים(. של פעילה )תגובה פעילות יש בהם – שניוניים חיסוניים . אברים2

ראשוניים חיסוניים . אברים 2.1

החיסון. מערכת תאי הדם, לרבות תאי כל נוצרים - בו העצמות בבוגר: מח

מהלידה החלמון, הכבד בעובר: שק עובר ההמטו-פויטי התהליך ואילך והטחול.

העצמות. מח אל בלעדית

ורוב תאי רוב בשלב כשהם העצמות מח את עוזבים החיסוניים התאים הדם,

נוספת: התמיינות עוברים . הלימפוציטיםמהלימפוציטים חוץהסופי, ההתמיינות

מתמייניםB . תאי1 ובעופות במח ביונקים bursaב- העצמות, of fabriciusחלק(

הקלואקה(. מהמעי, באזור אינטגרלי

נודדים– T תאי.2 הלב(. פעילותה מעל שנמצאת )בלוטה לטימוס העצמות ממח

ולאחר ההתבגרות עד עולה ומתנוונת הולכת היא המינית ההתבגרות המינית,

נותר לחלוטין, הוא מתנוון אינו שומניים(. הטימוס בתאים ומתמלאת )מצטמקת

.T לימפוציטי של הסופית ההתמיינות חלה מבוגר. בטימוס בגיל גם פעיל

העצמות . מח 2.1.1

פלורי-פוטנטי. כאשר תא ממוין. זהו לא הכי בשלב גזע מתא מתחילה המטופואזה

וכך הולכים מתקדם, התאים התהליך תאים לקו מחויבות רוכשים הם ומתמיינים,

לימפוציט. לאיזשהו בהכרח יהפוך לימפוטאידי מסויים. תא

תכונות: שתי בעל הוא הגזע תא

ממוין. . אינו1

גזע. תאי של מאגר שיהיה מנת עצמו" על את "מחדש התא – חלוקה . כושר2

הממוינים התאים מסויים משלב התחלקות, אך כושר יש ההמטפואוזה בהמשך לתאים

אינם מתחלקים מתחלקים, ותאים אינם ממוינים תאים להתחלק. )בד"כ מסוגלים לא

ממוינים(.

מוגן. התהליך בעצם, במקום נמצא הוא מאוד, ולכן רגיש תהליך היא ההמטפואוזה

סטרס, מחלות(. )גורמי פיזיולוגיים . תהליכים1גורמים: מכמה מושפע

6

)ציטוקינים העצמות ממח / מופרשים בדם שנמצאים מסיסים . גורמים2

תאים. בין . אינטראקציות3לדוגמא(.

.T ו-B מסוג לימפוציטים נוצרים – לימפואידי. 1עיקריים: התמיינות מסלולי שני יש

NK – naturalה- של הפרקורסר , שהואlgl – large granular leukocytes נוצרים כן כמו

killer cells.

טסיות נוצרים – מילואידי. 2 )חוץ ולויקוציטים דם אריתרוציטים,

מהלימפוציטים(.

שיוצר אי – המטופויטים באיים העצמות במח נעשית מסוימים תאים שיצירת מניחים

איזונופילים, וכו'. שיוצר אדומים, אי דם תאי

סופי(, כמעט )או סופי התמיינות בשלב העצמות מח את עוזבים המילואידים התאים

תאי ממשיכים )הם לא הלימפוציטים ואילו במסלול שנוצרים חיסון להתמיין(.

ולהציג הדלקתי תהליך הקיימת. תפקידם: לעורר החיסון למערכת שייכים המילואידי

אנטיגן.

שגורמים ע"י מווסת התהליך רמת או זה לקו להתמיינות ציטוקינים, אחר.

תאים על משפיע החמצן החמצן. לחץ לחץ ע"י האריתרוציטים, לדוגמא, מושפעת

תאים ללחץ שרגישים בכלייה ג'וקסטרו-גלומרולים מייצרים אלו החמצן.

אדומים. דם תאי של היווצרות אריתרופואיטן, שמזרז

GACSFיצירת מעודד משופעלים(. הוא )מקרופגים דלקת בעת שמופעל חומר הוא

התהליך עקב הנ"ל בתאים צורך שיש אות מהווהGACSFונויטרופילים. ה- מקרופגים

זר(. גורם של פלישה עקב )שנגרם הדלקתי

שניוניים חיסונים . אברים 2.2

להסירם קשריות. ניתן של )סוג לימפה, שקדים פעילות: קשריות יש בהם אברים אלו

לימפה קשריות מספיק עוד יש שבצוואר מידי, מכיוון גדולים שהם במקרה מהצוואר

ריכוזים שיגנו אילו עליו(, ראשיים בצמתים שנמצאים אברים/אברונים לימפטיים.

חולשת–)במפשעה( האינגווינלית )לדוגמא: הקשרית החיסונית התגובה כל על

ריכוזים לימפה ברגל; קשריות peyer’s) העיכול מערכת לאורך לימפטיים בצוואר;

patchesלימפה במעי; קשריות החיסון מערכת על אחראית – המזנטרית (; הקשרית

השחי(. בבית

7

סרטניים. לכן, תאים לרבות – בדם שעוברים תאים לסנן יכולת יש הלימפה לקשריות

גידולים. קיום על מעידות הקשריות

לימפה . קשריות 2.2.1

הלימפה קשרית של בקפסולה הוא לימפטיים לריכוזים לימפה קשריות בין ההבדל

הריכוז מרקמת )הבנוייה כלשהי מרקמה אינטגרלי חלק הוא הלימפטי חיבור(.

(.ileum ב-peyer’s patches – )לדוגמא

לימפה צינורות נכנסים הקשרית ומדולה. אל קפסולה, קורטקס יש הלימפה בקשרית

45ל3י דם. וכ

ומגיעים הצינורות את הללו, עוזבים הכלים עם ביחד לקשרית מגיעים הלימפוציטים

צינור דרך ורק אך ממנה יוצאים הם מהקשרית יוצאים הלימפוציטים לקורטקס. אם

מהקשרית. היוצא יחיד לימפה

. אלוB מסוג לימפוציטים יש יותר, בהם בהירים באזורים מבחינים הקורטקס באיזור

-Bה- לאזור . מסביבB-cell zoneה- אנטיגן(. זהו ראו לא )שעדיין נאיביים לימפוציטים

cellמסוג לימפוציטים בקורטקס נמצאים T –ה- זהוT-cell zone1.

לקשרית אנטיגן, שמגיע )איזשהו המתאים הגירוי את מקבלB מסוג לימפוציט כאשר

ונתפס צינורות דרך שתופסים הדם בצינורות דנדריטיים תאים ע"י בקשרית הדם,

-Bה- בתוךgerminal center לעצמו יוצר הוא זה משופעל. במצב אותו(, הוא ומציגים

cell zoneבאיזור התאיםBה- תאי של זה . המשופעלים, )ומתרבים( מתחלקים

תאי הספציפיות(. כך, נוצרים את להגדיל שנועדו המוטציות את )עוברים ומתמיינים

המדולה, שם נוצרו( לאזור הם )בוgerminal centerמה- נודדים הפלזמה פלזמה. תאי

הדם, כי אל בהכרח יוצאים לא עצמם הפלזמה הדם. תאי אל נוגדנים מפרישים הם

פלזמה(. תאי נמצא ולא כמעט פריפרי בו. בדם להיות צריכים לא הם

מעבר לצורך רק בדם נמצאים לימפה. הם בקשריות נמצאים בד"כ לימופציטים

מקום אחד מאיבר לימפטיים(. )ובאברים בלימפה בקשריות הוא הטבעי לאחר.

Homing) רצפטורים ע"י מכוונת אקראית, אלא אינה הלימפוציטים נדידת

receptors)ומולקולת שמתבטאים ישנהספציפיים. באיברים הצמדה,

שתלים. דלקתי, ובדחיית בתהליך זו בצורה הלימפוציטים של ומעבר התקשרות

)היסטולוגיה(.paracortical regionה- זהו1

8

. נוגדנים 3

תאי הבין הגוף: בדם, בלימפה, בנוזל בנוזלי נמצא גליקופרוטאין. הוא הוא הנוגדן

ובהפרשות.

עיקריים: תפקידים שני בעלי . הםB מסוג מופעלים לימפוציטים ע"י מסונתזים נוגדנים

להקשר האנטיגן יכולת את מנטרל זה דבר – לאנטיגן ספציפית להקשר . יכולת1

בחיידק(. שמדובר )במקרה האנטיגן את הורג לא לרקמה, אך

מוקנים לאנטיגן. הם ספציפים אינם אלו נוספים. תפקידים ביולוגיים . תפקידים2

לאנטיגן. הספציפית ההיקשרות על שאחראים מהאזורים שונים איזורים ע"י לנוגדן

ביולוגים תהליכים שלושה בפתוגן. קיימים לפגיעה נועדו הללו הביולוגים התהליכים

כאלו:

פגוציטוזה קצב את משמעותית מגבירה לאנטיגן נוגדן בין ההיקשרות – א(

הפגוציטוזה את להגביר כך וע"י לאנטיגן להקשר נוגדן של הפגוציטוזה. היכולת

. אופסונין נקרא זאת שעושה . נוגדןאופסוניזציה נקראת

(.complement) המשלים מערכת ב( הפעלת

הרג. מסלול ג( הפעלת

)=פלזמה סרום או )פלזמה הדם נוזל הוא נוגדנים על למחקר ביותר הטוב המקור

את נוגדי עם )ב-pH=8.6ב- באלקטרופורזה מריצים הפלזמה קרישה((. pHזה

החלבונים טעונים החלבונים מתקבלים ע"פ לאנודה נודדים שלילית(. מקטעים.

. אלבומין.1לאנודה(: הקרבה מידת )לפי מקטעים. סדרם חמישה

.1 2. גלובולין2

.2 . גלובולין3

. . גלובולין4

. . גלובולין5

במקטע לא )כלל אחרים במקטעים גם , אךה- במקטע ברובם נמצאים הנוגדנים

הפיק של מורכבה- של האלבומין(. במחלה בעיקר X-linked מנוגדנים. a--

glubolinemiaלימפוציטי Bגלובולין לחולים אין נמצאים, ולכן לא .

הנוגדן ותכונות . מבנה 3.1

שתיים שתי יש לנוגדן קצרות זרועות:

בהידרוליזה ושתיים מוחלטת ארוכות.

זהות כבדות שרשרות שתי מתקבלות

גלובוליני. מבנה בעלי חלבונים הם גלובולינים2

בירוק – הקשרים הדי סולפידיים.

קצה Nקצה

N

1 טבלה

9

ע"י זו עם זו מוחזקות אלו . מולקולותלחלוטין זהות קלות שרשרות , ושתילחלוטין

למינהן. חלשות סולפידיים, ואינטראקציות די קשריים

אלוNה- בקצה קישור אתרי שני יש נוגדן מולקולת לכל טרמינלי. זהים אתרים

של מתרומה נבנה הקישור לחלוטין. אתר

השרשרת של ותרומה הכבדה השרשרת

של מהשילוב מוקנת הקלה. הספציפיות

שניהם.

הנוגדן את חותך הואpepsinב- משתמשים אנזימים(: כאשר )ע"י חלקית בהידרוליזה

Fab (fractionחלקים: לשני antigen binding) –ששומר אנטיגן לקשור יכולתו על

לא האחורי, כלל שהחלק להסיק ניתן ביולוגיים. מכאן תפקידים כל חסר ספציפי, אך

שלו. הביולוגית הפעילות את לנוגדן מקנה הוא לאנטיגן, אך להיקשרות קשרו

)שני לאנטיגן להתחבר יכולת בעלי חלקים חלקים: שני שלושה נותןpapain עם עיכול

Fabוחלק Fc (fraction – אחורי (, crystalizing)זה הפעילות את שמקנה האזור .

.Fc receptor יש שונים הביולוגית. ואכן, לתאים

של המרחבי מהמבנה שונה המרחבי . מבנהוhinge נקרא הנוגדן של הצוואר/ציר איזור

את להם שאין נוגדנים הגמישות. יש את לנוגדן מקנה בנוגדן. הוא האחרות היחידות

) מאוד ארוך שלהםhingeה- שאזור נוגדנים (, וישIgM, IgE )לדוגמא: hingeה- איזור

IgD.)

אתר של המרחבי לאפיטופ. המבנה הספציפיות את לנוגדן מקנה הקישור אתר

אידיוטיפים יש שונים לאפיטופ. לנוגדנים נקשר . האידיוטיפאידיוטיפ נקרא הקישור

זהים. אידיוטיפים שנאי )מונומרי( יש נוגדן שונים. בכל

הכבדה השרשרת סוגקבוצות. ע"פ השונים הנוגדנים את מציגה המצורפת הטבלה

.IgM יהיה מחלבון מורכבת שלו הכבדה שהשרשרת . נוגדןהנוגדן סוג את קובע

הכבדות השרשרות הללו, בין , וכו'. ההבדליםIgG יהיה היא שלו שהשרשת נוגדן

ו-IgM. איזוטיפים נקראים IgGהם הם איזוטיפיים איזוטיפיים. הבדלים נוגדנים שני

נוגדנים השרשרת בסוג משוני הנובעים הבדלים להיות יכולים איזיוטיפיים הכבדה.

שרשרת של איזוטיפים חמישה . ישבהכרח לא אךשלהם, באידיוטיפים גם שונים

כבדה.

10

שרשרות שתי להיות יכולות נוגדן . בכל או- קלות שרשרות של איזוטיפים שני יש

להתחבר יכולה כבדה שרשרת . כל ושרשרת שרשרת לא , אך שרשרות שתי או

כך(. לשם שונות כבדות שרשרות שתי צריך )לא הקלות השרשרות סוגי שני עם

הקלה. השרשרת סוג ע"פ ולא הכבדה השרשרת סוג ע"פ נקבע הנוגדן איזוטיפ

. מסוג שתיים או מסוג שתיים קלות , ושרשרות כבדה שרשרת ישIgM בנוגדן

3.1.1 . IgM

הבנוייה מולקולה המחוברות נוגדנים יחידות מחמש גדולה, לזו זו )פנטהמר(

הראשוני. האב תא ע"י גדולה, המסונתזת מולקולה היאJ chain. ה-J chain באמצעות

השרשרות כלו זהות הכבדות השרשרות כלזו, קישור. במולקולה אתרי עשרהIgMל-

הואIgMה- שמקור בכך נעוצה זהות. הסיבה הקלות ותא מתא יודע אחד אחד,

ספציפיות. של אחד סוג רק להקנות

. משקל: שיווי היא לאנטיגן נוגדן בין האינטרקציה

לאפיטופ(. כאשר האידיוטיפ בין )האפיניות הנוגדן ספציפיות לפי נוטה זה משקל שיווי

של במקרה קישור(, כמו יחידות שתי יש נוגדן )בכל קישור יחידות כמה יש למולקולה

. Avidityה- מושג קישור, נכנס אתרי עשרה יש בוIgMה-

או )לגדול להשתנות עשוייה לאנטיגן חופשי קישור אתר )האפיניות( בין האינטראקציה

זוהי אחר קישור לאתר אחד אנטיגן שנקשר לקטון( לאחר האבידיות. במולקולה.

זהה!. היא שלהם . האפיניותIgM המונומר של מזו יותר גדולהIgM של האבידיות

קשיחה. הנוגדן מולקולת , ולכןhinge איןIgMכזכור, ב-

היאIgMב- הכבדה השרשרת זו שרשרת מבין והכבדה הגדולה השרשרת .

הם הסוגים )שני5J(22) או5J(22)הוא: המופרשIgMה- הכבדות. מבנה השרשרות

IgMה- (. מבנהIgMמונומרי: לאנטיגן( הוא כרצפטור משמש אז )הנוגדן הממברנלי

22, או 22 .

הפרעה שנוצרת -, מכיוון10ל מגיעים )לא5-10הפנטהמר: של הקישור אתרי מספר

סטרית(.

.IgM הם מהנוגדנים10%בסרום:

יום.5-10החיים: מחצית זמן

נוספת. השרשרת משתנה קבועות, ויחידה יחידות מארבע בנוייה הכבדה השרשרת

משתנה. ויחידה קבועה מיחידה בנוייה הקלה

11

3.1.2 . IgA

. מסוג כבדה שרשרת

-J באמצעות לזו זו המחוברות בסיסיות יחידות שתי – דימרית היא המופרשת היחידה

chainורכיב S: (22)2JSאו (22)2JSמעי, ריאות(. הגוף לחללי מופרש זה . נוגדן(

שנוצר למוקוזה. הדימר מועבר המעי, והוא של הסרוזי בחלק נוצר במעי, הנוגדן

הדימרpolyIg-receptor – באפיתל שקיימים רצפטורים ע"י מזהוהה לתא מוכנס .

נחתך המוקוזה. עתה כלפי התא, ומוצג של המוקוזי לצד בוזיקולה האפיתל, ומועבר

על שנשאר הרצפטור של משתחרר. החלקIgAהדימר(, וה- יושב )שעליו הרצפטור

IgAה- בייצוב רבה חשיבות זה . לרכיבS – Secretory componenet רכיב הוא הדימר

הפעילה הצורה במעי(. זו נמצאים – )שכזכור פרוטאוליטים אנזימים מפני עליו ובהגנה

. IgAה- של

IgAנמצא מופיעIgAיחסית. ה- נמוך בסרום, בריכוז גם )המונומר כמונומר בסרום

פעילות חסר הוא לפולשים, אך להקשר יכול הזה במעי(. המונומר פונקציונלי אינו

ביולוגית.

. 2 ו-: 1 שרשרות סוגי שני שיש מכיווןIgA סוגי שני קיימים

ימים.6חיים: מחצית זמן

3.1.3 . IgE

או22כמונומר: ורק אך מופיע . הנוגדן מסוג היא הכבדה השרשרת 22ריכוזו .

