ГЕПАТОЛОГІЯhepatology.org.ua/wp-content/uploads/2013/10/hepatology... · 2013-10-20 ·...

1

Гепатологія, 2012, №2

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТімені Данила Галицького

МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

Благодійний фонд "Антигепатитний центр імені С.П. Боткіна"

НАУКОВО-ПРАКТИЧНИЙ МЕДИЧНИЙ ЖУРНАЛ

ГЕПАТОЛОГІЯ

№ 2 (16), 2012 рік

Львів, 2012

2


НАУКОВО-ПРАКТИЧНИЙ МЕДИЧНИЙ ЖУРНАЛ

ГОЛОВНИЙ РЕДАКТОРБ.А. Герасун

РЕДАКЦІЙНА КОЛЕГІЯ В.І. Вдовиченко (Львів)Ж.І. Возіанова (Київ) О.Б. Ворожбит (відповідальний секретар, Львів)І.С. Гайдаш (Луганськ)Р.Ю. Грицко (Львів)Б.С. Зіменковський (Львів)О.М. Зінчук (Львів)В.В. Колдунов (Дніпропетровськ)В.Ф. Марієвський (Київ) Г.А. Мартинюк (Рівне)Л.В. Мороз (Вінниця)А.І. Мостюк (Львів)Є.В. Нікітін (Одеса)Є.Я. Скляров (Львів)В.М. Фролов (Луганськ) І.М. Шевчук (Івано-Франківськ)

РЕДАКЦІЙНА РАДАМ.А. Андрейчин (Тернопіль)І.А. Боброва (Київ)К.І. Бодня (Харків)Н.О. Виноград (Львів)О.А. Голубовська (Київ)Н.Б. Губергріц (Донецьк)А.Л. Гураль (Київ) Б.М. Дикий (Івано-Франківськ)Г.М. Дубинська (Полтава)А.А. Ключарьова (Мінськ, Білорусь)І.Л. Кляритська (Сімферополь)Т.Н. Лопаткіна (Москва, Росія)Ю.І. Мазур (Львів)В.П. Малий (Харків)М.І. Михайлов (Москва, Росія)М.С. Регеда (Львів)К.Л. Сервецький (Одеса)С.М. Федоренко (Львів) С.В. Федорченко (Київ) Н.В. Харченко (Київ)В.В. Чоп’як (Львів)Й.В. Шахгільдян (Москва, Росія)

Рекомендовано до видання Вченою радою ЛНМУ імені Данила Галицького

(протокол №4-ВР від 24.05.2012 р.)Здано на складання 15.06.12 Підписано до друку 22.06.12

Папір офсетний. Друк офсетний. Наклад 500 прим.

Заснований у 2008 р.Виходить щоквартально.ISSN 2070-8904 Розповсюдження журналу через редакцію.

Свідоцтво про державну реєстрацію Серія КВ № 13915-2888Р

Відповідно до постанови ВАК Украї-ни від 26 травня 2010 №1-05/4 журнал "Гепатологія" внесено до переліку фа-хових видань України, в яких можуть публікуватися результати дисерта-ційних робіт на здобуття наукових ступенів доктора і кандидата наук у галузі медицини.

Засновники і видавець:Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького

Благодійний фонд "Антигепатитний центр імені С.П. Боткіна".

Адреса редакції:Кафедра інфекційних хвороб ЛНМУ імені Д. Галицького,м. Львів, 79010, вул. Пекарська, 54.тел./факс: (032) 276-92-20e-mail: [email protected] www.hepatology.org.uaЗав. редакцією А.В. Чорновіл

Друк:ФОП Прокопович С.А.e-mail: [email protected]

Літературний редактор:Ольга Дорошенко

Технічний редактор:Сергій Прокопович

Матеріали друкуються українською та російсь кою мовами.Рукопис рецензується.Редколегія залишає за собою право редагування.За вірогідність інформації та реклами відповідають автори та рекламодавці.У разі передруку – обов’язкове посилання на журнал.

3


ЗМІСТ

Актуальна проблема:Б.А. Герасун, М.А. Андрейчин, О.Б. Ворожбит, Р.Ю. Грицко, Р.А. Копець, О.Б. ГерасунЗастосування лейкоцитів у клітинній терапії

Огляди та лекції:І.А. Зайцев Жовчні кислоти в лікуванні вірусних гепатитів

Оригінальні дослідження:Л.В. Мороз, М.В. Семанів Клініко-лабораторна характеристика хворих на хронічний гепатит С при наявності анемічного синдрому

А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, Г.М. Кармазіна Клінічні прояви та патогенетичні механізми ураження печінки при скарлатині у дітей

Є.Я. Скляров, З.М. Кіт, Н.В. Курляк Ліпідний спектр крові та рівень лептину у пацієнтів з ІхС та ожирін-ням на фоні супутньої неалкогольної жирової хвороби печінки

В.І. Вдовиченко, Х.Б. Аксентійчук Неалкогольна хвороба печінки у хворих на цукровий діабет ІІ типу

Л.М. Радченко, В.І. Ковалишин Особливості ультраструктури стінки шийки жовчного міхура у хворої з артеріальною гіпертензією та ожирінням

На допомогу практичному лікарюВ.А. Скибчик, Г.В. Башта, О.В. БулакСтатини в терапії неалкогольної жирової хвороби печінки: висока ефективність та безпечність

В.П. Малий Застосування швидких тестів у діагностиці вірусного гепатиту В

НекрологБарух Бламберг (1925–2011)

4

18

33

40

47

53

60

68

76

80

4


АКТуАЛьНА пРОБЛЕмА

уДК 615:616.155.303

ЗАСТОСуВАННЯ ЛЕЙКОЦИТІВ у КЛІТИННІЙ ТЕРАпІїБ.А. Герасун1, М.А. Андрейчин2, О.Б. Ворожбит1, Р.Ю. Грицко1,

Р.А. Копець3, О.Б. Герасун1

1Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького2Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського3 Львівський обласний центр репродуктивного здоров’я населення

Ключові слова: клітинна терапія, автолейкоцити, автореактивні клітини, внутрішкірна імунізація автолейкоцитами

пРИмЕНЕНИЕ ЛЕЙКОЦИТОВ В КЛЕТОчНОЙ ТЕРАпИИ Б.А. Герасун, Н.А. Андрейчин, О.Б. Ворожбит, Р.Ю. Грицко,

Р.А. Копец, А.Б. Герасун

В статье обсуждаются возможности использования аутолейкоцитов в ка-честве клеточной терапии, рассматриваются новые оригинальные методы ле-чения криоглобулинемии и других аутоиммунных процессов, возникающих у больных хроническим вирусным гепатитом, путем иммунизации аутолей-коцитами.

