пухлина (2 частина)
TRANSCRIPT
ПУХЛИНАПУХЛИНА ((продовження)продовження)
Лектор – Досенко Віктор Євгенович, д.м.н., професор,
провідний науковий співробітник відділу загальної та молекулярної патофізіології Інституту фізіології ім. О.О.Богомольця НАН України
АПОПТОЗ (від грец. apoptosis – опадання, листопад) – біологічно запрограмована загибель клітини, процес елімінації клітин, що вичерпали ліміт поділу, завершили виконання своїх
функцій або клітин з порушеннями генетичного апарату
МОРФОЛОГІЧНІ ПРОЯВИ АПОПТОЗУ:
фрагментація ДНК, каріорексис, каріолізис,
конденсація мітохондрій, утворення апоптотичних
тілець та ін.
ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА АПОПТОЗУ ТА НЕКРОЗУ
АПОПТОЗ НЕКРОЗ (ОНКОЗ)
ФІЗІОЛОГІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ
+ + + -
ЗМІНИ КЛІТИННОЇ МЕМБРАНИ
Збереження цілісності, утворення апоптотичних
тілець
Порушення цілісності
ЗМІНИ В ЦИТОПЛАЗМІ Конденсація цитоплазми, деградація білків цитоскелету
Аутоліз
ЗМІНИ ЯДЕРНОГО АПАРАТ У
Конденсація, впорядкована фрагментація хромосом
Набухання, невпорядкована
фрагментація хромосом
ЕНЕРГОЗАЛЕЖНІСТЬ + -СИНТЕЗ БІЛКА + -ШВИДКІСТЬ від 10 сек до 12 год від секунд до 1 години
ЗВОРОТНІСТЬ + -ЗАПАЛЬНА ВІДПОВІДЬ - + + +
ОНКОГЕННІ ФАКТОРИ
ФІЗИЧНІ: іонізуюче опромінення, ультрафіолетове
опромінення
ЕНДОГЕННІЕКЗОГЕННІ
БІОЛОГІЧНІ: ДНК та РНК-вмісні віруси
ХІМІЧНІ: поліциклічні та гетероциклічні вуглеводні,
алкілюючі, ацетилюючі сполуки, ароматичні аміни,
аміди та ін.
- порушення гормонального гомеостазу
- генетична схильність
- хромосомні хвороби (нестабільність геному) та ін.
ФАКТОРИ, ЩО ІНДУКУЮТЬ АПОПТОЗ
Фізичні – іонізуюче випромінювання, УФ-випромінювання, гіпертермія
Хімічні – канцерогени (ПАВ, нітрозаміни, аміноазосполуки та ін.), цитостатики
Біологічні – віруси, в тому числі онкогенні (вірус Ебштейн-Барр, HTLV-1,2)
ЕНДОГЕННІЕКЗОГЕННІ- підсилення (ослаблення)
впливу гормонів і факторів росту (статеві гормони, катехоламіни, TGF-β та ін.)
- дефіцит або надлишок інтерлейкінів (цитокінів)
- вплив інтерферонів- аноїкоз- втрата більшої частини
цитоплазми- активація перекисного,
вільнорадикального окиснення
- гіпоксія- гіпоглікемія, гіперглікемія
та ін.
Caspases (Cysteine-dependent
aspartate-directed proteases)
активуються шляхом
обмеженого протеолізу!
ПУХЛИННІ КЛІТИНИ УХИЛЯЮТЬСЯ ВІД АПОПТОЗУ ЗА РАХУНОК LOSS-OF-FUNCTION МУТАЦІЇ У
ПРОАПОПТОТИЧНИХ ГЕНАХ
ПУХЛИННІ КЛІТИНИ УХИЛЯЮТЬСЯ ВІД АПОПТОЗУ ЗА РАХУНОК GAIN-OF-FUNCTION МУТАЦІЇ В
АНТИАПОПТОТИЧНИХ ГЕНАХ
Langenau D M et al. Blood 2005;105:3278-3285©2005 by American Society of Hematology
ГІПЕРЕКСПРЕСІЯ BCL-2 РОБИТЬ ПУХЛИННІ КЛІТИНИ РЕЗИСТЕНТНИМИ ДО ОПРОМІНЕННЯ
(23 ГР)
Репарація ДНК – багатостадійний процес, до якого залучено десятки
білківМутації в “генах
репарації” спричинюють
розвиток пухлин, варіації –
збільшують ймовірність
НОКАУТ КЛЮЧОВОГО ФЕРМЕНТУ РЕПЕРАЦІЇ (N-МЕТИЛ ДНК-ГЛІКОЗИЛАЗИ) ЗМЕНШУЄ КІЛЬКІСТЬ
ХРОМОСОМНИХ АБЕРАЦІЙ !
Контрольні клітини MDG-/-
РОЛЬ ІМУННОЇ СИСТЕМИ В ОНКОГЕНЕЗІ
ЗАХИСТ ОРГАНІЗМУ ВІД ПУХЛИННИХ КЛІТИН (реалізується переважно
при вірусіндукованих пухлинах)
- неспецифічна цитотоксичність
натуральних кілерів
- специфічна цитотоксичність
“СПІВПРАЦЯ” ІЗ ПУХЛИННИМИ
КЛІТИНАМИ
- виділення факторів росту для пухлинних
клітин- знищення більш диференційованих
клонів- добір більш
злоякісних клітин та ін.
Клітина меланоми
Активація Т-хелперів
Т-хелпер
Продукція ІЛ-17
Активація проліферації
Активація стромальних клітин
Продукція ІЛ-6
Пригнічення апоптозу
Активація ангіогенезу
“Онкогенез – заблокований онтогенез” ?
“За малігнізації не відбувається нічого, окрім ембріоналізації” ?
“Рак, що несе відповідальність за мільйони смертей, нерозривно пов`язаний із життям” ?
ОНТОГЕНЕТИЧНА КОНЦЕПЦІЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗУ
ЕМБРІОНАЛЬНІ КЛІТИНИ
ЗЛОЯКІСНІ ПУХЛИНИ
Гістіотрофний тип харчування
Гістіотрофний тип харчування
Плацентація Інвазивний ріст
Ангіогенез Ангіогенез
Пригнічення активності імуноцитів, маскування
антигенів
Імунологічна анаплазія
Альфа-фетопротеїн, канцероембріональний
антиген та ін.
Продукуються багатьма пухлинами
Міграція Метастазування
Rudolf Virchow Julius Conheim
EMBRYONAL-REST HYPOTHESIS (cancer arises from activation of ‘dormant’ cells present in
mature tissue, that are remainders of embryonic cells