גבוההIgEה- אלרגיים, רמת אנשים )אצל אלרגנים הפעלת – נמוך. תפקידו בסרום

גנטית(. השפעה עקב יותר

ימים2-3 – חיים: בסרום מחצית זמן נקשר זה נוגדן זאת, כאשר קצר(. עם )יחסית

חודשים. לשישה עולה שלו החיים מחצית זמן מסט(, אזי תא או )בזופיל לתא

3.1.4 . IgD

נמוך, ואמור מאוד בסרום כמונומר. ריכוזו רק . מופיע מסוג היא הכבדה השרשרת

. הנוגדןB מסוג לימפוציטים של בממברנה ורק אך קיים שהנוגדן אפס, מכיוון להיות

תא . אותוIgD את והןIgM את הן מבטא נאיביB הדם. לימפוציט אל מופרש הזה, לא

Bנוגדנים. שני לבטא יכול

ימים.3חיים: מחצית זמן

12

3.1.5 . IgG

) בסרום שנמצאים הנוגדנים מבין העיקרי הנוגדן . זהו מסוג היא הכבדה השרשרת

שרשרות של שונים סוגים ארבעה כמונומר. קיימים ורק אך . מופיע)75%-70%

.IgG של שונים סוגים ארבעה יש )באדם(, ולכן

עם נולדים אדם עוברי לעובר, ולכן השלייה, מהאם דרך אקטיבי באופן עובר זה נוגדן

חודשים, כמה יחסית, במשך הגנה להם שמספק האם, דבר של בדםIgG ריכוז אותו

סטריליים נולדים כך. העגלים לא עצמו. )בעגלים, זה משל נוגדנים מפתח שהולד עד

בעיקר )שמכיל כולסטרום חלב הראשונים בימים להזינם מאוד חשוב לחלוטין, ולכן

IgAלשרוד(. לו )אימונוגלובולינים( שייסיעו הנוגדנים את מקבל העגל (, וכך

יחסית(. )ארוך ימים21החיים: מחצית זמן

השונים הנוגדנים . תפקידי 3.2

מקבוצת... הנוגדן של עיקרי . תפקידי 3.2.1

IgMהוא - ה-DNAב- מיקום בתאים. מבחינת שמופיע הראשון IgMהוא הנוגדן

הנוגדן נאיביים. זהו תאים ע"פ ראשון מתבטא שמתבטא. לכן, הוא הראשון

נוגדן תגובה כל בתחילת ראשון שמופרש יכול חיסונית. כזכור, להיות זה,

התא. פני על כרצפטור

IgG –מיוצר להיות השניונית. מתחיל בתגובה העיקרי הנוגדן הגוף. זהו בנוזלי בעיקר

יש התגובה במהלך כבר לייצורIgM של מיצור מעבר הראשונית. IgG של

סוויץ' כלשהו(. עושה )התא

IgA –השונות. בהפרשות נמצא

IgE –פעיל זיהומיים. העור, לדוגמא( וגורמים דרך )שחודרים פרזיטים נגד בתגובה

לאלרגיות. גורם

IgD –התאים. פני בלבד, על ממברנלי

בתגובה הנוגדנים פעילות . תיאור 3.2.2

IgMמתבטא ובשל בוגר )לימפוציט נאיביים ולימפוציטים צעירים לימפוציטים על

נאיביB אנטיגן(. לימפוציט ראה לא שעדיין ומחפש בדם מסתובב את ובלימפה,

שני מתבטאים שלו הממברנה נוגדנים. על להפריש יודע לא עדיין שלו. הוא האנטיגן

ו-IgDרצפטורים: IgMלימפוציט – . כלומר Bנאיבי . לשניאיזוטיפים שני מבטא

ספציפיות. אותה את בדיוק יש מבטא שהתא הרצפטורים

2 טבלה

13

ולהחלק. בנוסף, להתמיין משתנה, ומתחילה הוא אנטיגן קושר הנאיבי התא כאשר

האנטיגן עם המפגש התגובה, לאחר תחילת שלו. עם האיזוטיפ את משנה זה תא

חשיבותIgM. ל-IgM שמייצר פלזמה תא מיוצר התקדמות התגובה. עם בתחילת

מאבדIgMה- התגובה יותר. לכן, יעילים בנוגדנים להשתמש צורך יעילותו, ויש את

פלזמה לתאי הראשוני, שהתחלקה התא אוכלוסיית של בת )כלומר, תא הנ"ל התא

ותאיIgMה- את שייצר ל-IgMמ- שלו האיזוטיפ את נוסף( משנה אב IgGזוהי( לא

יווצרוgerminal centerב- מתרחש מוטציה!(. השינוי של מכוונת השריה תאי . עתה,

שעברו זיכרון תאי יצירת תזכור, ע"י שחל, המערכת השינוי . אתIgG שייצרו פלזמה

החדש. האיזוטיפ את יוצרים אלו האיזוטיפי. תאים השינוי את

יהיה הזיכרון תאי של הזיכרון. הרצפטור בתאי נשמר זה . שינויDNAב- שינוי עבר התא

תאי על הרצפטור , אזIgGל- הפךIgMה- שהשתנה. אםDNAה- של הרצפטור מסוג

אוIgEל- הוא השינוי . אםIgG יהיה הזיכרון אוIgE יהיה הרצפטור , אזיIgAל- IgA

האב(. בתא )שבוטאIgDה- את יותר יבטא שיווצר, לא הזיכרון )בהתאמה(. תא

בלבד(: כדוגמא מובאIgG)ה- לסיכום

יווצר נוגדן סוג איזה לקבוע לפתוגן, ולפיכך הנוגדן סוג את להתאים יודעת המערכת

הראשוני. מהתא

3.2.2.1 . IgD

גם שמופיעIgMמה- בוגרים, להבדיל תאים ע"ג מופיע ידוע. הוא לאIgDה- תפקוד

ביטאו לא מוטציה, והם בהם שהושרתה (. בעכבריםimmature) בוגרים לא תאים על

תפקודי. שינוי נצפה לאIgDה- את

3.2.2.2 . IgM

חשיבותIgMל- את מפעילים לא הנוגדנים המשלים. שאר מערכת בהפעלת גדולה

יש המשלים למערכת – במעט. כלומר אותה שמפעילIgGמ- המשלים, חוץ מערכת

תפקודים עודIgMל- אין זה תפקיד החיסונית. למעט התגובה בתחילת גדולה חשיבות

ביולוגיים.

IgMוגם( IgAמסוגל ) אפיתל דרך לעבור (IgAמאשר יותר טוב עובר IgM.)

נאיביBתא

אנטיגן

IgM-ה ברמת DNAשינוי IgGל-

IgGזיכרון של

IgGנוגדן של

14

3.2.2.3 . IgG

שנוצרIgGה- מפעיל הוא שגם מערכת מחלבוני חלק אופסונין. הם המשלים,

Fcל- נקשר . הרצפטורFc-receptor שמכילים תאים ע"י מוכר האופסונינים. אופסונין

וכך שנקשר נוגדן של אנטיגן-נוגדן. הקומפלקס כל את בולע הפגוציט לאנטיגן,

מכיוון נוגדן ולא קומפלקס רק בולע הפגוציט הנוגדן היקשרות עם שרק חופשי,

הרצפטור. ע"י יזוההFcשה- לכך גורם זה . שינויFcב- מרחבי שינוי חל לאנטיגן

נחלקיםFc-receptorה- ל-Fc-receptor . איןFcR, FcR, FcRל: IgM-ול IgDלכן ,

אופסונינים. אינםIgD ו-IgMהפגוציטוזה! את להגביר מסוגלים לא אלו נוגדנים

3.2.2.4 . IgE

נוגדן קושר זה תא. Fc-receptor מסט, יש לבזופיל. בתא או מסט לתאי נקשרIgEה-

מועבר כך לתא, ועקב שקשור לנוגדן נקשר . האנטיגןלאנטיגן קשור לא שעדיין

מהיר התהליך גרנולציה(. כאן עובר המסט תא )בעקבותיו התא תוך פנימה, אל סיגנל

פשוט התא שכאן פגוציט, מכיוון ע"י נוגדן-אנטיגן של קומפלקס בליעת מאשר יותר

להיקשר לאנטיגן, ואז להיקשרות לחקות צריך לא )האלרגן(, והוא לטריגר מחכה

לפגוציט.

שוניםIgE לסוגי רצפטורים להיות יכולים מסט תא אותו גבי על אידיוטיפים )בעלי

.)אלרגן( לאנטיגן ספציפית אינה מסט תא של ההפעלה – שונים(. כך

נוגדנים של קבוצות . תת 3.3

)בעיקר הדי-סולפידיים הקשרים מספר – בינהם . ההבדליםIgG סוגי ארבע כזכור, יש

דומים( מאוד )אך שונים חלבונים בארבעה מדובר – הכבדות(. כלומר השרשרות בין

שונה. גנטי ממקור

במוטציה נעוצה . הסיבה2 או1- הכבדה השרשרת בסוג , כתלותIgA סוגי שני יש

, לכן2די-סולפידי. ב- קשר אבד כך , ובעקבותCys האבולוציה: אבד במהלך שאירעה

יציב. הוא שנוצר המבנה לקלה, אך הכבדה השרשרת בין קשר אין

.כבדות שרשרות של שונים איזוטיפים תשעה יש – כלומר

החיסון במערכת . שונות 3.4

קלות. סך שרשרות של איזוטיפים כבדות, ושני שרשרות של שונים איזוטיפים תשעה יש

מערכת של כל-כך הרבה השונות מגיעה כך, מהיכן . אם18 הוא בינהם הצירופים כל

החיסון?

3 טבלה

15

מונוקלונאלים נוגדנים . הפקת 3.4.1

של הטרוגני אופי יש נקי. בסרום נוגדן להפיק צורך היה זו לשאלה תשובה למצוא כדי

מחלה היא מילומה. המיולומה חולי אנשים עם לעבוד השנים, החלו נוגדנים. במשך

גדולה כמות רבה, ומייצר בצורה מתרבה סרטנית. הוא התמרה עברB לימפוציט בה

שחולה המילומה. מאדם תאי שגשוג בסרום(, עקב של מאוד גדול )פיק נוגדנים של

כך רבים, וע"י נוגדנים ממנו המותמרים, ולהפיק התאים את להפיק ניתן במילומה

שונים. נוגדנים תמיסות בין להשוות

ו-kohler שלB-cell hybridomaה- טכנולוגית העבודה, עקב שיטות - השתנו1975ב

milsteinקבלת – גדולה בכמות נקי נוגדן קבלת הייתה שלהם נובל(. המטרה )פרס

איבוד – נוספת מוטציה מילומה, ועבר תא הוא המוצא . תאמונוקלונאלים נוגדנים

הזה התא מילומה(. את תאי מאוכלוסיית כזה תא לברור )ניתן הנוגדנים הפרשת יכולת

ומתקבל )או מחולה פלסמה תא עם מאחים – גרעינים שני עם תא מעכבר(,

לגדול ממשיכה ההיברידומה – הגידול . נצחיות1תכונות: שתי יש זה היברידומה. לתא

הזמן. כל ולהתחלק

ויחיד. לכן אחד בנוגדן הפלזמה. מדובר מתא שהגיע – נוגדן לסנתז . יכולת2

אחד(. אחד, מסוג )מתא מונוקלונאלים נוגדנים נוצרים

יהיה שהתא צורך שיש פלסמה, מכיוון תא עם אותו ומאחים מילומה תא לוקחים )אנו

יצליח(. שהאיחוי מנת על הפלזמה פעילים, לתא גנים קרוב, מבחינת

בשיטה להשתמש גדולה, ניתן בכמות ספציפיים נוגדנים להפיק רוצים עתה, כאשר

.X את לעכבר נזריק , לדגומא, אזיX לאנטיגן שספציפים נוגדנים רוצים זאת. אם

את”X "אנטי שהם פלסמה תאי יווצרו בעכבר להחזיק ניתן לא הללו התאים .

ולכן נקבל של מהטחול נטילתם )ע"י היברידומה מהם ניצור בתרבית, העכבר(.

לסרוק ניתן רבים(, אך פלסמה יש, כמובן, תאי )בטחול מאוד רבות היברידומות

".X ה"אנטי עם הפלסמה תא של ההיברידומה את ולמצוא

והתמיינותם; תאים אחרי למעקב החשובים הכלים אחד הם מונוקלונאלים נוגדנים

בהם; ועוד. החלים ותהליכים תאים לחסימת

תאים. אחרי כך פלורוצנטי, ולעקוב בחומר מונוקלונאלי נוגדן לסמן ניתן

הביולוגיה. בעולם מדרגה קפיצת היוותהhybridomaה- שיטת

4 שקף

16

3.4.1.1 . Bence-Jones protein

Bence-Jones proteinמהווים אלו לחולי קליני סמן דימריים, חלבונים מילומה.

תאי ע"י יחסית גדולה בכלות מופרשים אלו בלבד. חלבונים קלה משרשרת המורכבים

דרך מסולקים הללו )במעבדה(. החלבונים היברידומה תאי ע"י )בחולים( או מילומה

המילומה. להתפשטות אינדיקציה מהווה השתן. רמתם

הנוגדן של המולקולרי . מבנהו 3.4.2

.domain הקרוי מבנה יש מבנהו. לנוגדן את לבחון הנקי, ניתן הנוגדן שהופק לאחר

יחידות. מכמה מורכב זה מבנה

משני מורכבת הקלה השרשרת domains –משתנה. ואחד קבוע אחד

הקבועdomainה- משלה,domain יש שרשרת . )לכלו- שרשרות בכל זהה –

כמובן(.

בין שונה המשתנה שונות. הדומייןו- שרשרות בין משתנה – המשתנהdomainה-

.ו- שרשרות

מארבעה מורכבת הכבדה השרשרת domains – 3יחידות ויחידה אחת קבועות,

משתנה.

יש1 שרשרת בכל יש2 שרשרת . בכלdomains שלושה אותם את אותם את

(, וכו'.1 של מאלו )השוניםdomains שלושה

הקלות, ה- בשרשרות הכבדות, והן בשרשרות הןdomainהמשתנה בקצה נמצא

טרמינלי. אמינו

ה- הכבדה בשרשרתhingeשמכיל קבועים, לחלק דומיניים שני בין – באמצע נמצא

משלוhinge יש נוגדן המשתנה. לכל והדומיין הקבוע הדומיין את

-הdomainהכבדה, השרשרת של המשתנהVH-וה ,domainהשרשרת של המשתנה

הפעיל. האתר את , יוצריםVLהקלה,

ה- כלdomainsהומולוגיות בעלי וכבדות( הם קלות שרשרות וקבועים; של )משתנים

שמדובר להנחה גורמת הזו דמיון(. ההומולגיה של80%-50% )בין יחסית גבוהה

הנוכחית. לצורתו שהגיע האבולוציה, עד במהלך פעמים מספר ששוכפל בודד בגן

חומצות110כ גודלם כלומר - מבנה330כ אמינו, נוקלאוטידים. domainה- -

מפני המולקולה על מגן הוא הדוק, וצפוף, וכך באופן מקופלdomainגלובוליני. ה-

(.hingeב- קיים לא הגלובוליני פירוק. )המבנה

-ה מוחזקיםdomainsבמולקולה, בתוך קשרים באמצעות אותו די-סולפידיים,

domainובין domains.שונים

17

.V-C או - VL-CL: V-Cו- שרשרותלסיכום:

.VH-CH1-hinge-CH2-CH3 בשרשרת(: domains )ארבעה, , שרשרות

.VH-CH1-CH2-CH3-CH4 בשרשרת(: domains )חמישה, שרשרות

הנדון! מהסוג שרשרת בכל לחלוטין , זהיםCכ- המסומנים האיזורים

.שלו! הספציפות את לנוגדן מקנים( Vכ- )המסומנים המשתנים הרצפים

משלה. משתנה דומיין יש שרשרת - לכלו- שרשרות עבור

משתנה. דומיין אותו בהן יופיע כי - ייתכן ו-, שרשרות עבור

(. ו-, של מזה )השונה משתנה דומיין אותו בהן ויופיע - ייתכןו- שרשרות עבור

אימונוגלובולינים של . גנים 3.4.3

הנוגדן של מבניות יחידות . תת 3.4.3.1

גנים, מאוד הרבה לאימונוגלובולינים. יש שמקודדים גנים של מאוד רב מספר קיים

תאחיזה. בקבוצות נמצאים אלו רצפטור. גנים לאותו

.14 כרומוזום – הכבדות לשרשרות הגניםבאדם:

.22 - כרומוזום לשרשרת הגנים

.2 - כרומוזם לשרשרת הגנים

החלבון. של האמינו חומצות רצף את בדקו – השונים החלבונים בין להשוות כדי

בעל שהוא איזור יש השרשרות בכל , וראו, כי שרשרות של היברידומות500 יצרו

שונות. שרשרות בין שונות יש בו איזור זאת, מצאו מלאה. לעומת הומולוגיה

,ה- שרשרות כל בין אחיד רצף יש בו איזור זה: קיים תיאור על עונה שרשרת גם

השרשרות. בין שונות יש בו אחר ואזור

בין השונות את להסביר מסוגל (, לא או) השרשרות כל בין הזהה הרצף ברור, כי

השרשרות.

constant – נקראים האחידים האזורים domainהאזור variable נקרא המשתנה .

domain .

בהם איזורים יש כי שונות(, מצאו שרשרות )שלvariable domainה- את בדקו כאשר

. לעומתם, מצאוframework sequences הם השרשרות. אלו בין שינויים ואין כמעט

/ hypervariable sequences –רבה( )שונות השרשרות בין דמיון ואין כמעט בהם אזורים

CDR – Complementary Determining Region .

18

וארבעהCDR של רצפים שלושה יש הםframework רצפי מהקצה ממוספרים .

לאחר הקצה לכיוון האמינו-טרמינלי framework הקרבוקסילי. )בכיוון#4 מאמיני

הקבוע. הדומיין לקרבוקסילי( מתחיל

של היברידומות הכבדות. לקחו בשרשרות גם קלים, נצפית דומה, בשינויים תמונה

IgG1והשוו של1 רצפי את , מהקצה – הבדיקה )כיוון השונות ההיברידומות

אלו )רצפיםCH1, CH2, CH3 – מלא דימיון בעלי אזורים לאמיני(. נתגלו הקרבוקסילי

מהיברידומה1ב- הן קבועים yוהן מהיברידומה1ב- xהמשתנה (. בדומיין (VH,)

, ואזוריםframework sequences –זהות( )ואפילו רב דימיון יש שבינהם אזורים נמצאו

וארבעהCDR שלושה יש כאן . גםCDR – שוני של frameworkהתגלה דומה . דבר

וכו'.2 עבור

אומנם שונים. הם מגנים מקורם כי – הבדלים יש2 ושל1 של הקבועים האזורים בין

יש1מונוקלונאלי. ל- נוגדן על לזיהוי ניתן זה שונים! דבר הם הומולוגיים, אך רצף

)מה1 נוגדני בכל משלו, שקיים ה- לגבי המשתנה: לא הדומיין לגבי נכון שלא

frameworkאין( בין הומולוגיה frameworkובוודאי נוגדנים משני שמקורם ,)לא שונים

. 2מ- שונה1(. ה-CDRה- לגבי

האמיני )הוריאבילי( מהקצה -טרמינאליNה- הדומיין של אמינו חומצות רצף בהשוואת

הבאות: התוצאות עלו נוגדנים שני בין הקרבוקסילי לקצה

H2N-fw1-CDR1-fw2-CDR2-fw3-CDR3-fw4-COOH

fw – frameworkמיקום(. באותו אמינו חומצות של לשוני נמוך )סיכוי שוני בלי אזור

CDR –השתנות. עם אזור

כבדה. שרשרת לגבי והן קלה שרשרת לגבי הן נכון זה דבר

בהקניית ביותר הרבה החשיבות את ישCDR3. ל-CDR3ב- היא ביותר הגדולה השונות

האחרים, שגםCDRה- שני )לעומת החלבון של הספציפיות רבה חשיבות יש להם

הקישור. אתר על הרבה הכי משפיע שהוא הספציפיות(, מכיוון בקביעת

בדומייןframeworkה- מטרת CDRה- שאזורי כזה באופן החלבון קיפול – המשתנה

ויבנו יעברו זו של הפעיל האתר את קדימה, frameworkה- שרצפי הסיבה הנוגדן.

נבנה עליו פיגום )מעיין הפעיל האתר של אחיד מבנה ליצירת גורמים הם – אחידים

הפעיל(. האתר

19

DNA ה- ברמת . השוני 3.4.3.2

)שמביאות ...( שונות , או )או שרשרות של הרב המקור את למצוא מנת על

(.DNAה- גבי על מסויים אתר )זיהויRFLPב- שימוש רבה( עשו ספציפיות

גנומיDNA לקחו זהDNAעכבר, לדוגמא(. כש- של )מזנב רגיל בג'ל נחתך, הורץ

ה- מסויים. כאשרband קלה(, מתקבל שרשרת )של הקבוע לדומייןprobe עם והוגב

probeהמשתנה, התקבל לדומיין היה band.אחר

שהופקDNAל- דומה ניסוי עושים כאשר אוB מתא שימוש )תוך פלזמה תא

שיוצרDNA שיהיה מנת בהיברידומה, על אחיד, רבה( בכמות מונוקלונאלי נוגדן

השתמשו הגנומי, כאשרDNAה- על בניסוי שהתקבלו מאלו שוניםbands מתקבלים

זההDNAשה- לכך סתירה זוהשתנה(. משקלם – )כלומר גלאים באותם בכל

בלימפוציטיםDNAה-היא, ש . המסקנההגוף ב-שונה! DNAבלימפוציטים חל

בא'!( של איבוד לאנטיגן. רצפטור לבטא ללימפוציט מקטעים, שמאפשרים )כן.

DNAמה- שונה לימפוציט שלDNAכבד/שריר. של

שמתקבל. כלbandה- מיקום מבחינת לו האופיינית התבנית את (, ישT )אוB תא לכל

אוB) לימפוציט Tכדי לימפטי אבר ניקח לו. לכן, לא שספציפי השינוי את ( עובר

רבים. לימפוציטים יש כזה שבאבר הגנומי, מכיווןDNAה- על מידע לקבל

DNA ה- ברמת נוגדנים בין . השוני 3.4.3.2.1

נסוב כאן )הדיון נוגדנים בין השונות את להסביר השנים במרוצת ניסו רבות תיאוריות

המשתנה. מהדומיין מגיע השוני מקור שונות, כאשר שרשרות (. יש שרשרות על

קבוע. דומיין אותו את ישה- שרשרות בכל

3.4.3.2.1.1 . MULTIPLE GENES

כזה: רצף נמצא הגנום ע"פ כי ( גרסהmultiple genes) הראשונה תיאוריה

V1C-V2C-V3C-V4C.....VnC

הללו. הגנים בכל זהה – הקבוע הדומיין

660n( 330 היא כאן הדרושה הבסיסים גנים. כמות של אינסופי כמעט במספר מדובר

גנים(.nבגן, דומיינים דומיין, שני בכל בסיסים

ולכן הוא הקבוע שהדומיין שיידוע כך על הסתמכה השנייה התיאוריה היא קבוע,

V1-V2-V3....Vn-C כזה: רצף הניחה

שקף5

20

)מתחבר( רקומבינציה באנטיגן(, ועובר )תלוי נבחר הוריאבילים מהדמויינים אחד כל

אחר. משתנה דומיין נבחרB תא . בכלVxCל- הופך , וכךC גן עם

330n – n ](n+1)330הראשונה: התיאוריה לעומת2 פי כאן, קטנה הבסיסים כמות

[.C אחת פעם– V, 330 פעמים

3.4.3.2.1.2 . SOMATIC MUTATION

somatic) השלישית התיאוריה mutationגרסה שעובריםVC גן יש כי ( מוטציות

בסיסים.660 רק יש אחרות. כאן מוטציות ישB תא גבוהה. בכל בתדירות אקראיות

3.4.3.2.1.3 . SOMATIC RECOMBINATION

בפועל התיאוריות כל – מסויימת במידה somatic של מנגנון קיים נכונות.

recombinationשני של צירוף ע"י מקודד הוריאבילי הקבוע. הדומיין לדומיין גן . קיים

.Vdomain=J+v , כאשרv ו-Jשונים: גנים

.J – J1, J2, J3, J4, J5 של גנים חמשיה יש כי ידוע

.v – v1, v2, v3...vn של גנים של רב מספר קיים

מהגנים אחד את מחברות אקראי באופן סומטיות, אשר רקומבינציות חלות הגנים בין

vהגנים אחד עם Jוריאבילי דומיין מתקבל , וכך – vJ.