Ключевые слова: клеточная терапия, аутолейкоциты, аутореактивные клетки, внутрикожная иммунизация аутолейкоцитами.

USE OF LEUKOCYTES IN CELL THERAPYB.A. Gerasun, N.A. Andreychyn, O.B. Vorozhbyt, R.Yu. Grytsko,

R.A. Kopec, A.B.Gerasun

The article discusses the possibility of using autoleukocytes as cell therapy. We consider the new and original methods of treatment of cryoglobulinemia and other autoimmune processes occurring in patients with chronic viral hepatitis, by immu-nization of autoleukocytes.

Key words: cell therapy, autoleukocytes, autoreactive cells, intradermal immu-nization of autoleukocytes

Сьогодні до комплексного ліку-вання багатьох захворювань увійшли методи, що належать до клітинних

технологій. Такі технології передбача-ють виділення певних клітин із різних тканин організму, їх культивування

5


для збільшення кількості та/або на-дання їм антигенпрезентуючих влас-тивостей, нерідко – стимуляцію для посилення синтезу продуктів жит-тєдіяльності, зокрема інтерлейкінів, з наступним використанням клітин або синтезованих ними речовин.

Головним та найперспективні-шим напрямком клітинної терапії є використання стовбурових клітин, у першу чергу, ембріональних, хоча у 70-ті роки минулого століття стало ві-домо про наявність стовбурових клі-тин практично у всіх органах дорос-лих людей та тварин. Отже, виділя-ють ембріональні стовбурові клітини (ЕСК) і соматичні стовбурові клітини (ССК), які отримують в тканинах до-рослого організму; їх об’єднує здат-ність до диференціювання в спеціа-лізовані клітини (м’язові, головного мозку, крові, гепатоцити та ін.) [1–4].

Відомо, що найбільшою здатніс-тю до диференціювання володіють ЕСК, а ССК мають більш обмежену «пластичність», хоча також прийма-ють активну участь в оновленні тка-нин організму [5–9]. У гепатології тканинна терапія практично обмеж-ується стовбуровими клітинами, осо-бливо у разі лікування цирозу печін-ки. Інші технології вважаються менш перспективними і тому розробля-ються недостатньо, хоча результати отримані при лікуванні різних захво-рювань, свідчать про можливості їх використання. Це стосується нестов-бурових клітин, які за певних умов також здатні фармакологічно, імуно-логічно або метаболічно впливати на організм [5]. Як один із напрямків та-кої терапії, особливо якщо йдеться

про вплив на імунну систему, ми роз-глядаємо використання ало- та авто-лейкоцитів, виділених із периферій-ної крові та інших рідин організму.

Перш, ніж перейти до питання про використання інших (нестовбу-рових) клітин у гепатології, ми роз-глянемо такий досвід у різних галу-зях медицини.

Так, перспективними вважа-ються вакцини з автореактивних Т-лімфоцитів. Передумовою для їх застосування в терапії є той факт, що автоімунні хвороби можна пасив-но переносити через автореактив-ні Т-лімфоцити. За аналогією до вак-цин, які застосовують для поперед-ження інфекційних хвороб, при лі-куванні автоімунних хвороб вводять автореактивні лімфоцити, котрі збе-регли імуногенність, але не можуть ділитися. Так, при множинному скле-розі автореактивні лімфоцити для вакцини виділяють зі спинномозко-вої рідини, а при ревматоїдному ар-триті – із запаленого суглоба [10].

Розроблено також оригінальний метод використання автолейкоцитів для лікування часто рецидивуючої герпетичної інфекції, викликаної ві-русом герпесу простого I та II типів. Методика лікування, як і при вико-ристанні комерційних вакцин, перед-бачає внутрішньошкірне введення ві-русу, проте у даному випадку в якос-ті вірусовмісного матеріалу викорис-товуються автолейкоцити, отримані з периферійної крові хворого [11].

Експериментальними досліджен-нями було встановлено, що у пато-генезі герпетичної інфекції суттє-ву роль відіграє гематогенний шлях,

6


зумовлений вираженим еритротро-пізмом та взаємодією з лейкоцита-ми, у яких виявляють великі скупчен-ня вірусу [12, 13]. Репродукція вірусу відбувається у поліморфноядерних лейкоцитах та моноцитах, і тому авто-клітини можуть використовуватись як вірусовмісний матеріал. Введення в шкіру вірусу, адсорбованого на лей-коцитах, створює стан активнос-ті лімфоцитарно-опосередкованої імунної відповіді, тобто запускає противірусний нагляд за рахунок ге-нерації цитотоксичних лімфоци-тів. У більшості пацієнтів з кількістю CD4+ ≥500 кл/мкл периферійної кро-ві наступає тривала ремісія або вини-кає один-два значно легший рецидив із наступною тривалою ремісією.

Досить перспективним напрям-ком використання такого роду вакцин є введення пацієнту антигенпрезенту-ючих клітин (АПК). Для ефективної ін-дукції імунітету необхідна значна щіль-ність презентації антигена на поверх-ні АПК. Цього можна досягти шляхом культивування АПК в присутності ви-сокої концентрації антигенного пеп-тиду. Саме такий підхід розробляється для створення протипухлинного імуні-тету. Проходять також випробування роботи з індукції пухлино-специфічних Т-лімфоцитів за допомогою дендрит-них клітин, модефікованих фактором некрозу пухлини, інтерлейкином-12, меланоспецифічним антигеном [5]. Попередні результати свідчать, що син-тез гамма-інтерферону лімфоцитами, які індуковані дендритними клітинами, навантаженими специфічними пепти-дами, значно посилюється.

Добре відомо, що автолейкоцити

активно мігрують у зони запалення та нагноєння в організмі, саме на цьому і побудована діагностика прихованих запальних процесів із використанням мічених клітин (зокрема, сцинтигра-фія з поміченими автолейкоцитами) [14, 15] На цьому також побудований один із підходів до лікування різного роду запальних процесів. Так, росій-ськими дослідниками отримано па-тент на метод лікування запальних захворювань головного мозку та його оболонок, заснований на викорис-танні автолейкоцитів [16]. Суть мето-ду полягає в тому, що із 1000 мл кро-ві хворого виділяють автолейкоцити, додають до них антимікробний пре-парат, опромінюють гелій-неоновим лазером, після чого клітини із адсор-бованим на них антимікробним пре-паратом внутрішньовенно вводять хворому протягом 7 днів щоденно, 1 раз на добу. За даними авторів цьо-го методу, опромінювання в наведе-них параметрах дозволяє зберегти антимікробні властивості препарату, одночасно посилюючи його адсорб-цію на клітинах. Опромінювання та-кож посилює мембрану лейкоцитів, а це захищає клітини від ушкоджуючої дії атимікробного препарату.

Ефективність методу автори по-яснюють значним зростанням ад-сорбції лікарського препарату на нейтрофілах. У разі запального про-цесу під впливом хемотаксису ней-трофіли виходять із венул та, мігру-ючи до вогнища запалення, «адрес-но» доставляють антимікробний пре-парат до місця знаходження збудника хвороби. За іншими даними впрова-дження таких технологій обмежує те,

7


що навантаження клітин може при-зводити до зміни їх властивостей, че-рез що вони можуть небажано впли-вати на певні біологічні системи, осо-бливо коли йдеться про ЦНС.

Подібний метод запатентовано і для лікування сечостатевої хламідій-ної інфекції [17]. Для цього автолей-коцити активують лазерним випро-мінюванням, додають антибіотик, до якого чутливі хламідії, що виділені із вогнища запалення. Автолейкоцити у фізіологічному розчині внутрівен-но крапельно повертають хворо-му. Процедуру повторюють щоден-но протягом 10–12 днів. Спосіб сут-тєво зменшує клінічні прояви хворо-би, а також ослаблює побічну дію хі-міопрепарату за рахунок скорочення тривалості лікування.

Використання власних лейкоци-тів хворого як «транспортного засо-бу» для доставки антибактеріально-го препарату до вогнища запалення можливо і при інших хворобах, зо-крема при тяжкому перебігу поза-лікарняної пневмонії [18]. На доклі-нічній стадії цього дослідження у до-слідах in vitro було встановлено, що властивістю накопичувати антибіо-тик, у даному випадку цефтазідім, з різних клітин крові переважно воло-діють лейкоцити. За даними авторів, включення такої методики до комп-лексної терапії призводить до вірогід-ного скорочення тривалості госпіта-лізації і летальності, зменшення час-тоти ускладнень пневмонії. За допо-могою методу скерованого транспор-тування випробувано також достав-ляння різноманітних препаратів до мозку.

Автолейкоцити використову-ють і для лікування різного роду ран. Так, один із способів лікування ран в експерименті передбачає культи-вування in vitro лейкоцитів, виділе-них безпосередньо із ранового ексу-дату. Отриману культуру лейкоцитів вносять до рани після появи перших ознак регенерації [19]. В іншому спо-собі на рану наносять автолейкоци-тарну завісину, яку попередньо акти-вують імуностимулятором у суміші з 10% гелем полівінілпіралідону протя-гом 25–30 хв. при 37°С [20].

Використання автолейкоцитів можливе і для посилення імунної від-повіді при вірусних інфекціях. Такий підхід запропонований у ветеринарії. Для цього із крові хворої тварини по-слідовно виділяють, розмножують, інактивують вірусні частинки, ко-трими сенсибілізують автолейкоцити (in vitro), після чого «навантажени-ми» автолейкоцитами імунізують ор-ганізм хворої тварини. Особливість полягає в тому, що на відміну від ін-ших методів лікування, хвора тва-рина отримує власні сенсибілізовані клітини, внаслідок цього значно ак-тивуються макрофаги та досягається індивідуальне специфічне утворення антитіл до вірусів, наявних у хворої тварини, а це призводить до швидко-го одужання [21].

Для корекції імунної відповіді у хворих із імуносупресією перспектив-ним вважається також використання автолейкоцитів для адаптивного пере-носу факторів клітинної імунної від-повіді, зокрема протипухлинної [5].

Аналогічні підходи були випробу-вані і для імунокорекції інфекційного

8


процесу в хворих на хронічний гепа-тит В. Відомо, що одужання від го-строго гепатиту В потребує адекват-ної В- та Т-клітинної імунної відпо-віді, натомість у хворих з формуван-ням хронічного гепатиту така імунна відповідь є недостатньою. У хроніч-но інфікованих осіб HBV-специфічна імунна відповідь занадто слаба для усунення вірусу зі всіх інфікованих клітин, але є достатньою, щоб постій-но ушкоджувати інфіковані гепато-цити і викликати хронічний запаль-ний процес у печінці [22]. Тому вва-жається, що стимуляція клітинно-го імунітету, переважно Т-хелперної клітинної відповіді, сприяє еліміна-ції HBV.