נוקלאוטידים.v – 285 הגן גודל

נוקלאוטידיםJ - ~40 הגן גודל

נוקלאוטידים.C – 330 הגן גודל

.330+40X5+285n=530+285nהיא: כאן הדרושה הבסיסים כלומר, כמות

יותר. בכל רבה לשונות וקטן(, גורמת )גדול מקטעים לשני הוריאבילי הדומיין חלוקת

כי השונות, נגלה התיאוריות בין ונשווהn=3ש- נניח אחרת. אם רקומבינציה ישB תא

שקף(. . )ראהsomatic recombinationה- מנגנון עבור מתקבלת ביותר הרבה השונות

גנים. לחלקי המעבר עקב נגרם זה דבר

בתא שחלות המושרות המוטציות את כוללת לא מהתיאוריות אחת אף לציין, כי יש

Bהאנטיגן. עם המפגש לאחר

דמויי מבנה גן, אלא של אופיני מבנה להם "מיני-גנים". אין הם הנוגדנים של הגנים

גן" אחר. ב"מיני , והסוף1גן" ב"מיני – אקסונים. ההתחלה

21

. שרשרות 3.4.3.2.1.4

ישv גן כל . לפני שרשרות של משתנים - דומיינים40כ יש באדם leader של איזור

מהם אחד לכל , כאשרv של גנים" שונים "מיני40 (.כלומר, ישsignal peptide )מעיין

.C הקבוע האזור של אחד גן , ומיניJ גנים" של "מיני5 כן, יש משלו. כמוleader יש

. ה-mRNA ליצור ה"אקסונים" כדי את . מחבריםleaderה- בתוך נמצאstart codonה-

stop codonהן הקבוע בדומיין נמצא( של של , הן רק .)'כי מתבטא מהם אחד , וכו(

ה- כבדה שרשרת רק יש נוגדן בכל לאleaderאחת(. )הוא הנוגדן למבנה תורם

מתורגם(. לא אך – משועתק

. שרשרות 3.4.3.2.1.5

זה. לקורס מידי מורכבות

כבדות . שרשרות 3.4.3.2.1.6

משלו(leader אחד )לכלv של גנים50

J גנים6

.J ל-v בין נמצאיםD השונות. מקטעי את שמגדיל נוסף אלמנט זהו– D גנים27

שלושהב צורך יש סוג(. כאן מכל )אחדJ וגןD , גןv גן כולל כבדה שרשרת של דומיין

אלמנטים.

שהתבטא )דבר נחוצים הלא המקטעים כל של איבוד כוללת הוריאבילי הדומיין יצירת

.somatic recombinationה- בדיוק הרלוונטים. זהו המקטעים בין !(, ואיחויRFLPב-

קבועים . דומיינים 3.4.3.2.1.7

מהדומיינים אחד זה. כל אחרי זה נמצאים הכבדה השרשרת של הקבועים הדומיינים

somatic של )במנגנון הקבועים מהדומיינים אחד כל עם להתחבר יכול הוריאבילים

recombination.)

הואDNAה- פני על המיקום מבחינת ראשון נמצא גן לדומיינים קרוב הכי .

הואIgM , ולכן הוא אליו שמתחבר וריאבילי, הראשון דומיין נוצר הוריאבילים. אם

ל-IgMמ- הממברנה. המעבר על שמתבטא הראשון IgGמקורו ,C של בחיתוך

.Cב- והחלפתו

22

אחד(.Jו- אחדD אחד, v )המכילvDJ של אחד רצף יש ספציפי נוגדן שמייצרB בתא

B )עבור הלימפוציט של ההתמיינות שלב היא נעלם. ההיעלמות – בינהם שהיה מה כל

בטימוס(.– T העצם. עבור במח–

השונות בשרשרות . השוני 3.4.3.2.2

: שרשרות עבור

: לשרשרות תרומה יש מהחלקים אחד לכל

vJC

28539330נוקלאוטידים

9513110אמינו חומצות

4051חזרות

fw1,2,3אזורים

CDR1,2

מ- חלק

CDR3

fw4

מ- חלק

CDR3

constant

CDR3נוצר והןvמ- הן החיבורJמ- ואובדים מדוייק אינו בינם . )בכוונה(,

מאוד. גדולה השונות מבחוץ. כך נוקלאוטידים נוקלאוטידים/נוספים

.: 40X5J=200 שרשרות עבור השונות

הואCDR3ה- חיבור עבור השונות פקטור השונות לכן, היא: עבור מאה.

200X100=20,000.

וריאבילים. דומיינים של שונות צורות - 12,000 שרשרות

.32000=20,000+12,000הם: הוריאבילים הדומיינים כל מכאן, שסך

J ל- v בין . החיבור 3.4.3.2.3

.J של’5 קצה לביןv של’3 קצה בין נעשה . החיבורJ גן עם להתחבר צריךv גן

ישvגן" מ"מיני אחד לכל רצפים’-3ה בקצה RSS שנקראים – recombination

sequences.

בקצהRSSה- מבנה שמור’-3ה vה- בין גם מאוד שמור אבולוציונית, והוא מאוד

השונים:

CACAGTG-spacer-ACAAAAACC

7nucleotides-spacer of 23 nucleotids-9nucleotides כזה: במבנה מדובר

23

.nonamer – הנוקלאוטידים ; תשעתheptamer – הנוקלאוטידים שבעת של האיזור

של’-5ה בקצה Jנמצא רצף אותו את ורצףheptamerל- קומפלימנטרי דבר:

בדיוק. נוקלאוטידים12 הואspacerה- גודלJזאת, ב- . עםnonamerל- קומפלימנטרי

חשיבותspacersל- ל-V בין רק רקומבינציה מאפשרים שהם בכך מכרעת J .רק

spacerעם רקומבינציה לעבור יכולים12 של spacerחוק . זהו )תמיד(23 של

מרחבי, מבנה בבניית להם שיש המכרעת החשיבות קריטיים, עקבspacers. ה-23-12

של הוצאה כך אחר החיבור, ותאפשר את שתיצור האנזימטית המערכת ע"י שמזוהה

וחיבורRSSה- ו-J של ישיר vבין החיבור . תהליך J-ו vהוא המיני-גנים אקראי. בין

מאוד. ארוכים סתמיים רצפים להיות יכולים השונים

אותם שמקרבת אנזימטית מערכת , ישנהJ ו-v שלRSS אזורי הכרת מתרחשת כאשר

זו זה נוצרתrecombinaseה- מערכת לזה. ולאחר . חל הלולאה היווצרות לולאה,

חשופים שנשארים המיני-גנים– coding end. 1קצוות: של סוגים שני חיתוך. קיימים

2 .signal end –-ה RSSלזה. זה שהתחברו

)מהRSSה- את שמגכיל מיותר מעגליDNA , ונוצרDNAה- את סוגרrecombinaseה-

מעובד להיות חייו, או כל בתא להישאר יכול הזה הטבעתיDNA(. ה-J ל-vה- בין שהיה

.בתא מעתה להתבטא סיכוי שום לו אין אך –

הוא מורכב המקודדים הקצוות בין החיבור של והסרה בהוספה כרוך יותר.

השונות. את יותר עוד המגדיל מכוון, דבר באופן נוקלאוטידים

(,J של הכיוון )כמו הפוך שנמצאיםv של מיני-גנים הקלה, ישנם השרשרת של בגנום

היפוך ע"י רקומבינציה לעבור יכול כזה ההפוך. גן בכוון נמצא שלהםRSSה- גם כאשר

.DNA מקטע של איבוד זה, אין שונה. במקרה בצורה לולאה ויצירתDNAה- של

:recombinaseה- חלבוני RAG-1, RAG-2 (Recombination Activating Gene)כאשר .

( מתקבליםknock-out הומוזיגוטי, )עכברי , במצבRAGב- מוטציה בעכברים משרים

רקומבינציות. אין אלו . בעכבריםRAG-knockout עכברי

.לקוי RAGה- תפקוד "אומן" בו סינדרום קיים אדם בבני

24

המקודדים הקצוות . חיבור 3.4.3.2.3.1

DNAומעכלות שחותכות נוקלאזות שיש לתא, מכיוון מסוכן מאוד חתוך גדילי דו DNA

כך, הוא מפני התאים של ההגנה ממנגנוני התא. אחד למות להביא היכול כזה, דבר

בין חיבור בניית לזה(. זה )הצמודים הגדילים שני של האחרונים הבסיסים בקצה,

. recombinaseה- ע"י מבוצע . התהליךhairpin נקרא שנוצר המבנה

חלhairpinה- יצירת לאחר החיתוך באחדנוסף, חיתוך במקום נעשה הגדילים.

אקראי החיתוך מקודד(. מיקום קצה בכל אחד )חיתוך הגדיל לקצה אקראי, סמוך

"קצה החתוך, ומתקבל הגדיל של פתיחה יש החיתוך הקצוות. לאחר שני בין ושונה

(.sticky endדביק" )

לקריאה שניתן גדילי דוDNA – פאלינדרום הזה, נקבל בגדיל הבסיסים את נשלים אם

מנסים הדביקים הקצוות בסיסים. שני של כזו השלמה הכיוונים. בפועל, אין משני

ההתאמה על זה להיסגר מכיוון אינה בין זה. חלקית, היא שההתאמה מלאה.

חסרים. הקצוות נוקלאוטידים מתאימים, ולהוסיף לא נוקלאוטידים חותכת המערכת

בינהם ההתאמה בו במקום לזה זה יצמדו אורך. הם באותו בהכרח הדביקים, לא

ואז ותוסיף תחתוך המערכת מקסימלית, בסופו להם אותם, דבר, של בסיסים.

נטו, גדילים שני יתקבלו ל-J בין החיבור אזור של הארכה ישמשלימים. v.

מגדיל שנפתחים, ועוברים )אלוP-nucleotides נקראים כאן שמוספים הנוקלאוטידים

תורמיםP-nucleotideכך. ה- נקראים החדשים הנוקלאוטידים השני(. כל לגדיל אחד

הנוגדן. של הספציפיות את משנה הנוגדן. זה שלCDR3ב- שקיימת הרבה לשונות

בעלי שונים. התאים נוגדנים המכילים תאים של שלם רפרטואר כך, מתקבל ע"י

וגירוי. שפעול אליו, ויעברו שייקשרו לאנטיגן, הם יותר החזקה הזיקה

עכברים לתא. קיימים פטאלי מצב הדביקים, נגרם הקצוות בין התאמה אין כאשר

,recombinaseה- אנזימי של חסר בהם שגרמו , מכיווןB-cells (knockout) ו-T-cells נטולי

ע"י מעוכלDNAשה- מכיוון – מתים שלהם התאים כך . עקבhairpinה- את שיוצרים

.severe עכברי נקראים כאלו נוקלאזות. עכברים

גנים, רקמובינציה גורמים: ריבוי מספר כך, שונות, עקב יש, אם הקלה בשרשרת

הנוגדן יצירת בשלב לשונות שתורמים גנטיים גורמים . אלוP-nucleotidesאקראית,

,DNAה- שינויים, ברמת עוד יחולו מכן , כמובן(. לאחרB-cells )לגבי העצמות במח

האנטיגן. עם המפגש עקב

25

לאחדvמה- אחד בין הרקומבינציה החיבור, כאמור, אקראי. עקב תהליך ,Jמה-

הוריאבילי( האלמנט )במעלהv גנים המיני שאר הוריאבלי, ונותרים האלמנט מתקבל

לתא, בעת מאפשר הרקומבינציה. זה את עברו הוריאבילי( שלא האלמנט )במורדJו-

ל-upstream V בין שנייה רקומבינציה לבצע הצורך downstream Jרקומבינציה . זוהי

– זהה קודם. המכנזים שנוצר הוריאבילי האלמנט לאיבוד גורם זה . דברבלוקוס שנייה

DNA היווצרות

מעגלי, וכו'.

startכזכור, ה- codonנמצא שלleaderב- וה-v המיני-גנים ,stop codonנמצא Jב-

ול-v)ל- קריאה מסגרת על לשמור צורך בינהם, יש כלשהו. בחיבור Jמסגרות יש

מסגרת על לשמור מנת על השלשלות על לשמור צורך משלהם(. בחיבור, יש קריאה

מסגרות שלוש שיש . מכיווןframeshiftל- הסיכוי את מגדילה הקריאה. הרקומבינציה

הקריאה, דבר מסגרת של הסטה )סטטיסטית( תחול מהמקרים שליש קריאה, בשני

כאשר תחול, רק לא הקריאה מסגרת פרודקטיבי. הסטת לא תוצר קבלת שיגרור

עוברים מהתאים שליש שלוש. רק של בכפולות נעשית הנוקלאוטידים הוספת/החסרת

התאים הרקומבינציה את לכן, מקבלים בהצלחה. – נוספת הזדמנות שכשלו,

שוב. מנסה נכון", התא "לא חלבון מתקבל בלוקוס. )כאשר השנייה הרקומבינציה

בחלון זאת לעשות מנסה הזמן כל ותקין, והוא פעיל חלבון ליצור היא התא של מטרתו

אם זאת לעשות מנסה בכך, הוא נכשל התא כך. אם לשם לו שיש הקצר ההזדמנויות

וכו'(. אחר גן עם השרשרת, או של השני האלל

J ו- v , D בין . החיבור 3.4.3.2.4

RSS (recombination יש כאן . גםvDJ הוא האלמנטים סידור sequences)גודל ה- .

spacersלכן, ל-23 ו12 – כאן , גם .-Dשני יש spacersול-12 של ,v-ול Jיש spacerשל

.J ל-vה- בין באמצע נכנסDכך, ה- . עקב)23-12 חוק לפי . )הכרחי23

ל-D בין רקומבינציה נוצרת בתחילה Jבין רקומבינציה חלה השני , ובשלב v-ל DJ,

גםvDJה- ליצירת ו-loop נוצר כאן . sticky endלמנגנון לחלוטין זהה – . המנגנון

השונות. את להגדיל מנת קלה, על תוספת זאת, יש הקלה. עם השרשרת

v vv vJ0 J1 J2 J3

26

הקלה. אבל, בעת שבשרשרת למנגנון זהה . המנגנוןJ גן מיני עם מתחברD גן מיני

TdT – ע"י הדביקים לקצוות נוקלאוטידים של תוספת יש החיבור – terminal

deoxynucelotidyl transferaseהשרשרת. ה- את יותר עוד המאריך , דברTdTחלק הוא

)עםrecombinaseמה- הקלה. הנוקלאוטידים לשרשרת דבר מוסיף לא זאת, הוא

השונות. החיבור את מגדילה . הוספתםN-nucleotide (Non sense) נקרים שמוספים

האזורים את חפשים הקלה: הגדילים לשרשרת זהה באופן נעשה הגנים בין עצמו

חדש גדיל נבנה מכן מסולקים, ולאחר מתאימים שלא ביותר. נוקלאוטידים המתאימים

.frameshiftל- סיכוי יש כאן לתבנית. גם בהתאם

. לכן, איןframework של אזור לשום מקדד לא . הואCDRה- בתוך כולו נמצאD גן מיני

להקרא יכולDקבוע. לדומיין מקודד לא שהוא קריאה, מכיוון מסגרת של קשיחות בו

איןD. ב-frameshift חלה אם הקריאה, גם מסגרות בכל באףstop codonל- קידוד

אם לא חלבון להיווצרות גורם שהיה )דבר קריאה מסגרת אפשרי(. היה פעיל,

Dה- החיבור. בתוך נקודות הם טרמינציה קודון להיות יכול בוDב- היחידים המקומות

המאפיין???[. מה– TdT-knockout שהם עכבריםלמבחן: סיום. ] קודוני אין

לימפוציטי עובריםB בפועל, רק בשרשרת רקומבינציה בתחילה לאחר הכבדה.

ליצור מנת הקלה, על בשרשרת גם רקומבינציה פרודקטיבי, חלהvDJ אלמנט שנוצר

של הקלה, הלוקוס השרשרת על לעבוד מתחיל שהתא וריאבילי. ברגע דומיין שם

נסגר. הכבדה השרשרת

J ל-D בין בלוקוס. הרקומבינציה שנייה לרקומבינציה אפשרות אין הכבדה בשרשרת

vה- שבין מה כל אובדvDJה- נוצר כאשרDJ שבינהם, ומתקבל מה כל את מסלקת

לא פעם אף זה שונים. בפועל יםD לשני יתחברוJ וה-vשה- מצב )בתיאוריה, ייתכןJל-

שב- זה "חופשי" )למעטD אלמנט אף מכיל (, לאVDJ)ה- כך שנוצר קורה(. הלוקוס

VDJהלוקוס upstream מכיל כן (. v-ו downstream Jמכיוון חיוניDשה- . למבנה

אפשרות רקומבינציה, אין לעשות שיכוליםD אלמנטי שאין הכבדה, ומכיוון השרשרת

יש הקלה, אם בלוקוס. בשרשרת שנייה לרקומבינציה לאותו הזדמנויות יותר כך,

אלל.

(.3 )פרק בספר סיכום שקופית

27

הראשוני הרפרטואר . סיכום 3.4.3.2.5

רקומבינציה. לעבור יכולתם את מאבדים לפריפריה, הם יוצאים שלימפוציטים ברגע

התא זה זמן בפרק פעיל. אם חלבון ליצור מנת על וקצר מסויים זמן פרק יש לתא

ימות. בכך, הוא נכשל

חל זה תהליך במח נבנה הראשוני הרפרטוארהעצמות. במח )רקומבינציה(

מונעים אנטיגן. כאשר עם פגישה לפני נבנה זה (. מאגרB לימפוציטי )עבור העצמות

סטרליים(, רואים עכברים – סטרליים בתנאים )גידול אנטיגן עם פגישה מעכברים

מ: מורכב הראשוני שהמאגר

גנים . ריבוי1

שרשרות ושל גנים של . קומבינטוריקה2

(joints) מדוייקים לא . חיבורים3

לעצמם יוצרם אנטגין, הם עם במגע העצמות, ובאים ממח יוצאים שהתאים לאחר

germinal centerהמוטציות. יצירת – מכוון. האקראיות אך אקראי תהליך בהם , וחל

לא זה הרפרטואר, אך את מגדילות . המוטציותCDRב- מושרת המוטציה – ההכוונה

הראשוני. הרפרטואר

הגנים ותרגום . שיעתוק 3.4.3.2.6

את מכיל . הואDNAה- של מדויק העתק הוא שנוצרmRNAה-הקלה: בשרשרת

ואת הדומיין אינטרון. יש בינהם הקבוע, כאשר הדומיין הוריאבילי,

תוצרsplicingה- בתהליך יחוברו הדומיינים ה- את מכיל השעתוק .

leaderואת ה- , ויכוויןleaderהדומיינים. יתורגם, ליעודו הנוגדן את

. ה-leaderה- ההכוונה, יחתך מופרש(. במהלך ממברנלי/נוגדן )נוגדן

leaderהסופי. מהחלבון חלק אינו

בין האינטרונים את שנוצר, מכילmRNA של הראשוני התעתיקהכבדה: בשרשרת

ובין )הקבועים הדומיינים splicingה- . בתהליךhingeה- והוריאבילי(

האקסון. האינטרונים, הוא שנוצרvDJהגן, ה- מוסרים. מבחינת הם

(.vDJב- נכללים )שלא נוספיםv ו-J מאלמנטי מורכבים

הקלה. שתי השרשרת את מייצר הכבדה, הוא השרשרת את יוצר שהלימפוציט לאחר

האנדופלסמטי. ברטיקולום נעשה בנפרד. חיבורן מיוצרות כך השרשרות, אם

28

יש . כך, לתאו- של גנים כבדה(, וכן )שרשרת גן כל של אללים שני יש אחד לתא

זה נוגדנים ארבעה ליצור פוטנציאל כל לא שונים. מונוספציפי. הוא תא קורה.