Можливість стимуляції клітин-ного імунітету проти гепатиту В шляхом адаптивного переносу була встановлена на пацієнтах з лейкемі-єю, які отримували трансплантацію кісткового мозку [23]. Так, повідо-млялося, що у 12 реципієнтів кістко-вого мозку, які не мали у крові anti-HBc та anti-HBs, вони з’явилися піс-ля транс плантації кісткового моз-ку від донорів з потужним імуніте-том до HBV. Це є свідченням того, що пересадка кісткового мозку від донорів із напруженим імунітетом проти HBV супроводжується розви-тком набутого гуморального (мож-ливо й клітинного) імунітету в ре-ципієнтів. Для підтвердження такої можливості донорів кісткового моз-ку для реципєнтів з лейкемією на тлі хронічної НВ-вірусної інфекції попе-редньо імунізували рекомбінантною HBV-вакциною. Незважаючи на ви-ражену імуносупресію сероконверсія

в anti-HBs відбулась у 20 із 31 реци-пієнта (65%). В іншому досліді 8 па-цієнтам пересадили кістковий мозок від 8 anti-HBc-/anti-HBs-негативних донорів. Пізніше для адаптивного пе-реносу імунітету хворі отримали лім-фоцити із периферійної крові імуні-зованих донорів. В результаті у 7-ми пацієнтів (із 8-ми) відбулась серокон-версія в anti-HBs.

Важливо те, що стимуляція іму-нітету шляхом адаптивного переносу виявилась настільки потужною, що навіть створювала небезпеку тяжкого загострення, адже гепатит В є хворо-бою імунної відповіді, описаний на-віть випадок фульмінантного гепати-ту як наслідок розвитку гіперергічної імунної відповіді.

Такі дослідження продовжують-ся, одначе можливості використання автоклітин, зокрема лейкоцитів, у те-рапії хронічних вірусних гепатитів, їх ускладнень та наслідків майже не ви-вчаються. Проте розроблена мето-дика зменшення інтенсивності авто-імунних процесів, що виникають при хронічному вірусному гепатиті, шля-хом внутрішньошкірної ізоімуніза-ції автолейкоцитами [24–27]. Суть її полягає у виділенні лейкоцитів із ге-паринізованої венозної крові та на-ступного введення відмитих фізроз-чином і доведених до певної концен-трації клітин по 0,1мл у 8–10 точок у шкіру спини між лопатками до утво-рення «лимонної кірки». Як прототип цього способу можна розглядати роз-роблений В.І. Говалло метод профі-лактики самовільних викиднів шля-хом внутрішньошкірної імунізації вагітної жінки лімфоцитами чоловіка

9


(«навчальний чинник»). Після такої імунізації до того неімунні, по відно-шенню до антигенів плоду, лімфоци-ти вагітної жінки ставали сенсибілі-зованими, наслідком чого була опосе-редкована стабілізація гормонального дисбалансу [28]. Хоча В.І. Говалло ви-користовував лейкоцити біологічного батька, а не автоклітини, обидва під-ходи об’єднує використання лейкоци-тів для впливу на стан імунологічного гомеостазу.

Пацієнти добре переносили іму-нізацію автолейкоцитами, побічних місцевих і загальних реакцій в них не було, перевагою використання влас-них клітин є відсутність алергічних проявів. У результаті лікування в біль-шості хворих наставало поліпшення, зокрема зменшення загальної слабкос-ті та нормалізація активності АлАТ.

Вплив на автоімунні процеси оці-нювався за багатьма факторами, зо-крема, за вмістом антинуклеарних ан-титіл. При цьому було встановлено, що внаслідок імунізації в обстежених хворих на хронічний гепатит (пере-важно це був гепатит С), вміст антитіл у сироватці крові значно зменшував-ся. Так, в пацієнтів, які мали титр ANA 1:80 вже через 48–72 години антитіла

не вдавалося виявити; при титрі 1:160 кількість антитіл зменшувалась за цей час і становила 1:20 та 1:40 (табл. 1).

Подібні результати були отрима-ні і в хворих із значно вищим вмістом ANA. Однак у хворої, в якої під впли-вом противірусної терапії пегільова-ним інтерфероном титр ANA за три місяці терапії виріс із 1:80 аж до 1:1280, імунізація автолейкоцитами на тлі ін-терферонотерапії виявилась неефек-тивною. Після припинення інтерфе-ронотерапії титр антитіл через три мі-сяці спонтанно знизився до 1:640 і далі зберігався на цьому рівні. Однак піс-ля одноразової імунізації автолейко-цитами вже через 48 годин антитіла взагалі перестали виявлятися. Подібні результати отримано і відносно інших показників автоімунного процесу.

Метод виявився ефективним і при лікуванні інших автоімунних процесів, зокрема кріоглобулінемії. Ефективність лікування залежала від важкості перебігу системних васку-літів. Так, нам не вдалося врятувати хвору із некротичним геморагічним васкулітом (уражено понад 15% шкі-ри), та не-Ходжкінською лімфомою (фото 1).

У пацієнтів із легшим перебігом Таблиця 1.

Титри ANA до/через 72 години після внутрішньошкірного введення автолейкоцитів

Початкові титри AНA

Титри AНА після автоімунізації0* 1:20 1:40 1:80 1:160 1:1280 Разом пацієнтів

1:80 3 31:160 2 1 31:320 2 1 1 41:640 1 1

1:1280 1 1* - число хворих з відповідним титром АNА.

10


васкулітів, особливо у разі паст-інфекції, ефективність лікування була високою і наближалась до 90%.

Такі показники заслуговують на увагу, бо лікування синдрому кріо-глобулінемії розроблено недостатньо. Складність пов’язана із багатьма фак-торами, серед яких важливе значення мають наступні: 1) поліморфізм клі-нічних проявів, що нерідко зумов-лений одночасним ураженням різ-них органів і систем; 2) наявність ін-ших, крім кріоглобулінемії, автоімун-них процесів, які часто виникають при хронічних вірусних гепатитах; 3) вірусне ураження печінки, що при-зводить до порушення процесів ме-таболізму та обмежує використання медичних препаратів, особливо іму-носупресивних; 4) недостатня ефек-тивність етіотропної (противірусної)

інтерферонотерапії, яка до того ж має широкий спектр шкідливої побічної дії і може сприяти посиленню автоі-мунної патології. Важливе значення має й те, що між всіма цими станами існує патогенетичний зв’язок, який не завжди вдається достатньо враху-вати.