נוגדנים יצירת מעכבים מוצלחת רקומבינציה תוצרי– allelic exclusion – לכך ההסבר

מנגנון אחרים. allelicה- )חלבונים( exclusionוהסיבה לא , ברורים. לתפועה,

האלל את היווצרותו, עוצר את ראשון שמסיים האללים. מי בכל נוצרת הרקומבינציה

פעילB נמצא. בלימפוציט הוא בו בשלב השני לנוגדן בנוסף רבות פעמים מוצאים

יותר שיצור תא מכך, כלומר . חריגהDJ רק בו שישDNA שלו(, גםDNA)וה- הפעיל

מהווה מאנטיגן ליותר )ספציפיות אחד מנוגדן רב. אוטו-אימוני פוטנציאל אחד(

כאלו. תאים כנגד סלקציה עושה המערכת

השרשרות יצירת . סדר 3.4.3.2.7

בינהם, מתחרים . האללים שרשרת את ליצור מנסה התא הקלה: בתחילה השרשרת

האחר. )כיום לאללfeedback inhibition ה"מנצח" עושה האלל כאשר

נגיש מהם אחד – לרקומבינציה מסומנים הקלים שהאללים חושבים

והשני דגם )הוא לא לשחלוף, )מהאם/מהאב( התורשה ממותל(.

בשרשרת גם רקומבינציה מה, מתחילה זמן הסימון(. לאחר את קבוע

.

. נוגדנים הם השאר , ואילו נוגדני הם מהנוגדנים66% באדם

. נוגדני הם5% , ורק נוגדני הם מהנוגדנים95% בעכבר

אחר. המנגנון הכבדות בשרשרות

תגובה .IgD לנוגדני הופכים , שבהמשךIgM נוגדנים עם מתחילה חיסונית כזכור,

)אחריvDJה- אלמנט . במורדDNAה- גבי על הגנים סידור הוא לכך ההסבר ה-

downstream Jשל הגן (, נמצא Cהוא שנוצר הראשון כך, הנוגדן . עקב IgMבצמוד .

)זהוIgD את , שיוצרC נמצאCל- ידוע(. עקב לא שתפקידו בלבד ממברנלי נוגדן

ל-C בין הפיזית הקרבה C, IgM-ו IgDמופיעים מופיעיםCה- יחד. לאחר שאר

שונים(. במינים שונה )סדרם הגנים

(, וכןCH1, CH2, CH3, CH4) הדומיינים של האלמנטים ( קיימיםC, C, C) אלמנט בכל

קיים, לא זה )אלמנט החוצה מופרש להיות לתא , המאפשרSC (secretory) אלמנט

ישhinge שמכילים (. בנוגדניםCכמובן, ב- . ]הערה: ה-hinge (H)ל- שמקודד אזור

leaderלהגיע. ה- לאן לנוגדן מסמןSCמופרש[. להיות לנוגדן מאפשר

29

ו-IgM יש תא התא, לאותו חיי כזכור, בתחילת IgDעל את יש הממברנה. לשניהם

לעבור יכולprimary transcriptה- עלvDJ בכך, שאותו נעוץ ספציפיות. ההסבר אותה

alternate splicing –אל אוCה- )שארCה- אל פשוטCה- אין – יותר רחוקים

alternateה- מנגנון את מבקר מה ברור עימם(. לאalternate splicing לעשות אפשרות

splicingה- תוצרי . שניalternate splicingהקלה. השרשרת עם להתחבר יכולים הללו

והשרשרתvDJה- ע"י , אלאC וה-Cה- מקטעי ע"י מקודדת לא שהספציפיות מכיוון

ו-IgD) שנוצרים הקלה, לנוגדנים IgMכזה, לימפוציט ספציפיות. לכל אותה את ( יש

התאים. להתבגרות סמן מהווהIgDמשלו. ה- ספציפיות יש

להיות צריכים שלהםCה- , גניIgG, ו-IgA, IgE ייצורIgM שיוצר שלימפוציט מנת על

5ב<אים (. תהליךDNAה- ברמת שינוי זהו – )שובDNAה- ( ברמתupstream"קדימה" ) מו

הכרה רצפי יש השוניםCה- גני . לפניisotipe switch – קרוי, כזכור הנוגדן ביטוי שינוי

ע"י–הקלה( השרשרת כמו )בדיוק רקומבינציה לעבור שמסוגלים לולאה יצירת

יתקצר. ה-DNAשה- לכך גורם זה וחיתוך. דבר vDJלא זה. הוא בתהליך משתנה

,IgG ליצור יכול ממנו. כך, תא רחוק שהיהC לגן מתקרב IgA, IgEהנ"ל . התהליך

ב: מותנה

אנטיגן. ע"י – )גירוי( התאים . שפעול1

.B ללימפוציט מעניקT שלימפוציט . סיוע2

ציטוקינים3 germinalמה- שמופרשים . centerציטוקינים כמה של שונים/שילוב .

,) האיזוטיפ סוג את בוררים ציטוקינים 3וכו'(. הציטוקינים C גן לאיזה קובעים

.isotipe switchה- יתרחש

כלשהו(, ואח"כ, ברקומבינציהIgG) ראשונה רקומבינציה תוצר נקבל בו מצב ייתכן

נוסף, עםisotipe switch יעבור שנייה, התא downstream במקום שנמצאC אלמנט

, לדוגמא(.IgA) יותר רחוק

ממברנלי לנוגדן מופרש נוגדן בין . השוני 3.4.3.2.8

alternate הוא הפעיל המנגנון כאן גם splicingה- . בשרשרתCלדוגמא( קיימים(

)יחידתSC אזור קיים . בנוסףCH1, CH2, CH3, CH4 האזורים MC אזור הפרשה(, וכן

לחיות )שמסוגלות ליפופיליות אמינו - חומצות4ל מקודדMCממברנלית(. ה- )יחידה

יכולalternate splicingבממברנה(. ה- אוSC יכיל הנוגדן שתעתיק לכך לגרום MC,

ממבברלני. או מופרש נוגדן יהיה הנוגדן אם שיקבע דבר

יכולים הם גם– IgE, IgAזיכרון(, תאי של ממברנה )עלIgG עובר גם קיים זהה דבר

ממברנליים. מופרשים, או או להיות

IgD –יחידת מכיל לא SCממברנלי. רק הוא , ולכן

30

החיסון במערכת השונות . סיכום 3.4.4

הבדלים הם הכבדות השרשרות של האמינו חומצות ברצף שונים נוגדנים בין ההבדלים

,) שונים . איזוטיפיםאיזוטיפים 3של איזוטיפים שונים. יש גנים ע"י , וכו'( מקודדים

על-פי נקבע הנוגדן איזוטיפהקלות. השרשרות של איזוטיפים כבדות, ויש שרשרות

.הכבדה השרשרת

.באיזוטיפ כלל תלוי לא האידיוטיפ. הוריאבילי הדומיין ע"י נקבע אידיוטיפה

אידיוטיפ. של סוג כל עם להיות יכול תאורטית, איזוטיפ

יש בפרט קיימים והאידיוטיפים האיזוטיפים כל את באוכלוסייה, אבל, השונים.

יש גנים בודדות( של אמינו חומצות של )שינויים פולימורפיזם שינויים באוכלוסייה.

א' שונה בפרט . לדוגמא, הגןallotypic שינויים הנוגדנים. אלו של בגנים גם קלים

בשרשרת מקומות אחת, לדוגמא(. בנוגדן, יש אמינית ב' )בחומצה פרט של מגן

)כמובן הקבוע באזור תמיד הוא כזה. הפשינוי לפולימורפיזם מועדים שהם שידוע

מאודframeworkה- רצפי – המשתנה, אבל בחלק פולימורפי שינוי שייתכן שומרים,

הוריאבילי(. בדומיין יתבטא לא שהפולימורפיזם כך – שונים מאודCDRוה-

IgG1-ו IgG2אינם מכיוון אללוטיפים שונים. הם גנים משני הוא שמקורם שונים,

איזוטיפים.

שלהםIgGה- אשר בעכברים א' אללוטיפ עם מעכבר נוגדן ניקח אללוטיפי, כאשר

שיהיה – נוגדן כנגדו אנטיגן, שיווצר יהווה ב', הנוגדן אללוטיפ בעל לעכבר ונזריקו

שלIgG ניקח האללוטיפי. אם לאיזור ורק אך ספציפי כל ונזריק אדם לעכבר,

הנוגדן, כל )כנגד האדם שלIgGה- כנגד נוגדנים ייצר העכבר שונים, ולכן הם הרצפים

ספציפי(. אזור כנגד ולא

31

26.03.2001

complement - המשלים . מערכת 4

ע"י חלקי באופן מתווכת החיסונית. פעילותה לתגובה הומוראלית, החיונית מערכת זו

בסרום -(, שנמצאים20מ )למעלה חלבונים של רב ממספר בנוייה נוגדנים. המערכת

– המערכת בכבד. תרומת מסונתזים הללו החלבונים הומוראלית!. כל מערכה זו )ולכן

פולשים. כנגד ישירה דלקתי, ותגובה תהליך של הגברה

באופן1פועלת: המערכת לממברנתlysis גרימת ע"י – חיידקים נגד ישיר .

החיידק.

ייצור2 את ומגביר לאנטיגן שנקשר )חלבון אופסונינים חלבונים .

פגוציטים(. )שנעשית, כמובן, ע"י שלו הפגוציטוזה

יצור3 חיסוניים תאים נדידת – כמוטקסיס שמעודדים פקטורים .

באתר גבוה הכמוטקסטי החומר שריכוז כך ע"י הדלקת אתר פגוציטים( אל )בד"כ

ממקום חומר ריכוז בעקבות תאים נדידת– chemotaxisלשם. ) נודדים תאים – הדלקת

לגבוה(. נמוך

וחום(. )אדמומיות, נפיחות, כאב הדלקתי התהליך . הגברת4

דלקתי . תהליך 4.1

אדמומיות1סימנים: מספר לדלקת למקום מוגברת דם הזרמת עקב – .

הדלקת.

לסביבה. הדם מכלי נוזלים יציאת עקב – . נפיחות2

על לרקמה שיוצאים הנוזלים שמפעלים הלחץ עקב – . כאב3

. בהיקף37oC – הדם חם. )טמפרטורת שהדם כך עקב – . חום4העצבים. קצות

(.-37oCמ פחות – הגוף

הדם בכלי החלק השריר ותאי האנדותל תאי השפעה יש דלקתי במצב

זה, גדל. דבר התאים בין והרווח האנדותל מבנה של עירעור הפוסט-קפילריים. חל

לרקמה יוצאים ונוזלים מולקולות שיותר לכך גורם המוגברת הדם זרימת עם בצירוף

הדלקת, לרקמה ויוצאים, באתר הדם כלי את עוברים תאים כן, גם תאית. כמו הבין

תאית. הבין

ומבטא האנדותל מהדלקת כתוצאה נצמדים כך הצמדה. עקב מולקולת מעורר,

מכן, הפגוציט (. לאחרpavementing – התהליך )שם ההצמדה למולקולות פגוציטים

הדלקת אזור אל כמוטקטית תנועה חלה (, ואזdiapedesis) האנדותל תאי בין חודר

התנועה תאי שמפרישים חומרים של הכוונה )ע"י אקטיבית. – הזו המשלים(.

26.03.2001

המטריקס פירוק ע"י – והסיבים התאים ברקמה, בין דרך לעצמם מפלסים הפגוציטים

האנרגיה. בהשקעת שמלווה פעיל תהליך תאי. זה הבין

lysis גרימת – המשלים מערכת . הפעלת 4.2

אירועים. של קסקדה ע"י – הדם קרישת מנגנון כמו – המשלים מערכת הפעלת

המשלים של ההפעלה מנתיבי זו. אחד לקסקדה שונות הפעלה נקודות כמה קיימים

בקשירת מותנת . ההפעלהFcה- חלק ע"י מתווכת הנוגדן ע"י הנוגדן. ההפעלה הוא

ההיקשרות הנוגדן כך מבני לשינוי גורמת לאנטיגן. מזוההFcשה- בנוגדן, ע"י

רצפטורים.

אלו בסרום. חלבונים הנמצאים - חלבונים20מ מלמעלה מורכבת כאמור, המערכת

צריכים הם פעילים להיות יוכלו שהם מנת פעיל. על ובלתי מוקדם שלב – זימוגנים הם

סדר לפי אינו אלו לחלבונים שניתן פעילות. המספור להם חיתוך, שיקנה לעבור

אלא בממלכת השולט מההיגיון נדהמים אנו )ושוב גילויים סדר לפי הפעלתם,

הביולוגיה(.

המשלים: מערכת להפעלת מסלולים שלושה קיימים

יכולFcה- אנטיגן-נוגדן. חלק קומפלקס - יצירת הקלאסי המסלול. 1 את להפעיל

המשלים. מערכת

,CRPבכבד: הנוצרים שונים חלבונים ע"י המערכת הפעלת – הלקטיני המסלול. 2

MBPמערכת את להפעיל יכולים חידקיים, וכך לתוצרים נקשרים אלו . חלבונים

(.Ag-Ab) נוגדן אנטיגן בקומפלקס צורך ללא המשלים

.האלטרנטיבי המסלול. 3

)כמו שאחריו זה את מפעיל חלבון אירועים: כל רצף בצורת פועלת כאמור, המערכת

המטרה, תא בממברנת חורים שייצור קומפלקס הדם(. המטרה: יצירת קרישת מנגנון

.lysisל- לו ויגרום

הקלאסי . המסלול 4.2.1

Cהמטרה. לתא שקשורים לנוגדנים נקשר זה . חלבוןC1 הוא במסלול הראשון החלבון

שני לפחות לזהות צריךC1כך. עקב שפעול , ועוברAg-Ab הקומפלקס את מזהה1

,C1 להפעלתIgG של מולקולת שתי . כלומר, דרושותמופעל להיות כדיFc אתרי

להפעלת קישור( מספיקה אתרי חמישה בעלת – )כזכורIgM של אחת מולקולה בעוד

חיוניIgM כך המשלים. עקב מערכת את מפעיל החיסונית: הוא התגובה לתחילת

שקף

8

26.03.2001

שיוצרת יש התקדמות הראשונים. עם האופסונינים את המשלים, עלייה התגובה,

ואזIgG ברמת משמשIgGה- , ייקשרוFc-receptor בעלי )תאים כאופסונין אליו. (

שהם מנת )פיזית( על קרובים מספיק יהיוIgG ששני נמוך סיכוי קיים התגובה בתחילת

ה- זה בהרבה. במצב גדול זה התגובה, סיכוי המשלים. בהמשך להפעלת לגרום יוכלו

IgMה- חל מידי(. לכן גדולה )מולקולה נטל מהווהisotype switch.

ו-IgG בד"כ IgMהומראלית, היא שהמערכת המשלים, מכיוון מערכת את מפעילים

נמצאIgA)כזכור: הגוף בנוזלי הסרום, הנמצאים נוגדנים בעיקר הם אלו ונוגדנים

ברקמות(.IgEהגוף; בהפרשות

.C4 ו-C2מטרה: חלבוני שני יש הפעילC1ל-

C4נחתך לשניC1 ע"י ו-C4aחלבונים: C4b. C4bנקשר לשני חיתוך עובר , שגםC2ל-

על פועל זה . קומפלקסC3-convertase . זהוC4bC2a קומפלקס . נוצרC2b ו-C2aחלקים:

C3ל- , ומבקעוC3a-ו C3b.

C4bנוסף הואC3-convertaseמה- חלק היותו על , האופסונין זהואופסונין. גם

. האופסוניןשנוצר העיקרי האופסונין לא הוא המשלים, אך ע"י שנוצר הראשון

פעילות . אםC3b יצירת את תגביר שהיא כך בנוייה המשלים . מערכתC3b הוא העיקרי

כאופסוניןC3bה- של המשך יהיה לא הפולש, אזי עם להתמודד מנת על מספיקה

המשלים. הפעלת

C3bיכול שנוצר, הקומפלקס , ואזC3-convertase (C4bC2a)ה- לקומפלקס קשור להיות

C4bC2aC3bנקרא C5-convertaseקומפלקס ל-C5 את מפרק זה . C5a-ו C5b-ל .C5b

הליטי. בקומפלקס חשיבות

C5bאת קושרת C6-ו C7זה המטרה. לקומפלקס תא ממברנת על עימם , ומתיישבת

C9 נקשר זה לממברנה. לקומפלקס יותר חזק הקומפלקס את , שמעגןC8 נקשר

מתקשרות שעושה דברC9 יחידות הנוצר למבנה פולימריזציה: רבות, הגורם

בין משחק למעשה הם הנוצרים המטרה. הקומפלקסים במתאי החור להיווצרות

נכנסות – נידרופוביות הן עצמן להידרופוביות. המולקולת הידרופיליות אינטראקציות

החור. את מגדיל הוא פילמורו בממברנה, ועם חור יוצרC9בה. ומעוגנות לממברנה

המשלים. התהליך על בבקרה נעוצה התא, והסיבה לממברנת בסמוך חל התהליך כל

בסביבה סמוכים בתאים פגיעה למנוע הבקרה, שנועד ממנגנוני ספציפי. אחד אינו

אוטו-אימונית, המגיבים. במחלות החומרים של מאוד קצר חיים מחצית זמן הוא

הגוף. בתאי גם פוגע המשלים

26.03.2001

ריבוי המשלים. כשיש את להפעילDNA של קומפלקסים גם שתוארה, מסוגלים בדרך

שאינהDNA של רבה כמות מסלוקים, נוצרת של מתים תאים של מסולקת. נוצר

מגופנו. מטרה תאי כנגד המשלים את , שמפעילAb-DNA קומפלקס

עצמה ע"י המשלים מערכת פעילות . הגברת 4.2.1.1

C3bשאינו )כלומרC5-convertaseמה- חלק .factor D את חופשי( קושר כאופסונין –

ו-Ba , ונוצריםB ביחידה שנוצר הקומפלקס את חותךfactor B בשם אנזים Bbנוצר .

C3b קומפלקס , ונוצרpropertinנוסף, חלבונן קושר זה . קומפלקסC3bBb – קומפלקס

BbP .למעשה הוא זה קומפלקס C3-convertaseשני . כלומר, יש C3-convertase.

האלטרנטיבי. מהמסלול חשוב חלק הוא הזה ההגברה מסלול

הלקטיני . המסלול 4.2.2

.acute phase protein – בכבד שנוצרים חלבונים ע"י מופעלת המערכת זה במסלול

מבלי המשלים מערכת את מפעילים אלו חלבונים להיווצרות לחכות במהירות,

נקשרMBP פתוגנים, חלבון של מסיבית חדירה גדול, או זיהום יש הנוגדנים. כאשר

חלבונים רמת פטרייתים לתוצרים נקשרCRP החלבון חיידק(, ואילו של )תוצר למנן

של ההפעלה למסלול דומה ההפעלה שונים. מסלול תחלואה במצבי בדם עולה אלו

הקלאסי. המסלול

האלטרנטיבי . המסלול 4.2.3

הלקטיני, במסלול ישירה, כמו בצורה נעשית המשלים מערכת הפעלת זה במסלול

הלקטיני(. במסלול )כמו תוצריהם או חיידקים ע"י

C3ל- כאמו נחתכתC3a-ו C3bה- . אבל, לפעמיםC3יציבותה, ונוצרת את מאבדת עצמה

C3 מולקולהC3. ה-*

דומה* הוא שלה החיים מחצית זמן – יציבה לא היא , אךC3bל-

C3ה- זה זאת, בזמן שניות. עם חלקי כמהיכולה* חיידקים, ואז של לדופן להיקשר

והיא של המבנה היאC3b כמו מתפקדת מתייצב, -C5 ליצור יכולה לא אומנם .

convertaseאך factor את לקשור יכולה היא , Bוע"י -C3 להיווצרות לגרום כך ,

convertaseהמשלים. את , שיפעיל

26.03.2001

לנוגדנים. מכיוון לחכות המשלים, מבלי את במהירות שמפעיל במנגנון כאן, מדובר גם

להיווצרות לא האלטרנטיבי והמסלול הלקטיני שהמסלול הם "מחכים" נוגדנים,

המסלולinnate) הקיימת החיסון ממערכת כחלק נחשבים לעומתם, (. הקלאסי,

(. acquired) הנרכשת החיסון כמערכת מסווג הוא נוגדן, ולכן סינתוז ע"י מופעל

האופסוניזציה . הגברת 4.3

ו-C3b הם המשלים מערכת של האופסונינים C4bמתווכת, כזכור, ע"י . האופסוניזציה

הרצפטור אוFc-receptor – לנוגדן להיות יכול רצפטור. המשלים למערכת ,

complement receptorהשני, כאשר . במקרה C3bו/או C4bהמטרה, הם לתא קשורים

לפגוציטוזה. , ולגרוםcomplement receptorל- להיקשר יכולים

על גם החיסון, אך מערכת תאי על , בעיקרcomplement receptor סוגי ארבעה קיימים

C3b של הפגוציטוזית הפעילות את מתווכיםcomplement receptorאדומים. ה- דם תאי

.C4bו-

כמוטקסיס . גרימת 4.4

לאתר שונים תאים מושכים הפעלתה בעת שנוצרו המשלים מערכת רכיבי כל

הפלישה:

C3aלאיזונופילים. קורא

C5aל- קוראpoly mono nuclear (PMNS).)גרנולוציטים(

C2b )הקפילרות. בדופן חלק שריר כיווץ ע"י דלקת מעודד– )קינין

C3a, C4a, C5a –אנאפילקטי שוק מעודדים (Anaphylatoxisע"י ) היסטמין שחרור הגברת

מסט. מתאי

המשלים מערכת על . בקרה 4.5

בקרה. עליו יש הרסני, ולכן הוא המשלים מערכת מנגנון

סמוכים. בתאים פגיעה למנוע מנת קצר, על מרכיביו של החיים מחצית . זמן1

המערכת. של פעילים חומרים וכו'( שמעכבים/מפרקים )אנזימים מרכיבים . קיימים2

26.03.2001

נוגדן אנטיגן . תגובת 5

נחשפים אנו לפתוגנים. כאשר להחשפות הגוף, כמדד "תמונה" של מהווים נוגדנים

מנת כלשהו, על לגורם נוגדנים מחפשים בבדיקה נוגדנים. לכן מייצרים אנו לפתוגנים

,hepatitis)אדמת, למחלה החשפות לבדוק HIVרמת מהווה בדם הנוגדנים (.

להחשפות. אינדיקציה

חיסון . מתן 5.1

הללו הנוגדנים )שכן החיסון ליעילות מדד מהווה הנוגדנים רמת חיסון מתן בעת

עולה, הנוגדנים רמת החיסון מתן לפתוגן(. לאחר חשיפה בעת הגנה לספק אמורים

להעלות שניוני(, כדי )חיסון נוסף חיסון כך, נותנים דועכת. עקב היא מכן לאחר אך

השניוני. החיסוני של לתזמון חשובה בדם הנוגדנים הנוגדנים. רמת רמת את

א' בנקודות שניוני חיסון ניתן אם

החיסונית. בתגובה נפגע וב', אזי

יותר, נמוכות נוגדנים רמות נקבל

השניוני החיסון אפקטיביות ולכן

הסיבה תהיה היא לכך פחותה.

בתגובה שנוצרים שהנוגדנים

האנטיגן את מנטרלים הראשונית

במהירות. מסולק משתמשים, הוא אנו בו

בשלב בנקודה השניוני החיסון את ניתן אם )דבר הראשונית התגובה דעיכת ג',

הנוגדנים רמת בדם, שכן הפעיל המכנזים החיסון, מבחינת מערת עבור הבדל המהווה

בגוף אנטיגן אין כבר זה שבשלב מכיוון ומהירה חזרה תגובה נקבל בא' ובג' זהה( אזי

עימו(. התמודדו הקיימים )הנוגדנים

טובה. הגנה לספק מנת החיסון, על אסטרטגית את קובעת הנוגדנים כך, רמת עקב

פוליו כנגד פוליו. חיסן על נסתכל לכך עצמה. כדוגמא את מחסנת כיום, האוכלוסייה

מכבר. זה שחוסנות תינוקות/ילדים עם במגע באים אנו חיינו בילדות. במהלך ניתן

נחשפים אנו )כאילו 3חוסנו הם בו לאנטיגן נחשפים אנו אליהם החשיפה במהלך

וחלה–למחלה( נוגדנים רמות יש בוגר אדם של שניונית. לכן, בסרום תגובה בגוף

פוליו. כנגד גבוהות

הויראליות. המחלות רוב לגבי עצמה את מחסנת האוכלוסייה זו בצורה

הפתוגנים בחלבונים פגעו גנטית הנדסה שבעזרת וירוס מוחלש. זהו וירוס הוא חוסנו הם בו האנטיגן3

למחלה. גורם לא הוא פעיל, אך הוירוס כך שלו. עקב

רמת נוגדנים

בדם

לאחר זמן

חיסון

א ב ג

26.03.2001

איבחוני ככלי . נוגדנים 5.2

ובכל המחקר תחומי בכל בשימוש נמצאים איבחוני ככלי נוגדנים תחומי הביולוגי,

(.Ag-Ab) אנטיגן-נוגדן הקומפלקס על מבוססות האבחון הרפואה. תגובות

אנטיגן-נוגדן . הקומפלקס 5.2.1

אלו האידיוטיפ )בין כוחות יש שנוצר נוגדן אנטיגן בקומפלקס כוחות לאפיטופ(.

גשרי קשרים בין-מולקולרים: אינטראקציות מימן, ון-דר-ולס, אלקטרוסטטים,

לאידיוטיפ. האפיטופ בין בן הללו האינטראקציות וכו'. כל הידרופוביות

המרחבי, הכימי, מבנהו האנטיגן, מהותו, הרכבו בסוג תלויות הללו האינטראקציות

הוא האנטיגניות הדטרמיננות מגוון לדוגמא, כמו אנטיגן )תא, כן מולטיולנטי(.

(.avidity) וערכיותו הנוגדן באיזוטיפ תלויה לנוגדן האנטיגן בין התגובה

השאיפה האנטיגן מריכוזי מושפעת האינטראקציה קבלת היא בתגובה והנוגדן.

נוגדן פעילים(. בעודף יהיוFc שיותר מנת )על מירבי בגודל , רצויAg-Ab קומפלקסים

כאשרAg-Ab קומפלקסים יתקבלו אנטיגן עודף או קטנים. מתאימים הריכוזים

פגוציטוזה, יותר כך עקב )ותגרם פעילים יהיוFc יותר גדולים, וכך קומפלקסים יתקבלו

קטן, פגוציטוזה(. קומפלקס לו לעשות ניתן )ולכן שוקע גדול לדוגמא(. קומפלקס

משמשת הגדולה הקומפלקס אפקטיבי. שקיעת פחותFcמסיס, וה- הוא זאת לעומת

איבחוני. ככלי

אנטיגן-נוגדן הקומפלקס של הפיזיולוגית . המשמעות 5.2.1.1

לשקוע עלול מסיס, והוא הקומפלקס – קטן / קומפלקס נמוכה האפיניות . כאשר1

כלייתי. לנזק שיגרום בכלייה, דבר

יעילה מירבי, והפגוציטוזה משקע ( ישequivalence zone) השקולות המנות . באיזור2

הקומפלקס. הידרופוביות , וערבFc אתרי ריבוי יותר, עקב

נוגדן דלקתי. בעודף מצב מעודדים דלקתי באופן השוקע מכלול או מסיס . מכלול3

אקטוס. )???( תגובת דלקת תתפתח

נוגדנים רמת לאבחון . שיטות 5.2.2

השקיעה רמת . לפי 5.2.2.1

זו מבחינה רמת הבדיקה שיטת "היסטורית" רמת לפי נקבעה הנוגדן הראשונה.

של מיהולים סידרת שקיעה. ע"י מקסימום יש אופטימליים השקיעה. כאמור, בריכוזים

וסידרת אנטיגן עודף עם להתמודד כדי הנעשה )דבר נוגדן של מיהולים מסויים,

26.03.2001

)במבחנה( בינהם מעטה(, וערבוב לשקיעה או שקיעה להעדר הגורם נוגדנים, דבר

המקסימלית. השקיעה את מקבלים

וכן )בריכוז אנטיגן של מיהולים סידרת בבדיקה, מכינים של מיהולים סדרת ידוע(,

ובודקים המיהולים בין הנבדק. מערבבים סרום השקיעה מתקבלת היכן השונים,

את לדעת המיהול, ניתן ידוע, וכך, לפי מירבית לשקיעה הדרוש הנוגדן המירבית. ריכוז

– אחר אדם מאשר פעמים יותר נמהל שלו שהסרום )אדם הנבדק בדם הנוגדן רמת

יותר(. גבוהה אצלו הנוגדן רמת

תגבור. זריקת מקבל מי מחליטים )שרירותית( סף, לפיו לקבוע ניתן זו בשיטה

ELISA – Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay . שיטת 5.2.2.2

– )נניח לחיה אותה ( ומזריקיםh-IgG , ולהלןhuman IgG) אדם נוגדני לוקחים כאשר

.gout anti human IgG antibodiesהאנושי: הנוגדן כנגד נוגדנים תייצר העז עז(, אזי

נוגדנים ברוב ולאFcה- אזור נגד הם אלו המקרים, אלו נוגדנים. Fabה- נגד ,

גבוהה, ניקיון ברמת העז מדם אלו נוגדנים להפיק . ניתןהאדם שלIgGל- ספציפיים

למעשה הם . הנוגדניםmonoclonal antihuman IgG , ויצירתhybridomaב- שימוש ע"י

לסמנם: כך כלשהי, וע"י כימית ריאקציה להם לעשות ניתן חלבונים, ולכן

פלורוצנטי חומר . ע"י1

רדיואקטיבי חומר . ע"י2

ראקצית זו מסויימים פירוקסידים. בתנאים פירוק– peroxidaseלדוגמא: אנזים . ע"י3

צבע.

שונים. בסימונים האנושיIgGה- כנגד העז נוגדן את לסמן כלומר, ניתן

מבוססות שהיו הקודמות השיטות את מחליפה מדוייקת, והיא מאודELISAה- שיטת

שיטת גודל בדיקת )ע"י השיקוע ראקציות על וכימותו(. אינה השיקוע המשרע,

שיש המיהול את בסרום, אלא הנוגדנים כמות את נותנת לא כל-כך, והיא מדוייקת

יותר, כך רב במיהול צורך שיש )ככל המתאים הנוגדנים לריכוז להגיע מנת על לעשות

בסרום(. נוגדנים יותר יש

ELISA ה- שיטת . שלבי 5.2.2.2.1

בודקיםELISA בשיטת מסוים ספציפי אנטיגן כנגד מסוים לפרט יש נוגדנים כמה

כלשהו(. )נניח, וירוס

מבודדים1 ושמים את . האנטיגן אותו האנטיגן, הבאר לדופן נקשר ב"בארות"

שוטפים. האנטיגן עודף חשמלית(, ואת )באינטראקציה

26.03.2001

נוגדנים מכיל הסרום לבארות. עם אותם דם, ומכניסים מיהולי סדרות . לוקחים2

בדם. הנוגדן ברמת תלויה ההיקשרות לאנטיגן. כמות יקשרו הנ"ל, הם לאנטיגן

מכירים לא העז האנושי. נוגדני הנוגדן כנגד העז של הנוגדן את למערכת . מוסיפים3

לאחר לנוגדני רק להיקשר יכולים הוירוס, הם את שמספיק זמן פרק האדם.

יקשרו העז נוגדני אז בבאר אדם נוגדני יש העז. אם נוגדני את להיקשרות, שוטפים

נוצר כך, שבקצהו שלוש בן מגדל אליהם. כמות יש קומות, האנזים אנזים.

בסרום. הנוגדן לכמות פרופורציונית

הוספת4 בדיקה–אנזים( ע"י הוא שהסימון )במקרה הסובסטרט . כמות של

פרופרציונית הצבע בפוטומטר(. כמות בדיקה – צבע בריאקצית )מדובר הראקציה

הנבדק! בסרום הנוגדן לרמת

וכו'. ספציפיIgG1 ספציפי, IgM רמת לבדוק ניתן זו בשיטה

5.2.2.3 . RIA – Radio-Immuno Assay

אנזים, באמצעות לא נעשה העז נוגדני שסימון , אלאELISA לשיטת זהה זו שיטה

נעשית חומר ע"י אלא לכן, הבדיקה, רדיואקטיבית תגובה לפי רדיואקטיבי.

)ראדיואוטוגרפיה, לדוגמא(.

ניתן כן חופשי. כמו לא או חופשי נוגדן עם להעשות יכולה המדידה השיטות בשתי

אלו. בשיטות הנוגדן אפיניות את לבדוק

תאים אוכלוסיות לאבחון בנוגדנים . שימוש 5.2.3

זהו בחומר הנוגדן סימון ע"י נעשה בנוגדנים נוסף שימוש שימושי, כלי פלורוצנטי.

הנבדקים, התאים עם מגיבים המסומנים הנוגדנים בסיסי. את מאוד כלי הוא שכיום

במיכשור צורך כלשהו. כמובן, יש לאנטיגן התא. הנוגדן, ספציפי את מסמנים וכך

פלורוצנטי. אם לדוגמא, מיקרוסקופ – הפלורוצנטיות את לבדוק מנת על מתאים

את להכניס מנת על שלבים מספר לבצע יש התא, אזי בתוך חומר של בבדיקה מדובר

לתא. הנוגדן

. המכשירFACS – Fluorescence A_______ Cell Sorterה- הוא נוסף פלורוצנטי מכשיר

פלורוצנטיים. המכשיר בחומרים שמסומנות תאים קבוצות של למעקב/זיהוי מיועד

התאים, וכו'. כלל מבין אחוזם המסומנים, מהו התאים כמות על מידע נותן

26.03.2001

מסוים פלורוצנטי, תא בחומר מסויים, המסומן ספציפי מונוקלונאלי בנוגדן שימוש ע"י

.FACS ע"י פלורוצנטית, ויזוהה למסומן יהפוך

תאים אוכלוסיית מתוך מסויימות תאים אוכלוסיות בין להפריד לנו מאפשרFACSה-

ע"י בתרבית. צביעה לגדלם יכולים שאנו בחיים, כך התאים על הטרוגנית, ולשמור

משהו צביעת שמטרתה זאת, פיקסציה בתא. לעומת פוגעת לא ממברנלי אנטיגן

התא. למות גורמת התא בתוך

וחלקם מסומנים תאים, חלקם תערובת לוקחים כאשר

תאים של הוא הראשון "פיקים". הפיק שני לא, יתקבלו

הוא השני פלורוצנטים, ואילו לא כתאים מיינםFACSשה-

בפלורוצנטיות. מדובר בהם הבחין שהמכשיר תאים של

והעדר פלורוצנטיות של בינרים בערכים ב"פיקים" )ולא

רקע", "פלורוצנטיות יש תא שלכל פלורוצנטיות(, מכיוון

לגבי הטרוגניות יש המסומנים בתאים וגם מסומנים הלא בתאים גם ולכן

מדד להוות יכולה הפלורוצנטיות בדיד. עוצמת קו ולא פעמון הפלורוצנטיות, ומתקבל

הסימון בה חזק, ואוכלוסייה הסימון בה אוכלוסייה – תאים אוכלוסיות בין להפרדה

אבסלוטי, כמובן(. בגרף, אינו חלש. )האפס

בשני שימוש ע"י תאים מסמנים כאשר

נוגדנים בשני שימוש )ע"י אנטיגנים

שצבועים מונוקלונאלים בצבעים שונים,

ניתן התאים אוכלוסיית את למיין שונים(,

קריאות ארבע )לפי שונות קבוצות לארבע

המכשיר(: של שונות

האנטיגנים. שני את שמבטאים . תאים1

תאים2 א' אנטיגן את רק שמבטאים .

ב'(. אנטיגן לגבי )שלילים

א'(. אנטיגן לגבי ב' )שלילים אנטיגן את רק שמבטאים . תאים3

האנטגינים. שני לגבי ששליליים . תאים4

הדם ברקמת אוכלוסיות לאבחון FACS ב- . שימוש 5.2.3.1

הלייזר תא. כאשר אחרי תא ממין הוא ותא, וכך תא כל על לייזר קרן המכשיר, מעביר

עוצמת את חוזר. המכשיר, מודד מועבר, וחלק נבלע, חלק מהאור חלק בגוף פוגע

קטן אור, התא יותר שעובר )ככל התא לגודל מדד לתת מנת על העובר העובר האור

פלורוצנטיות

+-

אוכ' תאים

מסומניםלא

מסומנים

3

2 1

4

+

-

+-

פלורוצנטיות צבע ב'

פלורוצנטיות צבע א'

26.03.2001

– גרנולות )יותר התא של לגרנולריות מדד משמש הנשבר פחות((. האור )מסתיר יותר

אור(. הסטת יותר

בעלי יחסית, אך גדולים הלימפוציטים, תאים

גרגור. מעט

ומגורגרים גדולים – הגרנולוציטים יותר,

יותר.

מגורגרים. ולא קטנים – אריתרוציטים

לתאים רק אנליזה לעשות רוצים כאשר

ניתן )נניח מסויימים להגדיר ללימפוציטים(,

א', שמעבירים בצבע רק שמסומנים )תאים בקשתנו לפי תמיין לתוכנה, והתכונה זאת

וכו'(. באופן של מסויימת כמות ואחר אחרי לעקוב ניתן זה אור, תהליך תאים,

והתמיינותם. התפתחותם

תד"א

גרנולוציטים

אור עובר]תא גדול[

]תא קטן[ ]גרגור

מועט[אור נשבר

]גרגור רב[

28.03.2001

B מסוג לימפוציטים . התפתחות 6

ההתפתחות על כללית . מבוא: סקירה 6.1

העצמות. במחB מסוג טיםילימפוצ התפתחות על ללמוד ניתןFACSה- באמצעות

התאים לשורת מחוייבות יש לתא זה . בשלבPro-B – צעיר בשלב מתחילה ההתפתחות

רקומבינציה. ללאgermline הם האימונוגלובולינים זה . בשלבB לימפוציטי של

שלבים: כמה יש להתפתחות

שלב

התפתחות

שלב

רקומבינציה

חלוקתTdT ביטוי

תאים

נוגדנים

מופרשים

נוגדנים

ממברנליים

early pro-BDJ++--

late pro-BvDJ++--

pre-Bשרשרת

קלה

----

immature B***--IgMIg, Ig

mature B***--IgMIgD

lateה- משלב המעבר pro-Bלשלב מותנהpre-Bה- כבדה שרשרת בקיום

ורק לאחר השרשרת של הרקומבינציה מתחילה אז פרודקטיבית, הקלה.

ה- זאת, בשלב ממברנלני. עם כרצפטור נוגדן להציג מסתיימת, ניתן זו שרקומבינציה

pre-Bשרשרת מוצג, אלא נוגדן עדיין אין ה- עם בציטופלזמה, ביחדvJהשרשרת של

הקלה.

הוא מבטא שהתא ברגע immature )משלב אנטיגן עם להגיב יכול רצפטור, B

והלאה(.

לשלב. התהליך משלב , והמעברB תאי התפתחות את מכתיב הרקומבינציה תהליך

שימוש . ע"יRAG (1 and 2)ה- את שמכילrecombinaseה- קומפלקס ע"י כזכור מבוצע

)עכבריםRAG-knockout בעכברי שלהםRAGה- וחלבון מוטציה שעברו ולא פגוע

.B לימפוציטי התמיינות את פעיל( בדקו

.FACSב- שימוש תוך שלהם העצמות מח בדיקת ע"י נעשתה העכברים בדיקת

.B מסוג ללימפוציטים ספציפיות– B220. 1אנטיגנים: שני בודקים

2 .CD43 –מהתאים. חלק על רק התפתחותי, המתבטא סמן

28.03.2001

הללו: הסמנים עבור שונות תאים אוכלוסיות קיימות נורמלי בעכבר

שלב

התפתחות

B2204CD43

pro-Blow+

pre-Blow-

immature Bhigh-

,proB משלב נמנעת, כבר היא ברקומבינציה. אם התאים, כאמור, מותנת התפתחות

,+B220low, CD43 הם התאים , כלRAG-knockout התמיינות. ואכן, בעכברי תהיה לא

בהרצאה(. שחולק שקף . )ראהpro-B של בשלב תקועים התאים כלומר, כל

ה- לעכבר לשלב, מחדירים משלב למעבר אחראיות שהרקומבינציות להוכיח כדי

knockoutלשרשרת שמקודד גן את לבטא יכול . עתה, העכבר יאפשר זה דבר . אם

התא. ואכן, בעכבר פני על האנטיגני בביטוי יתבטא זה דברpre-B של לשלב לעבור לו

כזה, לא . עכברpre-B הם אלו . תאים-B220low, CD43 שהם תאים אוכלוסיית יש כזה

ולכן שרשרת לסנתז יכול ולא העצמות במח , לאIgM כלל מבטא לא הוא קלה,

בטחול.