Із наведеного зрозуміло, що за-гально прийнятої схеми лікування кріоглобулінемії у хворих на вірус-ні гепатити нема, хоча сьогодні об-ґрунтованим вважається проведен-ня етіотропної терапії, особливо ком-бінованої ПЕГ-ІФН та рибавірином. Дослідження ефективності такої те-рапії у хворих із кріоглобулінеміч-ним васкулітом свідчить, що ефек-тивність впливу на васкуліт певною мірою корелює із частотою стійкої ві-русологічної відповіді [29-31].

Фото 1. Хвора Д., 1968 р.н., ХГС (1b генотип HCV) тяжкий геморагічний васкуліт, стадія некрозу.

11


Противірусна терапія, без сум-ніву, має важливе значення, оскіль-ки саме збудник хвороби є тригер-ним фактором, який стимулює утво-рення холодових білків. Частина до-слідників вважає, що виражена крі-оглобулінемія є показом для прове-дення противірусної терапії у хворих на хронічний гепатит С, хоча ці по-гляди поділяють не всі. Є багато да-них про небезпеку посилення автоі-мунних процесів під вливом інтерфе-ронотерапії. Отже, рішення віднос-но інтерферонотерапії повинно при-йматися індивідуально. Разом із тим у частини хворих кріоглобулінемія зберігається і після стійкої елімінації HCV. У літературі описані випадки рецидивів кріоглобулінемічного вас-куліту та розвитку В-неходжкінської лімфоми у хворих зі стійкою вірусо-логічною відповіддю на противірус-ну терапію. Особливо часто зустріча-ються загострення HCV-залежного кріо глобулінемічного гломерулонеф-риту [32–35]. Питання це в літерату-рі розглядається неоднозначно: де які автори піддають сумніву розвиток повної вірусологічної відповіді у та-ких хворих, припускають продовжен-ня реплікації низького рівня (йдеть-ся про «приховану» HCV-інфекцію). Допускають також, що це зумовлено вірус-незалежною лімфопроліфера-цією, як це відбувається при деяких вірусіндукованих автоімунних про-цесах. Проте отримані нами дані до-зволяють стверджувати, що у хворих із відсутністю вираженої реплікації HCV RNA імунізація автолейкоци-тами є ефективною. Сучасні підходи до терапії синдрому кріоглобулінемії

наведені у табл. 2.Це положення можна проілю-

струвати клінічним спостереженням. Хвора М., 58 років, страж-

дає на ХГС (HCV 1-го генотипу). Переважають позапечінкові проя-ви у вигляді синдрому кріоглобуліне-мії, який клінічно проявлявся погір-шеною переносимістю холоду, а голо-вне – тяжкою артропатією та міал-гією в ділянці нижніх кінцівок, через які пацієнтка практично не могла хо-дити. Вміст кріоглобулінів ІІ-го типу був високим: при охолоджені сироват-ки випадав преципітат, що стано-вив майже 80% від її об’єму. Після іму-нізації вміст кріоглобулінів на певний час зменшувався, наступало покра-щення (слабшали міалгії та артропа-тія), але тривало це короткочасно: від кількох днів до тижня.

Хворій була призначена мо-нотерапія пегінтерфероном (че-рез залізодефіцитну анемію рибаві-рин на той час не був призначений). Противірусна терапія виявилась ефективною – отримана швидка ві-русологічна відповідь. Проте у хворої посилилась анемія (призначення пре-паратів заліза ефекту не дало), мі-алгії та артралгія досягли такої ін-тенсивності, що прийшлось припи-нити противірусну терапію та гос-піталізувати хвору (різного роду зне-болюючі препарати були недостат-ньо ефективними). Через два тижні після припинення противірусної те-рапії хворій повторили імунізацію ав-толейкоцитами. На цей раз процеду-ра виявилась надзвичайно ефектив-ною: вже через 24 години болі зменши-лись, а через 72 години хвора почала

12


майже вільно ходити. Більше того, па-цієнтка стала реагувати на препара-ти заліза – рівень гемоглобіну посту-пово зріс із 70 до 113 г/л, а ШОЕ змен-шилось з 72 до 32 мм/год.

Була поновлена противірусна те-рапія, на цей раз комбінована – ПЕГ-ІФН з рибавірином. З початком про-тивірусної терапії артралгії з’явилися знову, але були значно легшими.

Отже лікування кріоглобулінемії на тлі низького вірусного навантажен-ня виявилося значно ефективнішим. Наведений приклад ілюструє вплив віремії на розвиток кріоглобулінемії.

У інших хворих на тлі противі-русної терапії були досягнуті різно-го ступеня покращення. Більше того, в окремих пацієнтів вдавалося змен-шити інтенсивність автоімунних про-цесів і продовжувати інтерфероноте-рапію. Терапія виявилась менш ефек-тивною у хворих із тяжким уражен-ням нирок (кріоглобулінемічний ме-зангіокапілярний гломерулонефрит), хоча кількість кріоглобулінів у крові і в цих хворих зменшувалась; найкра-щий ефект досягнуто у пацієнтів із нетяжкими проявами васкуліту: стан пурпури, артралгії, початкові прояви

Таблиця 2.принципи лікування есенціальної змішаної кріоглобулінемії у

хворих на хронічний вірусний гепатитмедикаментозне лікування Немедикаментозні методи лікування

противірусна терапія хГС (хГВ) Дієта із низьким вмістом білка Рітуксимаб (химерні моноклональні антитіла до CD20 антигена В-лімфоцитів) – високое-фективний при різних автоімунних захворю-ваннях, особливо при кріоглобулінемічному системному васкуліті та артриті

Плазмаферез – при тяжких формах – 3 рази через день

Гепатопротектори (із врахуванням особли-востей клінічного перебігу гепатиту)

Імунізація автолейкоцитами – новий ефек-тивний метод терапії, використовується для лікування хворих із протипоказами до ГКСГ та інших імуносупресивних препаратівОсобливості методики: 1) виділення лейко-цитів із гепаринізованої венозної крові, від-мивання, підрахунок кількості клітин та ін.; 2) внутришкірне введення у ділянку спини (між лопатками) по 0,1 мл в 8-10 точок. Ефективність: за відгуками хворих (покра-щення загального стану та переносимості хо-лоду, тощо) – у 90,0 %; по даних об’ективного обстеження (зменшення вмісту кріоглобулі-нів на 40 % та більше) – 82,0 % хворих. Зменшення інтенсивності інших автоімун-них процесів (по вмісту АНА, АМА, анти-нейтрофільних антитіл і антитіл до глад-ких м’язів, до тканини щитовидної залози, тощо) – 60,0 – 90,0 %, залежно від виду ан-титіл.

Ангіопротектори – при явищах васкуліту. Препарат вибору – детралекс; препарат урсо-дезоксіхолевої кислоти (діє як гепатопротек-тор, імуномодулятор та ангіопротектор)Нестероїдні протизапальні препарати (з обережністю)Препарати системної ензимотерапії (вобен-зим)при тяжких формах кріоглобулінемічного васкуліту і гломерулонефриту можливе при-значення ГКСГ та інших препаратів із іму-носупресивними і цитостатичними власти-востями (метотрексат, циклоспорин А, ци-клофосфамід та ін.), у разі відсутності реплі-кації (ХГВ) або низькореплікативної форми ХГС (HCV RNA< 1×103), але і в такому випад-ку тривала терапія є небажаною (краще про-водити плазмаферез)

13


сенсорної нейропатії.Переконливо пояснити індиві-

дуальні особливості реагування хво-рих на внутрішньошкірну імуніза-цію автолейкоцитами складно, хоча вона залежить від особливостей кріо-глобулінів, інтенсивності репліка-ції вірусу, типу автоімунних проце-сів. На ефективність лікування хво-рих із проявами шкірного васкулі-ту може впливати й ступінь пошко-дження ендотеліального моношару судинної стінки, про що свідчить рі-вень циркулюючих дескамованих ен-дотеліальних клітин крові: встанов-лено, що у хворих із кріоглобуліне-мією їх вміст вірогідно зростає [36]. Можливо також, що це зумовлено не-досконалістю та суб’єктивізмом при виборі дози введення клітин. Так чи інакше, питання це потребує подаль-шого вивчення.

Одночасно імунізація автолей-коцитами виявилась ефективною і для лікування порушень спермато-генезу [37]. Ці стани часто пов’язані з хронічними гепатитами, особли-во ХГС, та можуть бути їх наслідком [38]. Висловлюється припущення, що HCV може стимулювати вироблення активних форм кисню, які негатив-но впливають на стан сперматозоїдів, викликаючи їх функціональні та мор-фологічні зміни [39]. У спеціально-му дослідженні з цього приводу було встановлено, що противірусна тера-пія ХГС призводить до погіршення параметрів сперми [40].

Генетично зумовлені та суто уро-логічні причини чоловічого безплід-дя виявляють в середньому в 40% пацієнтів [41]; за даними ВООЗ, що

отримані шляхом обстеження 7053 хворих із чоловічим безпліддям, у 75,1% обстежених причини порушен-ня фертильності не були встановлені [42]. За нашими даними, у хворих з іді-опатичними порушеннями спермато-генезу часто наявна кріоглобулінемія.

Однак, загальноприйнятий алго-ритм обстеження хворих із оліго- та астенозооспермією, на жаль, не пе-редбачає визначення кріоглобулінів у сироватці крові.

Підтвердженням ефективності внутрішньошкірної імунізації для лі-кування хворих на ідіопатичну олі-го- та астенозооспермію є результати спостереження за 22 пацієнтами, які пройшли детальне обстеження, від-повідно до вимог ВООЗ, але встано-вити причину порушення спермато-генезу в них не вдалося.

Безпосередньо перед процеду-рою, через 10–14 днів та через 1–3 мі-сяці після процедури у хворих дослі-джували еякулят і визначали наступ-ні показники спермограми: концен-трацію сперматозоїдів (млн/мл), їх загальну кількість (млн.), прогресив-ну рухомість (%), нормальні форми (%). Отримані наступні показники:

1. До лікування у 3 хворих з 22 (13,64%) концентрація сперматозої-дів не перевищувала 10 млн/мл, а че-рез 10–14 днів після процедури ста-новила ≥ 20 млн/мл (норма, відповід-но до нормативів ВООЗ), нормалізу-валися й інші показники (100%);

2. До лікування в 19 пацієнтів з 22 (86,36) концентрація сперматозої-дів становила понад 10 млн/мл, але не досягала 20 млн/мл. Через 10–14 днів після внутрішньошкірного введення

14


автолейкоцитів у 12 хворих їх кон-центрація дорівнювала ≥ 20 млн/мл (63,15%); у всіх хворих з нормалізаці-єю вмісту сперматозоїдів покращува-лися й інші досліджувані показники спермограми.

Отже, загальна ефективність ліку-вання становила 62,18% (15 з 22 хво-рих). Особливо ефективним вияви-лось лікування хворих, в яких при за-гальному обстеженні, була виявлена поліклональна змішана кріоглобуліне-мія (7 з 22 хворих – 31,81%); нормалі-зація показників спермограми спосте-рігалась у всіх пролікованих (100%).

Наводимо клінічне спостережен-ня. Хворий К., 41 рік, шлюб перший (8 років). Від вагітності не застерігалися, проте дітей від дружини (чи інших ста-тевих партнерів) не було. При деталь-ному обстеженні, згідно прийнятого ал-горитму та рекомендацій ВООЗ, ви-знаний практично здоровим; крім по-рушень сперматогенезу, патологічних змін організму не було виявлено.

В аналізі еякуляту (аналіз від 18.12.2011) концентрація спермато-зоїдів становила 1 млн/мл, усього в ея-куляті 2,4 млн; нерухомість – 100%. Через 12 днів після внутрішньошкір-ної імунізації автолейкоцитами кон-центрація сперматозоїдів станови-ла 111 млн/мл, усього в еякуляті 307,8 млн; рухомих сперматозоїдів – 50% (46 та 4% категорій А і В відповідно).