בשרשרת )קודם הרקומבינציות לסדר חשיבות יש האם כך לבדוק, באמצעות ניתן

ואח"כ או הכבדה, לעכבר בקלה( נחדירknockout לא. הביטוי לשרשרת גן .

, כלומר, התאknockout בעכברי הביטוי כמו בדיוק נראה התאים פני על האנטיגני

לפני להתרחש צריך הכבדה בשרשרת . מכאן, שהרקומבינציהpro-B של בשלב תקוע

הקלה. בשרשרת הרקומבינציה

ל- מגיעים , התאים ולשרשרות לשרשרות גם גןknockout לעכבר מחדירים כאשר

pre-Bלתאי , וגם immature Bלהם שהחדרנו הרצפטור את ורק אך יבטאו אלה . תאים

(כך, אם .) לאנטיגן לנוגדן שמקדדת קלה שרשרת החדרנו Xיהיה לעכבר , אז

.X לאנטיגן – ויחיד אחד נוגדן

שהוא מנת , עלחיסונית סבילות של תהליך עובר אנטיגן. הוא מציגimmature-Bה- תא

מגורה. להיות בוגר, שיכולB לתא הופך הוא לאוטו-אימוני, וכך יהפוך לא

4 high/low –הפלורוצנטיות לעוצמת מדד

28.03.2001

והןimmature Bה- הן יכוליםmature Bה- שהם הרצפטור מגורים, באמצעות להיות

חיסונית, ולתגובה התא לשפעול גורם בוגרB תא של הרצפטור מציגים. אבל, בעוד

immatureה- של הרצפטור Bפוגש ועובר במח עצמי אנטיגן של תהליך העצמות,

הזה אקראי(. הרצפטור באופן )שנוצר רצפטור מציגimmature Bחיסונית. ה- סבילות

יקשר הוא כאשר – לאוטואימוני יהפוך כזה עצמי, ותא אנטיגן כנגד רצפטור להיות יכול

חיסונית. סבילות יעבור הוא הזה לאנטיגן

רואה התא בו ההתפתחותי בשלב שונות, תלוי לתוצאות גורמים שונים כלומר, גירויים

כל לאורך גירויים מקבלB הרצפטור. לימפוציט דרך לתא מועבר האנטיגן. הגירוי את

ובהתאם הגירויים הוא אליהם התפתחותו, באמצעות לתא מועברים מתפתח.

ו-Ig- הרצפטור את שבונות מולקולות Igמולקולות( ראהco-receptorה- ,

אלו. מולקולות ע"י הבוגר בשלב וגם הצעיר בשלב גם הגירוי, חלה בהמשך(. העברת

להתפתחות חיוניים שהגירויים התא, מכיוון התפתחות את מהן, תמנע אחת העדר

התא.

B לימופציט . גירוי 6.2

B לימפוציט של הממברנלי . הרצפטור 6.2.1

מציגB לימפוציט מולקולות שתי לציטופלזמה. בנוסף, יש רצפטור, נוגדן, שמעוגן

ו-Ig) הטרודימריות Igהמהוות .B לימפוציט של הרצפטור מקומפלקס חלק (

הללו מהמולקולות אחת פנימה. העדר מהחוץ הסיגנל למעבר חיוניות אלה מולקולות

להתפתחות חיוני כזה נכונה. מסתבר, שסיגנל בצורה סיגנל להעביר מהרצפטור מונע

( תגרוםIg or Ig knockout) מהמולקולות באחת צעירים. פגיעהB לימפוציטי של

איןRAG-knockout כמו תוצאות לאותן נתקע התא , אךB לימפוציטי התפתחות :

(.RAGב- )כמוpro-B בשלב , ולאpre-B בשלב

על שאחראיות מולקולות . אלוco-receptor ממולקולת גם מורכב הרצפטור קומפלקס

ו-CD45 הסיגנל. לדוגמא עוצמת ויסות CD19הן positive regulator –מגבירים את

הרצפטור. ע"י הסיגנל העברת את מנמיכה זאת לעומתCD22הסיגנל. העברת

אנטיגן, ומווסתת הקושרים הרצפטורים מספר על-פי נקבעת הסיגנל מכאן, שעוצמת

.Co-recptors ע"י

28.03.2001

התגובה . מהלך 6.2.2

B שלימפוציט מנת דומה. על הפעולה מנגנון שונים, אך גירויים יש שונים תאים עבור

ממברנלי( יקבלIgM )בוגר, שמכיל אחת רצפטור ממולקולת אפקטיבי, יותר גירוי

:cross-linking להיות חזק. צריך מספיק יהיה שהגירוי מנת אנטיגן, על לקשור צריכה

הגירוי סף לזה. זהו זה סמוכים להיות רצפטורים, שצריכים לשני להקשר צריך האנטיגן

הסיגנל(. עצמת את המווסתות המולקולות על בנוסף בקרה )זו הרצפטור של

פוספורילציה של אירועים של רצף בתא חל אפקטיבי סיגנל נוצר כאשר

)בממברנה/בציטופלזמה(: מולקולות שתי ייצור ודה-פוספורילציה, שמטרתן

1 .IP3 – inositol-3-phosphate.

2 .DAG – DiAcylGlycerol.

IP3ה- יוני רמת להעלאת גורםCa+2 .בתא DAGאת משפעל protein kinase C (pkC).

.DNAה- של ותרגום שעתוק גרימת התא, ע"י לשפעול גורמות ביחד המולקולות שתי

הפועל. אל להוציא צריך שהוא התגובה לסוג חלבונים, בהתאם מסנתז התא

והן )סבילות צעירים בתאים הן חל זה תהליך )שפעול בוגרים בתאים חיסונית(,

פלזמה(. לתאי וחלוקה

חיסונית . סבילות 6.2.3

יכולהimmature B תא של ההיקשרות נעוצה לכך עצמי. הסיבה אנטיגן אל להיות

אקראי. חלקם, לא באופן העצמות, נוצרים במח שהרצפטורים, שנוצרים בעובדה

אך קושרים זהו במח כבר אנטיגן קושרים רובם דבר, עצמי. אנטיגן העצמות.

שמבטאים עצמי. לתאים אנטיגן כנגד רצפטור הוא כך אותו, אם שקושר הרצפטור

לפריפריה, יגיעו אם סכנה יהוו אלו אוטואימוני. תאים פוטנציאל יש הזה הרצפטור את

היא העצמות ממחimmature B תאי יציאת לשם. מניעת הגעתם את למנוע יש ולכן

החיסונית. הסבילות תהליך

חיסונית: סבילות של רמות שתי יש

1 .central tolerance –סבילות )טחול, ראשוניים חיסוניים באברים המושגת חיסונית

.immature תאי הםcentral toleranceל- שרגישים עצמות(. תאים מח

2 .peripheral tolerance –תאי כנגד פעילות Bמבוטא שלא עצמי לאנטיגן שמקודדים

שמקדדיםB תאי כנגד פעילות אחר(, או במקום )אלא העצמות במח לאנטיגן

28.03.2001

peripheral toleranceל- שרגישים . תאיםBה- תאי שנוצרו לאחר בגוף שנוצר עצמי

הצעמות. מח מבחינת כשיריםB תאי הם

6.2.3.1 . central tolerance

להגיע העצמי כנגד ספציפיות עם מתאים שמונעים עיקריים מנגנונים שלושה קיימים

לפריפריה:

1 .clonal deletion –רצפטור העצמות, ומבטאים במח אקראי באופן שנוצרים תאים

הקשירה(. )עקב אפופטוזה עוברים אנטיגן, ומייד קושרים אלו אנטי-עצמי. תאים

)המערכת, כמובן, מסלקת אנטי-עצמיים שהםclones מסלקת המערכת זה באופן

חד – והתא זה, הרצפטור הזה(. במנגנוןcloneה- את ליצור שעלול הבודד התא את

לדמות ממנו. ניתן להיפטר יש – בסדר לא התא גם תקין, אזי לא הרצפטור הם: אם

.clonal selectionל- זה תהליך

2 .clonal anergy( anergy – )שיתוק התאים– לא העצמי האנטיגן את שקושרים

להגיב יכולים לא הם שיתוק, שבעטיו של למצב נכנסים אפופטוזה, אך עוברים

קיומם גירוי. עצם לקבל יכולת חסרי הם להתקיים, אך ממשיכים נוסף. הם לגירוי

יכולים, המשותקים קיים. התאים האוטו-אימוני שהפוטנציאל מראה אלו תאים של

גדל. האוטואימוני הפוטנציאל מהשיתוק, ואז מסויימים, לצאת במצבים

3 .secondary rearrangement –רקמובינציה חלה שנייה כאשר בלוקוס, כזכור,

מוטציית )לדוגמא, עקב פרודקטיבית אינה שהתרחשה הראשונה הרקומבינציה

frameshiftתא כאשר גם להתרחש יכולה בלוקוס שנייה (. רקומבינציה Bבמח קושר

הקלה השרשרת סילוק חל השנייה הרקומבינציה עצמי. עקב אנטיגן העצמות

וסינתוז חלה קלה שרשרת )האוטו-אימונית(, למעשה, של החלפה חדשה.

טוב, לא הרצפטור שונים: אם דברים הם והתא הרצפטור זה הספציפיות. במנגנון

גם נקרא זה כך, תהליך לתא. עקב קשר הרצפטור, בלי את רק להחליף ניתן

receptor selection.

האלל את משתק הוא הנראה בלוקוס, ככל שנייה רקומבינציה עושה תא כאשר

לעשות עובר השיתוק, התא רצפטורים. לאחר שני יציג לא שהתא מנת הפגום, על

5השני. באלל רקומבינציה

ו1 מנגנונים העצמות, כאשר במח פעילים המנגנונים שלושת 3( -clonal deletion-ו

secondary rearrangementאינה הללו המסלולים על והפיקוח העיקריים. הבקרה ( הם

ברורה.

למבחן בחומר כלולה אינה האחרונה הפיסקה5

28.03.2001

החיסונית הסבילות מנגנון לקיום . הוכחה 6.2.3.2

סבילות של תהליך כנגדם אוטואימונים, ושיש תאים שנוצרים להוכיח בעייה קיימת

חיסונית.

שנוצרים להסיק אוטואימונית, ומכך במחלות הלוקים פרטים שיש לאמר כפתרון, ניתן

אוטואימוניות, ניתן במחלות לוקה האוכלוסייה כל שלא אוטואימוניים. מכיוון תאים

בריאים. באנשים חיסונית סבילות כולם, עוברים אצל שהתאים, שנוצרים לאמר

אחד בתא שמדובר בעובדה טמון הנושא בהוכחת הוכחה. הקושי זו, כמובן, אינה

ולבדוק תא לבודד שיכול מכשיר ויחיד. אין שלו. טכנולוגית הספציפיות את אחד,

להגביר ניתן הטרנסגניות באמצעותהתופעה. את להוכיח מאפשרת הטרנסגניות

מצדclone לראות ניתן בו מצב ליצור . ניתןכלשהו ביולוגי תהליך אחד, ורצפטור

שני. מצד

טרנסגני עכבר בהכנת בעצמך! - שלבים זאת . עשה 6.2.3.2.1

לו וכו'(, ומוסיפים )אדם/עכבר/צפרדע כלשהו הבדיקה( ממקור )מושא גן לוקחים

promotor-כלשהו. ה promotorבהתאם אותו לבחור יש הגן, ולכן התבטאות על ישפיע

תא; בכל יופיע הנבדק שהגן לכך תא, יגרום בכל שמתבטא גן שלpromotorלניסוי.

promotorשל יביא שלpromotorבעור. רק הגן לביטוי קרטין, יביא אימונוגלובולין

.B בתאי ורק אך הגן של לביטוי

לנקבה מזריקים המופרית הביצית עכבר(, ואת )של מופרית לביצית מכניסים הגן את

)נקבה ע"י שמדמה "הרה" את הופכת מתאים. ההזרקה הורמונלי טיפול הריון,

פעיל(. להריון המדומה ההריון

יום21 לאחר גDר ממליטות הנקבות Dזנב, חתיכת לוקחים ולד עכברים. מכל של ש

התאים כל , אזיDNAל- נכנס הגן אם )שכן הגן את נושא מהעכברים מי ובודקים

מופרית, לביצית הוכנס לזכור, שהגן אותו!(. יש מבטאים בהכרח לא אותו. הם מכילים

germ lineב- מופיע הגן אם לבדוק יש מוזיאקי. לכן הוא שהולד סביר סיכוי שקיים כך

העכבר. צאצאי של לצאצאים מועבר , הואgerm lineב- נמצא הגן העכבר. כאשר של

טרנסגניים. יהיו העכבר

הוכחת לצורך Ig\Tg – אימונוגלובולינים עבור טרנסגני עכבר . הכנת 6.2.3.2.2

חיסונית סבילות

את שמקודד גן למצוא צריך ראשית מהיברידומה לוקחים הגן לאימונוגלובולין.

הרקומבינציות את מבודדים . מההיברידומהXאנטי- כלשהו, נניח לאנטיגן שספציפית

vDJ vJ

28.03.2001

.- הקלה ; השרשרת- הכבדה הפרודקטיביות: השרשרת

הרלוונטי(.DNAה- את )למעשה, מבודדים

הגן למעשה אחד, וזה למקטע הללו, מחברים המקטעים את

יבטא הגן את שיבטא עובדים. תא אנו עמו רצפטור הזה,

Xהמתואר, ה- מההיברידומה. בניסוי , ידועX. ה-Xל- ספציפי

ליזוזים– HEL הוא לעכבר, העכברHELה- את נזריק תרנגולת. כאשר של מביצים

ל- הגן החדרת לליזוזים, ע"י טרנסגני עכבר ניצור חיסונית. מאידך, אם תגובה יפתח

HELבאופן לעכבר, תגובה יפתח לא הגוף, העכבר תאי בכל יבוטא שהוא כזה

. עכברmHEL (membrane HEL)כ- יוגדר כזה . עכברHEL לו נזריק כאשר חיסונית

עליהם. עכבר יוצג מהתאים, ולא יופרש יבטא שהואHELכך, שה- יבנה נוסף טרנסגני

.sHEL (soluble HEL)כ- יוגדר כזה

והןmHELה- הן מבטאיםsHELה- עצמי. אנטיגן הוא עכברי, שעבורם לא אנטיגן

.HEL להם יוזרק כאשר חיסונית תגובה יפתחו לא כלומר, שניהם

-vDJ חיבור יצירת )ע"י מההיברידומהanti-HELל- הגן את נוסף, שמבטא עכבר ניצור

וכן , vJ-תאי אימונוגלובולינים, וכך, רק של יהיה ההיברידומה(. הפרומטור של B

.anti HEL Ig/Tgכ- יוגדר כזה הזה. עכבר הרצפטור את יבטאו

חלק העכברים בין נכליא אם עבור הן טרנסגנים יהיו מצאצאיהם הטרנסגנים,

כשהאנטיגן החיסונית הסבילות מהי לבדוק הרצפטור. כך, נוכל עבור האנטיגן, והן

ניתןHELה- מסיס. את הוא כשהאנטיגן הסבילות ממברנלי, ומה הוא בחומר לסמן

מסוגליםB תאי כי לזכור אותו. יש קושרים תאים אילו פלורסצנטי, ולבדוק לקשור

הממברנה. על מוצג הוא אם רק אנטיגן לקשור מסוגליםT תאי חופשי, בעוד אנטיגן

יכולים שאנו בכמות לא , אךHEL נגד רצפטור שמייצרים תאים יש נורמלי בעכבר

6התגובה(. של הרגישות לסף מתחת נמצאת זאת )כמות למדוד

הרצפטור את מכיליםBה- תאי זאת, כל (, לעומתanti HEL Ig/Tg) הטרנסגני בעכבר

אחרים רצפטורים עם אחרים תאים מפתח לא מונוקלונאלי. הוא עכבר . זהוHELל-

allelicה- עקב exclusionשל לרצפטור : הגן HELהוא את מונע פרודקטיבי, והוא

אחרים. רצפטורים של היוווצרותם

antiכשה- HEL Ig/Tgמוכלא כבכול צאצא. בצאצא , מתקבלmHEL\Tg עם זה,

אנטיגן, והם העצמות במח כבר רואים אלו העצמות. תאים במחB תאי עכבר, נוצרים

נעלמו, והםHELה- כנגד חיסונית. הרצפטורים סבילות עוברים מתבטאים לא כלל

הסבילות תהליך את שעוברים מהתאים . חלקHEL שקושרים תאים בפריפריה. אין

-.02.04.2001ב שחולק הצילום את מתאר זה חלק6

vJ

vDJ

28.03.2001

שנייה רקומבינציה עוברים חלקם (, אךclonal deletion) אפופטוזה עוברים החיסונית

התאים. של ספציפיות החלפת (. זוsecondary rearrangement) בלוקוס

antiה- כאשר HEL Ig/Tgמוכלא B תאי שמקבלים הסיגנל , עוצמתsHEL\Tg עם

שונה. החיסונית הסבילות של יותר. הפנוטיפ נמוכה בצאצא העצמות במח שנוצרים

במחHELה- את קושרים , והםB מסוג לימפוציט . ישanergyה- מנגנון חל זה במצב

פחות נמוכה, מתבטאיםHELה- שרמת נמוכה. מכיוון הקישור עוצמת העצמות, אך

זהו על רצפטורים הללו, התאים את . כשניקחanergy של למצב סמן הממברנה.

חיסונית. תגובה תחול , לאHEL עם אותם ונגרה

6.2.3.2 . peripheral tolerance

בוגרB בתא מדובר זה בתהליך יכול, כמובן, לקשור כזה בפריפריה. תא שנמצא

עיקריות: אנטיגנים קבוצות שתי אנטיגן. קיימות

1 .T-dependent antigen

2 .T-independent antigen

6.2.3.2.1 . T-dependent antigen

ישB לתא לתוך אותו חופשי, ומכניס אנטיגן קושר לאנטיגן. הוא ספציפי רצפטור

signalלתא, סיגנל להעברת גורם לאנטיגן הרצפטור בין התא. הקישור oneזהו .

שלימפוציט )כמה הראשון הסיגנל מקבלB מפתיע(, מספיק והקשירה )במידה

חזקה(.

)באנדוזם(. חלק ומעובד נחתך הוא התא, ושם לתוך אינטרליזציה עובר האנטיגן

– MHC שנקראת מולקולה עם אינטראקציה התא בתוך עוברות האנטיגן ממולקולת

major histocompetibility complex-מ class IIפירוט( לאחר מכן, חלק בהמשך(.

. תאיםMHCה- עם , ביחדB לימפוציט ממברנת על מוצגMHCה- עם שהגיב האנטיגן

MHC class IIל- קשור הוא כאשר חיצוני, לעבדו, ולהציגו אנטיגן לקלוט יכולת בעלי

.APC – Antigen Presenting Cell נקראים

בין אינטראקציה לאנטיגן. נוצרת , שספציפיT לימפוציט עבור מיועדת האנטיגן הצגת

התאים, שגורם בין שיח דו מעיין , ונוצרTה- תא של הרצפטור לבין המוצג האנטיגן

שפעול ציטוקינים. זהו ליצור התאים, וכן שני ממברנות גבי על שונות מולקולות לביטוי

הדדי.

, שמבוטאתCD40-ligand שנקראת מולקולה מציגT , לימפוציטB לימפוציט מבחינת

לאחרTה- תא על מציגB . לימפוציטB מתא שמגיע הראשוני הגירוי CD40ה- את

חיונית הזו לליגנד. האינטראקציה הרצפטור בין אינטראקציה קבוע. נוצרת באופן

28.03.2001

.B , לתאsignal two להעברת signal twoכ- משמשcostimulation signalהציטוקינים .