Ефективність внутрішньошкірної імунізації автолейкоцитами можна пояснити комплексним впливом авто-реактивних клітин на механізми імун-ної відповіді. Відомо, що клітини, ви-ділені із тканин організму, піддані на-віть найпростішим, малотравмуючим

маніпуляціям, певною мірою стають для організму чужими. Ймовірно, це посилює імунологічне реагуван-ня, можливо за рахунок активації не-специфічних факторів імунітету (сис-тема комплементу, макрофаги та ін.). Припускається також, що в умовах внутрішньошкірної імунізації лімфо-цит периферійної крові втрачає части-ну захисних механізмів (здатність до зміни форми, «маскування» рецепто-рів). Можливо, має місце перехресне реагування за рахунок часткової іден-тичності антигенних структур. Так чи інакше, лише взаємодією між імуні-зуючими клітинами і автоантитілами можна пояснити швидке зменшення концентрації останніх. На користь та-кої можливості свідчить й те, що в до-слідах in vitro АНА реагують з лейко-цитами; для виявлення АНЦА у якос-ті субстрату використовують фіксова-ні етанолом нейтрофіли. Проте, лише взаємодією із антитілами неможли-во пояснити віддалені результати. Відомо, що Т-лімфоцити можуть пе-реносити автоімунні хвороби. З цього виходить, що у разі внутрішньошкір-ного введення автореактивні кліти-ни можуть викликати стан активнос-ті клітинної лімфоцитарно опосеред-кованої імунної відповіді, тобто запус-кати противірусний нагляд шляхом генерації цитотоксичних лейкоцитів. Важливим є і процес корекції сітки Ерне – ідіотип- антиідіотипічної ре-гуляції імунної відповіді, про що свід-чить збільшення антиідіотипічних ан-титіл у сироватці крові хворого після лейкоцитарної імунізації [5]. Ще один механізм може включатися при цій маніпуляції: активація CD3+, CD8+,

15


CD25+-лімфоцитів, в також CD3+, CD8+, CD28+-лімфоцитів, одночасно із блокуванням Fc-рецепторів, а також глікопротеїнових, лектинових рецеп-торів на В-лімфоцитах.

Відомо, що кріоглобулінемія, яка може уражати практично всі органи та системи організму, часто зумовле-на ХГС або його наслідками. Це ще раз підтверджує зв’язок вірусного ге-патиту з численними іншими хворо-бами та станами. Отже, використан-ня автолейкоцитів в клінічній прак-тиці взагалі та гепатології зокрема,

є перспективним і ця проблема за-слуговує на подальше вивчення. Зрозуміло, що йдеться не лише про «безпосереднє пряме» використан-ня автоклітин. Так, наприклад, добре відомо, що в дослідах in vitro сенси-білізовані лейкоцити, стимульовані антигеном, особливо на твердій фазі [43, 44], продукують інтерлейкіни. Можливість використання сенсибілі-зованих in vitro лейкоцитів для впли-ву на імунну систему хворих на хро-нічні вірусні гепатити потребує екс-периментального вивчення.

Література.

1. Репин В.С. Эмбриональная стволовая клетка: от фундаментальных исследований – в клинику // Пат. физиология и экспериментальная терапия. – 2001. – 2. – С. 3–8. 2. Шумаков В.И., Расулов М.Ф., Крашенинников М.Е., Зайденов В.А., Онищенко И.А. Сравнительная оценка эффективности применения аллогенных эмбриональных фибробластов и мезенхимальных стволовых клеток костного мозга для терапии глубоких ожоговых ран // Вест. трансплант. и искусст. орг.– 2002.– 4. – С. 7-11.3. Menasche P. Cell transplantation in myocardium// Ann. Thorac. Surg. – 2003 Jun; 75 (6 Suppl). – 20–28.4. Жибурт Е.Б. Стволовые клетки в службе крови // Трансфузиология.–2003. – 2 (4). – С. 63–65.5. Пальцев М.А. Актовая речь. Молекулярная медицина: достижения и перспективы / М.: Медицина, 2009. – 49 с.6. Новик А.А., Иванов Р. А. Клеточная терапия / Под ред. академика РАМН Ю.Л. Шевченко. М.: Мед. информ. агентство, 2008. – 456 с.8. Ozbaran M., Omay S.B, Nalbantgil S., Kultursay H., Kumanlioglu K., NartD., Pektok E.: Autolo-gous peripheral stem cell transplantation in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 2004 Mar.– 25(3).– 342-509 Arinzeh T.L., Peter S. J., Archambault M.P. et al. Allogeneic mesenchymal stem cells regenerate bone in a critical-sized canine segmental defect// J. Bone Joint Surg Am. – 2003 Oct. 85-A (10). – 1927–1935.10. Якобисяк М. Імунологія / переклад з польської за ред. Чоп’як В.В. – Вінниця: Нова книга, 2004. – 672 с11. Пат. 90646 України, МПК А61К 35/14, А61Р 31/22. Спосіб лікування часто рецидивуючої хронічної герпетичної інфекції, викликаної вірусом герпесу простого I та II типів / Герасун Б.А, Грицко Р.Ю.; опубл. 11.05.2010.12. Общая и частная вирусология / Под ред. В.М. Жданова, С.Я. Гайдович. М.: Медицина, 1982. – Т.2. – 520 с.13. Исаков В.А., Сельков С.А., Мошетова Л.К., Чернакова Г.М. Современная терапия герпесвирусных инфекций // М.:СПб. – 2004. – 168 с.14. Бокерия Л.А., Абдулгасанов Р.А. Методы ранней диагностики послеоперационных инфекционных осложнений в реконструктивной хирургии с использованием эксплантатов