.signal two להעברת האינטראקציה, חיוניים במהלך שנוצרים

signal oneעם בשילוב signal twoלימפוציט לשפעול גורם Bתא . Bשני את שקיבל

ה- את יוצא והתמיינות(. הוא )בלעז: חלוקה ודיפרנציציה פוליפרציה עובר הסיגנלים

germinal centerוחלים somaticה- בו , mutationsוכן , isotype switchקוקטיל(

;TgF IgAירכוש: שהתא האיזוטים על משפיע הציטוקינים IL-4 IgE;

אלו. תהליכים יעבור לא מהסיגנלים אחד קיבל שלא (. תא IgG אינטרפרון

בוגרB לימפוציט . לימפוציטsignal one את עצמי, מקבל אנטיגן בפריפריה שרואה

signal את יקבל לא שהוא החיסונית, מכיוון הסבילות את יעבור יופעל, אלא לא כזה

twoלאפופטוזה. יגרום השני הסיגנל . העדרsignal oneללא הםsignal two סיגנל

נדיר, חיסונית. במצב סבילות ישTה- שלתאי מכיוון קורה לאפופטוזה. זה בטוח מתכון

והןT תא הן בו אוטו-ראקטיביים B תא מנגנון זה סמוכים יהיו הסבילות לזה,

יופעל. לא החיסונית

6.1.3.2.2 . T-independent antigen

וכו'.signal twoב- צורך . איןT בתאי תלוייה לא אלו אנטיגנים כנגד התגובה

כנגד– T-Independent antigen 1. 1קבוצות: לשתי חלוקה קיימת חיידקים מרכיבים

הרצפטור, דרךB-cellsל- נקשרים אלו לדוגמא(. מרכיבים )ליפופוליסכריד הפולש של

הקיים נוסף )רצפטור מיטוגני לרצפטור לרצפטור, ובנוסף הנראה נקשרים, ככל והם

.Bה- תא לשפעול גורמת לשניהם במבמרנה(. היקשרות

2 .T-independent antigen 2 –זו בקבוצה גם האנטיגנים

שנקשרים חוזרים אתרים של ריבוי בשימוש" הוא "הנמצא האנטיגן חיידקים, אך הם

.Bה- תא את משפעלים (, וכךcross linking) רצפטורים לכמה

ואיןisotype switch : איןT תאי בד"כ שמערבת מהתגובה שונה זו תגובה , somatic

mutationsל- החיסונית )כלומר, התגובה חיסוני זיכרון נוצר לא כן . כמוT-independent

antigenה- בלימפוציט תלויים הללו הדברים ראשונית(. כל תגובה תמיד היאTומכיוון(

להם(. גורם לא , הואBה- לתא נקשר לא שהוא

ממנגנוני צורך. אחד עוד בה כשאין לסיימה מנת מווסתת, על החיסונית התגובה

מסויימים בתנאים יכולים החיסון במערכת שרצפטורים העובדה על מבוסס ההגנה

28.03.2001

ובתנאים לתגובה להביא להיות יכולה אחת אחרת. תגובה לתגובה אחרים אחת,

רצפטור(. אותו ע"י – )והכל התגובה להפסקת תגרום השנייה שפעול, ואילו

הממברנה על שמוצג לרצפטור )זהים מסיסים נוגדנים שייצר פלזמה תא יצרBה- תא

יכולAg-Ab שלו(. הקומפלקס דרךB לתא להיקשר )באמצעותFcה- Fc-receptor,

של , וכןFc-receptorל- אנטיגן של זמני בו (. קישורBה- תא על ספציפי, הנמצא שאינו

Fcשל התחלקות שמעכב סיגנל להעברת , גורםFc-receptorל- אנטיגן שקשר נוגדן

דבר ההיגיון התגובה את שעוצר ומיון, בעובדה, נעוץ כך מאחורי החיסונית.

מספיק יש מסיס, אזי נוגדן אליו קשור שכבר אנטיגן קושר שסטטיסטית, כשלימפוציט

התגובה. את לעצור ניתן בדם, ולכן נוגדנים

04.04.2001

T מסוג . לימפוציטים 7

תפקדים: שני הנרכשת. בעלי החיסון מערכת של נוספת זרוע הםT מסוג לימפוציטים

(.suppressors) מדכאים ( אוhelpers) מסייעים תאים ע"י – החיסונית התגובה . וויסות1

את מווסתים ענפיה. הם כל החיסונית, על התגובה כל את מווסתים אלו תאים

את מווסתים הם כן הסומטיות, וכו'. כמו המוטציות , היווצרותB לימפוציטי התמיינות

החיסונית התגובה את המווסתים, מווסתים הציטוטוקסים. התאים התאים פעילות

באמצעות:

. ציטוקינים1

אחרים. תאים עם . אינטראקציות2

cytotoxic הם אלו אפקטוריים. תאים תאים ע"י פולשים תאים כנגד יזומה . פעילות2

בוירוס, תאי שנגועים תאים להיות יכולים המטרה המטרה(. תאי תא את )הורגים

שתל. תאי או סרטן

תאית. תגובה היאT תאי של תגובתם כך, כי מובן, אם

T לימפוציטי . תגובת 7.1

T מסוג לימפוציטים של . הרצפטור 7.1.1

המתאימה. האוכלוסייה את רק לשפעל יש כך לאנטיגן. עקב ספציפית היא התגובה

לאנטיגן, שדומה ספציפי רצפטור הסוגים( יש )מכלT לתאי , גםB לתאי בדומה

T (T תאי של . הרצפטורB לימפוציט של לזה במבנהו cell receptor=TcR)הוא

- . 1הבאות: האפשרויות משתי באחת חלבונים שרשרות משתי הטרודימר: בנוי

.T מתאי90%

2 . - 10%מתאי T.

הזוגות. בין ערבוב אין

משני בנויות שרשרת והן שרשרת שהן נמצא השרשרות את שמבודדת באנליזה

בונה, שרשרת של הוריאבילי (. הדומייןC) קבוע (, ואחדV) וריאבילי דומיינים: אחד

T cells

regulatoryeffectory cytotoxic

helper suppresor

04.04.2001

בנוגדן(. )כמו לאנטיגן הקישור אתר את שרשרת של הוריאבילי הדומיין עם ביחד

גורם של הקבוע הדומיין הפעיל האתר בין מה מרחק של להיווצרות השרשרות,

.מופרש! לא לעולםT תא של רצפטורהתא. לממברנת

השרשרת של הוריאבילי לדומיין במבנהו דומהו- שרשרות של הוריאבילי הדומיין

בעת של הקלה הדומייןvJ רקומבינציה יצירת יש בנייתו הנוגדן. של הוריאבילי .

הלוקוס הנוגדן. כל של הכבדה השרשרת , כמוvDJ מרקומבינציות בנויו- שרשרות

, של רקומבינציה . כלומר, כשיש שרשרת של הלוקוס בתוך נמצא שרשרת של

נעלם. של הלוקוס כל

B בלימפוציט הרקומבינציה עקרונות לפי בדיוק נעשהvDJ ו-vJ הרקומבניציות יצירת

(recombinase, allelic exclusion, frameshift, TdT at the vDJ)השוני הוא היחיד .

בלבד. או הטרו-דימרים יצירת של ההגבלה

עצמו, קייםTcRה- למעט ממולקולה בנוי זה . קומפלקסCD3נוסף, קומפלקס

זה (. לקומפלקסTcRה- של לדומיינים קשר )בלי, , - יחידות תת משלוש שבנויה

(.BcR ב-Ig ו-Ig )כמו לתא הסיגנל בהעברת רבה חשיבות יש

Dט<א(, שתפקידההומו-דימרית, מולקולה כן, קיימת כמו )ז הקומפלקס את להביא

וה-CD3ה- של TcRבנוגדנים שימוש תרבית, ע"י לממברנה. בתנאי Anti-CD3ניתן ,

ניתןT לימפוציטי את לשפעל )דברTcRה- ללא , גםT תא את לשפעל . כלומר,

(. ?????CD3 חשיבות על המעיד

ו-CD4 הן הרצפטור בקומפלקס נוספות חשובות מולקולות CD8בלימפוציטי . T

אוCD4ה- את או שמבטאים תאים יש בוגרים נמצאות אלו . מולקולותCD8ה- את

עצמיתMHC למולקולת להיקשר לו מאפשרות , והןTcRה- קומפלקס עם בקשר

מציגMHCשה- )בתנאי יגיב, הואT שלימפוציט מנת אנטיגן(. על ל- להיקשר חייב

MHCעצמי. לימפוציט Tו- אנטיגן רואה הוא כאשר ורק אך להגיב יודעMHC.עצמי

בניגודT מסוג שלימפוציטים לציין כאן, חשוב לאB מסוג ללימפוציטים , קושרים

תוחדר האטיגנית שהמולקולה צריךT מסיס(. לימפוציט לא או )מסיס חופשי אנטיגן

.B תא – )לדוגמאantigen presenting cell – אחר תא עבורו, ע"י ותוצג פנימה, תעובד

מזוההMHC עם הממברנה, בשילוב על שמוצג אנטיגן .(. רק6.2.3.2.1 ראה ע"י

.T לימפוציט

04.04.2001

התגובה . ספציפיות 7.1.2

antigen מסויים. MHCל- תגובה– MHC-restriction הואT לימפוציטי לתגובת הבסיס

presenting cellשבלע מציג הרצפטורMHCה- ואת האנטיגן את אנטיגן, של .

מרחבית. רצפטור , מבחינהMHCה- עם האנטיגן של המבנה את מזההT לימפוציט

ביחד יוצרMHCשה- בנפרד. הקומפלקס האנטיגן את אוMHCה- את מזהה לא זה

.T לימפוציט ע"י המזוהה יחידה מהווה האנטיגן עם

תא עם להגיבו מסויים, ומנסים מפרט מסויים לאנטיגן שספציפיT תא לוקחים כאשר

מזהה לאTה- תא של אחר, הרצפטור מפרטMHCו- הרלוונטי האנטיגן את שמציג

שתא שונה. העובדה הקומפלקס של המרחבי שמבנהו שנוצר, מכיוון הקומפלקס את

אחר(, מפרט )שאינו שלוMHCה- עם מסויים אנטיגן של קומפלקס ורק אך מכירTה-

.MHCב- תואם העדר עקב תגובה : חוסרMHC restrictionה- היא

אנטיגן עם אך הרצויMHCה- את שמציג תא עםTה- תא את להגיב מנסים כאשר

אחר,T תא , יהיהTה- תא נלקח ממנו ספציפיות. בפרט שאין תגובה, מכיוון אחר, אין

הנדון. התא עם יגיב הוא הנדון, ולפיכך לאנטיגן ספציפי שיהיה

T לימפוציטי . התמיינות 7.1.3

מבטיחהT לימפוציטי התמיינות לזר. העצמי בין להבחין יוכלו הנוצרים שהתאים

הטימוס. – ראשוני חיסון באיבר חל התהליך

בעל העצמות, הוא מח את עוזב הוא העצמות. כאשר במח נוצר ראשוניT לימפוציט

מולקולות מכוון, ע"י באופן לטימוס לדם, ומגיע יוצא . הואT תאי לשורת מחויבות

מסויים. לאתר התא את (, שמכווינותhoming receptor) הצמדה

. הטימוס 7.1.3.1

מגיעה מעל בלוטה – הטימוס ומשלב בבגרות פעילותה לשיא הלב. זה המינית,

בתאי התמיינות של פעילות יש עדיין שומן, אך בתאי מתמלא להתנוון. נפחה מתחילה

Tמאוד(. מבוגר בעכבר )וגם מאוד מבוגר באדם , גם

הטימוס של . היסטולוגיה 7.1.3.1.1

ומדולה. מקורטקס בנוי הטימוס

ממח שנודדיםTה- פוליפרציה. תאי שעובריםT תאי בתאים, ברובם הקורטקס, צפוף

מכיל למדולה. הקורטקס עוברים הם בקורטקס, ואז ומתמיינים מתחלקים העצמות

MHC class I מבטאים אלו בטימוס. תאים רק מאוד, שנמצאים מיוחדים אפיתל תאי

.MHC class II וגם

04.04.2001

יוצאים ההתמיינות את ששרדו במדולה יותר. תאים בוגרים תאים נמצאים במדולה

המדולה כתאים מהמדולה כמו תאים מכילה בוגרים. שמציגים, תאי דנטריטיים,

.MHC class II וגםMHC classs I בקורטקס האפיתל

רבים. מקרופגים קיימים למדולה הקורטקס בין במעבר

הטימוס . תפקוד 7.1.3.1.2

נכנסיםT לימופציטי ואז הקורטקס, מבטאים דרך לטימוס לומדים הם רצפטור,

נגד סלקציה עוברים הם נוצרים. במקביל הם בו הגוף של העצמיMHCה- את לזהות

אוטואימוני. פוטנציאל אחרים, למניעת עצמיים אנטיגנים

העצמי . זיהוי1מיון: תהליכי שני יש כלומר, בטימוס

אוטואימוני. פוטנציאל בעלי תאים . סילוק2

MHC ה- . מולקולת 7.1.3.2

היאMHC (Major Histocompetability Complex)ה- ופולימורפית. פוליגנית מולקולה

פולימפורפיזם באוכלוסייה )פוליגנית(. יש גנים מספר ע"י מקודדת מולקולה אותה

המולקולה של מאוד גדולה שונות יש אלה תכונות שתי עבורה. עקב מאוד גדול

באוכלוסייה.

ע"י יוצרים "בתוך עכברים של הכלאות בעכברים, טהורים, זנים המשפחה"

וכך שלהםMHCשה- עכברים שני ליצור ניתן הומוזיגוטיים, אדם, רק )בבני זהה

בהשתלות(. בעיה יוצר אדם בבניMHCב- זהה. השוניMHC יש זהים לתאומים

.T מסוג לימפוציטים עבור אנטיגן הצגת עבור חיוניתMHCה- מולקולת

:MHC מולקולת של סוגים שני קיימים

class I – האורגניזם. של התא בתוך שמסונתזים – עצמיים אנטיגנים מציגה

לסנתז יכולים סרטניים . תאיםהגוף תאי בכל מתבטאת הזו המולקולה

בתוך מסונתזים – וירוס . חלבוניMHC class I ע"י יוצג זה חדש. אנטיגן אנטיגן

.MHC class I ע"י מיוצגים להיות התא, יכולים

וירלי/סרטני( היא אנטיגן )עםMHC class I שמבטאים תאים כנגד התגובה

המציג. התא לחיסול המביא ציטוטוקסית, דבר

class II - פנימה, מעבד מבחוץ, מכניסו אנטיגן לוקח חיצוניים. התא אנטיגנים מציגה

חיידקיים, חלבונים – . לדוגמאMHC class II עם אותו, ומציגו אותו, חותך

וכו'. בקטריליים

04.04.2001

,B - תאיantigen presenting cells ע"פ מתבטאותMHC class II מולקולות

דנטריטים, אאוזינופילים, בזופילים, נויטרופילים. למינהם, תאי מונוציטים

MHC שמבטאים תאים כנגד התגובה class IIגורמת התאים להפעלת

)בעיקר(. נוגדנית לתגובה שיוליך המווסתים, דבר

T לימפוציטי של הלמידה בתהליך MHC ה- . פעילות 7.1.3.2.1

לאנטיגן. הוא רצפטור לו אין כאשר לטימוס העצמות, ומגיע ממח יוצא צעירT תא

ובמצב נכנס CD4-CD8- (double הוא לו אין זה לקורטקס, negative),בקורטקס .

,B בלימפוציט )כמו בשרשרת , ואח"כ בשרשרת רקומבינציה, קודם עובר התא

פרודקטיביות, הרקומבינציות הקלה(. אם לפני רקומבינציה עוברת הכבדה השרשרת

CD4+CD8+ (double הוא התא (. עתהTcRהסתם, )וזהו, מן רצפטור מבטאTה- תא

positive)הסלקציה. את סיגנלים, ולעבור לקבל יכול כזה תא

. תאיMHC class II , והןMHC class I הן המציגים אפיתל תאי בקורטקס, כאמור, יש

.MHC לקשור יכוליםdouble positive שהםTה-

מתפתח(. לא הוא הסתם )ומן אפופטוזה עובר , הואMHC לקשור יכול לא תא כאשר

ובנוסףMHC class II או MHC class I לקשור שמצליחים תאים רק ימשיכו אנטיגן

חיובי סיגנל: positive selection להמשיך. זהו חיובי סיגנל יקבלו אלו להתמיין. תאים

.MHC שקושרים התאים את רק שבורר

מנת עצמי, על אנטיגן קושר מהם מי לבדוק , ישMHC שמזהים התאים שנבררו לאחר

ואנטיגן, כאשרMHC שקושרים האוטו-אימוני. תאים הפוטנציאל את לחסל זיקת

יעברו מסף גבוהה לאנטיגן הקישור זהו מסויים, negative אפופטוזה. selection.

חל זה אוטואימוני. תהליך בתא שמדובר כך על מעידה לאנטיגן הגבוהה האפיניות

של העצמיים האנטיגנים היא, שרוב למדולה. ההנחה הקורטקס בין המעבר באזור

נמוכה אפיניות בעלי (. תאיםB מסוג לימפוציטים עבור )כמו זה לאזור מגיעים הגוף

לפריפריה. שורדים, ומגיעיםMHC עם האנטיגן לקומפלקס

MHC-classל- נקשר האנטיגן אם Iויהפכו יצאו התאים , אזי -CD4 להיות החוצה,

CD8+שמציגים תאים הם ציטוטוקסים, שמטרתם תאים . אלו MHC-class I.ואנטיגן

.MHC-class I למולקולה נקשרCD8ש- להסיק ניתן מכאן

MHC-classל- נקשר האנטיגן אם IIל- יתמיינו , התאיםCD4+CD8-הם אלו . תאים

שיזהו רגולטרוים תאים antigenה- את )מווסתים(, presenting cellsשמציגים את ,

.MHC-class II קושרCD4ש- להסיק ניתן ואנטיגן. מכאןMHC-class II הקומפלקס

04.04.2001

מלוותMHCה- מולקולות את

T תאי של ההתמיינות תהליך

ההתמיינות. מסלול כל לאורך

בעליT תאי נמוכה אפיניות

האפיתל )תאי אחרים לתאים

(,MHCה- סוגי שני את שמציגים

אינטראקציה, צר(, יש די )הטוחח מסויים אפיניות , וימותו. בטווחMHCה- את יזהו לא

positiveה- )זהו ישרדו התאים ולכן selcetionכאשר מידי, חזקה האינטראקציה (.

7(.negative slesction) ימותו התאים אוטואימונית, ולכן סכנה קיימת

לרקומבינציה ניסיון יש המתאים בטווח לא שלהם שהזיקהT ובתאי ייתכן לציין, כי יש

בלוקוס. שנייה

8 הרקומבינציות . חשיבות 7.1.3.3

.T לימפוצמט להתמיינות קריטית היא הרצפטור ביצירת , הרקומבינציהB בתאי כמו

ל-double negative שהוא מתא המעבר double positiveל- , ואח"כsingleיכול להיות

.CD8 ו-CD4 כנגד מונוקלונאלים נוגדנים בחינת ע"י מאובחן

נורמלי, . בעכברCD8 ו-CD4 עבור פלורסצנטים תאים וצובעים טימוס לוקחים כאשר

. double negative, double positive & singelsאוכלוסייות: כמה רואים

doubleמ- המעבר לאחר הרצפטור, מבוטא negative-ל double positive,למעשה .

)החיובית הסלקציה מתחילה הרצפטור, ואז של בביטוי מותנה השלבים בין המעבר

מהטימוס. , יוצאsingleה- תאי ששורד, מבין והשלילית(. מי

שהוא בעכבר ב"רכישת" האנטיגן, משתמשים מותנת שההתמיינות להוכיח מנת על

RAG-knockoutב- תקועים תאיו . כלdouble negativeבטימוס(. התאים( יכולים לא

אפופטוזה. בטימוס, ועוברים רצפטור, נתקעים לסנתז

זיהויT:1 בתאי מטרות שתי לרקומבינציה, יש positiveה- )זהו לעצמי זר בין .

selection.)

סילוק2 ה- )זהו האוטו-אימוני הפוטנציאל .

negative selection\clonal deletion.)

נכון, באופןB מסוג בלימפוציטים רקומבינציה לגבי שנאמר מה כל לגבי כללי, גם

.T מסוג לימפוציטים

וכו'? תאיו יראו ? איךMHC class II אוMHC class I ללא לעכבר יקרה למבחן: מה שאלה7.-04.04.2001ב שחולק דף ראה8

positive selection

negative selectioncell’s death

cell’s death

MHCאפיניות לשני סוגי

תדירות התאים

04.04.2001

T לימפוציט . גירוי 7.1.4

, מעברB בתאי סיגנל. כמו לקבל מסוגל הואT לימפוציט על רצפטור מופיע כאשר

בוגרים.T בתאי צעירים, והןT בתאי הן זהה הסיגנל

נקשרTcRה- עםMHCל- antigen על-פני )שנמצא האנטיגן presenting cell.)

הסיגנל, של טרנסדוקציה פנימה. חלה הסיגנל בהעברת משתתףCD3ה- קומפלקס

(:B תאי של הסיגנל במעבר בתא, )כמו מולקולות שתי ומתקבלות

1 .inositol-3-phosphate (I3P) –ריכוז לעליית שגורם Ca+2התא. בתוך

2 .DiAcylGlycerol (DAG) –את שמשפעלת protein kinase C (pkC).

: שיעתוקDNAה- לשפעול גורם בתא הסידן בריכוז העלייה עם יחד המשופעלpkCה-

חלבונים. וסינתוז

חיסונית . סבילות 7.1.4.1

7.1.4.1.1 . central tolerance

בתאים מאשר שונה תגובה צעירים, מתקבלת לתאים ניתן הסיגנל , כאשרB בתאי כמו

central של חיסונית, במקרה לסבילות חשוב בוגרים. בצעירים, הסיגנל tolerance.

הואcentral toleranceהעצמות(. כלומר, במח– B תאי )עבור בטימוס חל זה תהליך

מסוג לימפוציטים עבור והןB מסוג לימפוציטים עבור צעירים, הן בתאים שחל תהליך

Tחיסונית . סבילות (central toleranceשל ) תאי Tע"י בעיקר מושגת clonal deletion –

. לאnegative selection העצמי. זהו כנגד הוא שלהם שהרצפטור תאים של אפופטוזה

בלוקוס. שנייה רקומבינציה של תהליךcentral toleranceב- יש ידוע, כרגע, אם

7.1.4.1.2 . peripheral tolerance

רצפטור שהכילB בטימוס. בתא מבוטאים העצמיים האנטיגנים כל , לאB בתאי כמו

גרםsignal twoב- העצמות, מחסור במח היה שלא עצמי אנטיגן כנגד peripheralל-

toleranceבתאי גם חל דומה . דבר Tב- . מחסורsignal twoראה( את להלן( מביא

)וזהוanergy של למצב התאים peripheralה- toleranceשל ,B תאי (. עבורT תאי

.anergyל- גרם מסיס אנטיגן

שהתאים זמן, מכיוון קצר הוא השיתוק מצבB לימפוציט בעוד כי לאחרונה, התגלה

נשאריםT ארוך. תאי הוא השיתוק מצבT אפופטוזה, בלימפוציטי במהירות עוברים

תאים זמן במשך משותקים בתנאים אלו רב. להפוך יכולים, לפעילים מסויימים,

הפיך. הואanergyה- מחדש. מכאן, שתהליך

04.04.2001

תגובות: שתי ייתכנו בפריפריה אנטיגן פוגשT תא כאשר

.peripheral toleranceל- תוליך – עצמי אנטיגן עם . פגישה1

לשפעול. תוליך – זר אנטיגן עם . פגישה2

.TcRה- . דרך1סיגנלים: שני לקבל צריך ישופעל, הואT שת מנת על

עזר. מולקולת . דרך2

מקבלT תא כאשר signal two . העדרanergyל- נכנס , הואTcRה- דרך רק סיגנל

centralב- שהתקיים מנגנון היהB, anergy מסוג )כאמור, בלימפוציטיםanergyל- גורם

toleranceב- מתקיים זה מצב . כאןperipheral toleranceלבעלי מאפשר זה (. מנגנון

בטימוס, מתבטא עצמי, שלא אנטיגן נגד אנטיגנית תגובה מפני עצמם על להגן חיים

פעילותם. את משותקיםT לתאי להחזיר האוטואימוני. ניתןTה- תא שנוצר בזמן

T-helper תאי של התגובה . מהלך 7.1.4.2

apc ה- לבין T לימפוציט בין הקשר . היווצרות 7.1.4.2.1

CD3ה- מולקולת נמצאתTcRה- . בקומלקסTcRה- דרך אנטיגן קושרT לימפוציטי

נוספת, בדוגמאCD מולקולת הסיגנל, וכן )שעוזרת, כזכור, בהעברת – המתוארת

CD8שנקשרת( MHCל- . class Iה- של (. הקשירהTcRלאנטיגו למעשה נעשית

MHC ה- למולקולת נקשרתCD8ה- . מולקולתMHC class I+antigen של לקומפלקס

class Iה- של הקישור מאתר אחר באתרTcRה- לקומפלקסMHC-Agלחזק מנת , על

לאנטיגן.Tה- תא בקישור ולתמוך

ישT בתאי כזכור, בינהם שנוצרה )לאחר המתחברים התאים בין שיח דו ,

התאים האינטראקציה מפרישים ו/או חדשות מולקולות מבטאים המתאימה(.

TcRה- בין ההיקשרות הוא הראקציה הזה. בסיס שיח הדו את וכו', שמהווים ציטוקינים

ישMHC-Ag לקומפלקס לכן, על ההיקשרות את ולייצב לחזק . מנת הזו,

הדו-שיח. שיתרחש זמן, כדי מספיק תמשך התאים בין שהאינטראקציה

הן את שמייצבות המולקולות קיים מולקולות הקשר, של רב מספר ההצמדה.

מבטאT . לימפוציטיICAM-1, ו-LFA-1 את ניקח כאלו. כדוגמא מולקולות ה- את

LFA-1ה- , בעודantigen presenting cellולהלן( apcה- את ( מציגICAM-1שהוא ,

(.MHC )עם אנטיגן שמציגapcב- . כמובן, מדוברLFA-1ה- של הליגנד

להם. בתחילה שמתאימיםMHCוה- האנטיגן את שמציגapcה- את מחפשיםTה- תאי

ל-Tה- תא בין אקראית היקשרות נוצרת apcכאשר על מבוססת ההיקשרות ,

מולקולת ביטוי כי . נזכורICAM-1ה- לביןLFA-1ה- בין נמוכה באפיניות אינטראקציה

04.04.2001

ביטוי )במצב דלקתי תהליך בעת מוגבר ההצמדה הוא ההצמדה מולקולת רגיל,

נמוכה(. ברמה

:MHC+Agה- לביןTcRה- בין הספציפיות השני, נבחנת בשלב

יפרדו. הקשר, והתאים את להמשיך סיבה אין זיהוי, אזי אין אם

גדלה,ICAM ל-LFA-1ה- זיקת , שבעקבותיוLFA-1ב- מרחבי שינוי זיהוי, חל יש אם

מיוצב.MHC+Ag ל-TcRה- בין שנוצר הקשר כך וע"י

חיבור: נקודות שלוש ישMHC+Agה- את שמציג לתאTה- תא לסיכום: בין

1 .MHC+Ag-TcR

2 .CD4 or CD8-MHC (II or I, correspondly).

ההצמדה. . מולקולת3

apc ה- לבין T ה- תא בין . השיחה 7.1.4.2.2

signal הקשר, מועבר נוצר כאשר oneגם יעבור אם רק . השפעול, יקרה, כאמור

signal twoהעדר( signal twoיגרור .)שיתוק

נקשרTה- שתא , לאחרT תא על )שהתבטאCD40-ligand ו-CD40 מולקולותB בתא

.siganl two מעבר על אחראים ( היוBה- לתא

,T בתאי signal twoמתווך מוצגB7. ה-CD28, ו-B7 מולקולת ע"י , והואapcה- ע"י

הסתם, הרצפטור(. )וזהו, מןCD28 את מבטאTה- כליגנד. תא משמש

לאapcה- באופןB7 את מבטא מושרהB7 קבוע. ביטוי דלקתי. תא תהליך עקב

לסבילות יגרום כך, למעשה, הוא , וע"יB7 נורמלי באופן יציג עצמי, לא אנטיגן שמציג

גרם הנטיגן כי הגיוני זר, אזי אנטיגן מציג תא (. אבל, אםperipheral tolerance) חיסונית

apc. כשה-B7 של לביטוי גורמים אלו לשניהם(. אירועים )או לרקמה לנזק או לדלקת

.signal two (co-stimulation) את להשרות יכול הואB7ה- את מבטא signal twoאם ,

לביןB7 בין ההיקשרות עקב כך, מועבר )שתיCD28ה- מתארות אלו מולקולות .

(.T-helper של שפעול

oral tolerance אגב: . הערת 7.1.4.2.2.1

יבוטא. לאB7 כך לרקמה. עקב נזק יגרם לא לוריד, וכך אנטיגן להזריק בניסוי, ניתן

חיסונית. סבילות באמת כזה, משרה אנטיגן

חיסונית תגובה מפתחת לא האוכלוסייה זאת, רוב אנטיגן. עם מהווה בנוסף, האוכל

כדי )תוך לשריר אותו נזריק מכן מסויים, ולאחר חלבון נאכל - אם ועוד לאוכל. זאת

הפה. דרך עבר שהוא , מכיווןחיסונית תגובה יעורר לא החלבוןברקמה(, פגיעה

04.04.2001

כי מהחלבון3%-1% מסתבר, מאוד בפרגמנטים )או המלאה בצורתו בדם נספג

להצגת דלקתי, גורם תהליך ע"י תקין, שלא באופן לדם חדירתו שלו(. עצם גדולים

שאוב הסיבה, לכך תגובה. זו כנגדו אין , ולכןco-stimulationה- מולקולת ללא האנטיגן

למזון. אלרגית לא האוכלוסייה

חיטה מוצרי לאכול לתינוק לתת לא ממלות התינוק, ולכן לחיי קריטית למזון החשיפה

(.8-12month גיל עד

,B תא הואapcה- התאים. אם ביןcross talk הסיגנלים, יש שני את מקבלT תא כאשר

התאים בין הזו התאים. השיחה ביןcross talk עוד יש , ואזCD40-ligand מבטא הוא אזי

גורם לא לבדוsignal two. signal one לאחר קורשה )זה ציטוקינים של לייצור גורמת

)ב- מדובר כי נזכור – )שוב אוכלוסיות תתי , לשתיT תאי של שגשוג כן, חל לכך(. כמו

T-helpers:

1 .Thelper 1.

2 .Thelper 2.

. Thelper 3 גם קיים כי הטוענים יש

הבאות. בהרצאות נדון אלו תאים על

המופרשים הציטוקינים תאי . השפעת 7.1.4.2.3

ומגוונות. בין רבות לפעילויות להם המקרופגים, וגורמים את משפעלים הציטוקינים

ו-Fc-receptors של מוגבר ביטוי כולל היתר, שפעולם complement receptorsדבר ,

הפגוציטוזה. להגברת שיתרום

)שייצרו פלזמה לתאי להתמיין להם גורמים . הםB תאי על פועלים כן, הציטוקינים כמו

משרים הם , וכןsomatic mutationה- , אתisotype switchה- את משרים נוגדנים, הם

זיכרון. לתאי התמיינות

T-killer תאי של התגובה . מהלך 7.1.4.3

)בעלT-killer תא CD8גורם משופעל, זו תא של לליזיס ( פעילות המטרה.

הרג חומרים ע"י או רצפטורים ע"י מתווך התא ציטוטוקסית.

תאים, שני בין אינטראקציה פורפרין(. נוצרת – )לדוגמא ביו-אקטיבים/ביו-ראקטיביים

מגחך האינטראקציה, והשני עקב אפופטוזה עובר אחד מתרחקים. תא התאים ואזי

מוות(. נשיקת כאן הייתה לחיות. )כאילו בהנאה, וממשיך

04.04.2001

somatic mutations נמצאו , לאT-helper של והןT-killer של התגובות, הן מנגנוני בשני

שלו בלבד, והגנים ממברנלי הוא . הרצפטורisotype switch9 רב. אין היגיון בכך יש

שונים. בלוקסים בכלל נמצאים

למבחן?9

16.04.2001

( innate ) הקיימת החיסון מערכת . תאי 8

הנרכשת. המערכת תאי מאשר פחות הרבה הקיימת, כזכור, נחקרים המערכת תאי

ומסכן. קטן אחד פרק רק להם מקדשים אנו כך עקב

במח סופי הסופי/כמעט ההתמיינות לשלב עד מתמיינים הקיימת המערכת תאי

מקרה, תאים הלימפוציטים, כמובן(. בכל )למעט הלבנים הדם תאי כל העצמות, כמו

, ששיכיםNK-cellsה- העצמות. גם ממח יוצאים שהם לאחר יותר מתרבים לא אלו

העצמות. למח מחוץ מתרבים לא הלימפואידית לשורה

monocyte – מונוציטים 8.1

ברקמה נוספת התמיינות עוברים אחד. הם יום במשך חיים הדם בזרם מונוציטים

)מקרופגים( מחכים. המונוציטים למקרופגים. ברקמה מגיעים, והופכים הם אליהם

.kupffer cells – בכבדשונים: שמות למונוציטים יש שונות ברקמות

.macrophages – הלימפה ובקשריות בטחול

.CNS – microgliaב-

mesangiel – הכלייה של בגלומרולוס

macrophages.הנשימה במערכת – dust cells

(macrophages)

המקרופג10הגוף בכל נמצאים המקרופגים מכניסו בולע . )לתוך לתוכו אנטיגן,

מספר להציג יכול מקרופג פגו-ליזוזום. אותו הקרוי בקומפלקס המקרופג(, ומעבדו

שונים. אפיטופים

ולתאT לתא האנטיגן את מציג המקרופג Bלימפוציט( Bלזהות , כזכור, מסוגל

עקיף קשר להתקבל מקרופג(. כך, יכול ממברנת על שנמצא חופשי, ואנטיגן אנטיגן

שנמצאים מקרופגים לשני מקרופג, או לאותו קשורים שניהם )אםB לתאT תא בין

את בהכרח לא אנטיגן, אך אותו את כך , רואיםTה- ותאBה- לזה(. תא זה סמוכים

ואתsignal one את , יקבלTה- אפיטופ. תא אותו signal twoה- מהמקרופג. תאB

.Tה- מתא יקבל הואsignal two מהמקרופג. אתsignal one את יקבל

הצבע, אך את בולעים קעקע, המקרופגים ארוך. בכתובות זמן למשך נמצאים בעור, המקרופגים10 אחר, מקרופג ע"י נבלע מת, הוא בקעקוע. כשהמקרופג נשמר הצבע לפרקו, ולכן מסוגלים לא הםהצבע. עם נתקע זה מקרופג וגם

16.04.2001

המקרופגים . פעילות 8.1.1

המקרופג קישור ברמת תלוי זה הפגוציטוזה. קצב קצב קובע, למעשה, את המקרופג

ניתן לקומפלקס בין ברמות הבדלים לראות הנבלע. )וזה שונים חומרים הקישור,

קצב את להגביר – אופסונינים להיות מסויימים לקומפלקסים שמאפשר מה בדיוק

הפגוציטוזה(.

קשירה רמתאופסונין

פגוציט-אופסונין

- - -

complement c3b++

++נוגדן

complement c3b+

נוגדן

++++

אופנים: בכמה החיסונית לתגובה תורם המשופעל המקרופג

הפגוציטוזה, קצה להעלאת תורם הוא הרצפטורים, וכך של הביטוי רמת הגברת.1

מהגוף. האונטיגן סילוק ליעילות שתורם דבר

)לדוגמא: הדלקתי התהליך את שמגבירים ציטוקינים מפריש המשפועל . המקרופג2

IL-2.)

פטריות. ונגד גידולים נגד פועל משופעל . מקרופג3

המתבטא ענפיה, דבר בכל החיסונית בתגובה ועיקר חשוב תפקיד לסיכום: למקרופג

ב:

התגובה. ויסות.1

הרקמה. זיהוי.2

רקמת )בניית מחדש מחמצנים, ובנייתה חומרים הפרשת לרקמה, ע"י נזק גרימת.3

צלקת(.

אנטיבקטראילית. פעילות.4

הומורלית. פעילות.5

לימפוציטים. שפעול .6

16.04.2001

. נויטרופילים 8.2

מתאי60%כ מהווים הנויטרופילים בדלקות הדם - עושים הם חריפות הלבנים.

מחצית חיים. זמן קצרי הם . הנויטרופיליםAg-Ab ולקומפלקסים לחיידקים פגוציטוזה

ברקמה.2-3days בדם, ובין6-20hrs בין נע שלם החיים

הקרוי בשלב העצמות ממח יוצאים נויטרופילים. הם של מאגר יש העצמות במח

bandelבו בוגר, הגרעין זה. בנויטרופיל על זה שתלויים אגסים כשני נראה הגרעים

.polymorphonucleaer (PMN)ל- משתייך הנויטרופיל )ולכן משונץ

מתפתח. דלקתי תהליך על מעיד פריפרי בדם צעירים נויטרופילים ריבוי

Fc-receptor, complement receptor, MHC class II, 11MHC class מכילים: הנויטרופילים

I.

– GMCSG)לדוגמא: וציטוקינים מאינטרלויקנים מושפע העצמות במח יצרום

granulocyte monocyte colony stimulating factor.)

. איוזינופילים 8.3

בחיסון היא מעט(. חשיבותם )יחסית הלבנים הדם מתאי5%-2% מהווים איוזינופילים

פחות )הם לדה-גרנולציה להם גורמים שונים. האיוזינופילים ותולעים פרוטאזות נגד

לפגוציטוזה(. גורמים

בעלי חומרים מכילות האיוזינופילים של הגרנולות על בבקרה פעילות מחמצנים,

type) יתר רגישות של תהליכים I hypersensitivityהיסטמין( יתר עקב , שנגרמת–

histaminaseותקין. נורמלי תהליך . זהו

.Fc-receptor, complement receptor, MHC clsas I, MHC class IIמכילים: האיוזינופילים

הקיימת, האיוזינופילים המערכת תאי כל (, כמוMHC class II המצאות )עקב מכאן

.antigen presenting cells הם

מסט ותאי . בזופילים 8.4

זהה, כמעט התאים שונה. מבנה מאוד, שמקורם דומים תאים הם מסט ותאי בזופילים

ביותר. קל בינהם והשוני

מכילים נמצאים אלו תאים מהווים גרנולות בדם. -0.2%מ פחות כחולות.

) מיידית יתר ברגישות בלבד(. משתתפים לבזופילים היא הכוונה )כאן מהלויקוציטים

type I hypersensitivityהפרין, סרוטנין, היסטמין משחריים הם שלהם (. בדה-גרנלוציה

דלקתי. תהליך שמזרזים חומרים ועוד. אלו

11 MHC class Iהגוף. תאי נמצא, כזכור, בכל

16.04.2001

להופעת תגרום חופשי. ההיקשרותIgE לקשור שיכולFc-receptorמכילים: אלו תאים

אך חלה יתר שרגישות חופשי, מעידהIgEל- היא שהקשירה בתא. העובדה הגרנולות

לאנטיגן. שנייה חשיפה עקב ורק

8.5 . Natural Killer and Killer cells 12

העובדה למרות , וזאתlgl – large granular leukocytesה- למשפחת שייכים אלו תאים

תאי של הן סמנים מבטאים אלו הלימפואידית. תאים מהשורה מתמיינים שהתאים

של הרג שתפקידם תאים המילואידית. אלו השורה תאי של הלימפואידית, והן השורה

(.CD8 , בעזרתMHC-Ag קומפלקס של זיהוי בעת הרגT-killerאחרים. )כזכור, תאים

הוא מטרה. הרצפטור לתא שקשורIgG שמזהה רצפטור בעזרת הורגיםK וה-NKה-

-ADCC – antibody dependent cell cytotoxicity .

המטרה. לתא שקשורIgG שמזהה רצפטור ישNK cell. ל-IgG נקשר המטרה תא אל

התא. להרג יגרוםNK מזוהה, ה-IgGה- שלFcה- כאשר

הורגים ויראלית(. הם סרטנית, הדבקה )התמרה התאים פני על שינוי מזהיםNKה-

שתל(. תאי – )לדוגמאMHC class I את מבטאים שלא תאים גם

נעשה בוירוס. ההרג שנגועים מתאים אינטרפרונים, שמופרשים ע"י משופעליםNKה-

תא עם המגע , באזורפרפורין בדם ביו-אקטיבי חומר שמכילות גרנולות שיחרור ע"י

המטרה. תא של לליזיס גורם המטרה. הפרפורין

כמו ספציפיים רצפטורים להם אין הנראה אימונוגלובולינים, וככל מפרישים לאNKה-

.NK-receptor שקיים אפשרות מראים חדשים . מחקריםT ו-B של

תאים, בלי להרוג אחד, יכולים מפרטNKה- . תאיMHC-restricted אינהNKה- תגובת

.MHCל- קשר

זיכרון.NKה- בתגובת אין

-T )כלומרCD4 בעליT לימפוציטי ע"י , שמיוצרIL-2ל- רצפטור מבטאיםNKה- תאי

helperמוגברת. שלהם ההרג פעילות קשירתו (. בעת

12 NK-natural killer cells; K-killer cells.