16


(сцинтиграфия с мечеными аутолейкоцитами, прокальцитониеновый тест) //Анналы хирургии. – 2004. – №5. – С. 11–17.15. Фадеев Н.П., Дерюгин М.В., Сухов В.Ю и соавт. Возможности сцинтографии с меченными аутолейкоцитами в обнаружении очагов воспаления и нагноения /Вестник рентгенологии и радиологии. – 2002 – №3. – С. 45–50.16. Пат. 2286154, Российская федерация, МПК А61К 31/545, А61Р 31/04. Способ лечения воспалительных заболеваний головного мозга / Шатров В.А., Можаев С.В., Острейко О.В.; опубл. 27.10.2006.17. Пат. 2302265, Российская федерация, МПК А61М 1/38, А61N 5/067. Способ лечения мочеполовой хламидийной инфекции / Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Шатров В.А. и др.; опубл. 10.10.2007.18. Ершов А.Л., Карпушина И.А. Опыт применения модифицированной методики направленного транспорта антибиотиков при тяжелом течении внебольничной пневмонии // Эфферентная терапия. – 2006. – №3. – С. 39–44.19. Деклараційний пат. 25033 України, МПК. Спосіб лікування ран в експерименті. А.М. Жадинський. Go1n33/48№3855; опубл. 15.12.2004.20. А.с. СССР №1724246. А61к 31/79, 35/16. Способ лечения гнойных ран / Т.Г. Робустова, Р.В. Ушаков; опубл. 07.04. 1992.21. Пат. 2157693, Российская федерация, МПК А61К 35/16, 39/00, 39/12. Способ лечения вирусных болезней у животных / Перебора А.В., Родин И.А.; опубл. 20.10.2000.22 Sprengers D, Janssen HL. Immunomodulatory therapy for chronic hepatitis B virus infection// Fundam Clin Pharmacol. – 2005 Feb. – 19(1). – С. 17–26.23.Lebray P, Vallet-Pichard A, Michel ML, Fontaine H, Sobesky R, Bréchot C, Pol S. Immunomodula-tory drugs and therapeutic vaccine in chronic hepatitis B infection // J Hepatol. – 2003. –39 Suppl 1. – S. 151–159.24. Деклараційний патент на корисну модель 13766 Украіни, МПК (2006) А61К 39/00, G01N 33/53. Спосіб терапії хворих на хронічні вірусні гепатити В та С з проявами системних васкулітів / Герасун Б.А., Чоп’як В.В., Ворожбит О.Б., Лішук-Якимович Х.О., Синенький О.В. Львів, ЛНГМУ ім. Данила Галицького; опубл. 17.04.2006.25. Герасун Б.А., Ворожбыт О.Б., Чопьяк В.В. Лечение аутоимунных нарушений при хронических гепатитах В и С с помощью иммунизации аутолейкоцитами // Мир вирусных гепатитов, (Москва). – 2006. – № 1. – С. 13–18.26. Герасун Борис. Монографія “Вірусний гепатит В. HB-вірусна інфекція”. Львів, 2009. – 260 с.27. В.В. Чоп`як, І.Я. Господарський, Б.А. Герасун. Клінічний алгоритм надання медичної допомоги хворим на поліклоновий (змішаний) кріоглобулінемічний синдром – D 89.1 МОЗ України, Київ, 200628. Говалло В.И., Сидельников В.М. Иммунизация беременных женщин аллогенными лимфоцитами мужа как метод профилактики самопроизвольных выкидышей // Акушерство и гинекология. – 1983. – №12. – С. 25-28.29. Zuckerman E., Keren D., Slobodin G. et al. Treatment of refractory, symptomatic, hepatitis C virus related mixed cryoglobulinemia with ribavirin and interferon-alhfa // J. Rheumatol. – 2000. – 27. – 2172–2178.30. Mazzaro C., Zorat F., Comar C. et al. Interferon plus ribavirin in patients with hepatitispozitive mixed cryoglobulinemia resistant to interferon // j.Rheumatol 2003. – 30. – 1775–1781.31. Mazzaro C., De Re V., Spina V. et al. Pegylated-interferon plus ribavirin for HCV-positive indo-lent non-Hodgkin lymphomas // British J Hematol. – 2009. –145. – 255–257.32. Kelaidi C, Rollot F, Park S et al. Response to antiviral treatment in hepatitis C virus-associated marginal zone lymphomas // Leukemia. – 2004. – 18. –1711-–171633. Landau D-A, Saadoun D, Halfon P et al.Relapse of hepatitis C virus-associated mixed cryoglob-ulinemia vasculitis in patients with sustained viral response // Arthritis Rheumatism. – 2008. – 58(2).

17


– 604-611.34. Alric L, Plaisier E, Thebault S et al. Influenca of antiviral therapy in hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic MPGN // Am J Kidney Dis. – 2004.–43. – 617– 62335. Pham TNQ, Michalak TI. Occult persistence and lymphotropism of hepatitis C virus infection // World J Gastroenterol. – 2008. – 14 (18). – 2789–2793.36. Андрейчин М.А., Кубацький В.В. Визначення циркулюючих десквамованих ендотеліальних клітин крові. // Асоціація інфекціоністів України. – 2012.37. Пат. 97461 України, МПК А61К 35/14, А61Р 15/00, А61Р 15/08. Застосування способу вакцинації автолейкоцитами як способу лікування ідіопатичної оліго- та астенозооспермії / Б.А. Герасун, Р.А. Копець; опубл. 10.02.2012.38. R. Levy, T. Bourlet, A. Maertens, B. Salle, J. Lornage, J.L. Laurent, B. Pozzetto and J.F. Guerin. Pregnancy after safe IVF with hepatitis C virus RNA-positive sperm // Hum Reprod. – 2002. – 17: - P. 2650-2653.39. Sherif Azab, Mohammed Sayed, Mona Raafat, Omneya Moguib Sleh. Male infertility and chronic hepatitis C virus infection in egiptian patients: is there any correlation? // Australian Jornal of Basic and Applied Sciences. – 2011. – N. 5 (12). – P. 2947-2951.40. H. Harald, D. Josef, S. Katharina et al. Seminal fluid ribavirin level and functional semen param-eters in patients with chronic hepatitis C on aniviral combination therapy // J. Hepatol. – 2010. – N 52 (6). – P. 812-816.41. Сухих Г.Т., Божедомов В.А. Мужское бесплодие. – М.: Эксмо, 2009. –240 с.42. WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. – WHO, 3-th ed.: Cambridge university press, 2000. – 90 p.43. Пат. на корисну модель 26600 України. Спосіб визначення сенсибілізації організму при інфекційних хворобах / Герасун О.Б., Задорожний А.М., Зінчук О.М.; опубл. 25.09.2007.44. До питання про дослідження антигенної активації імуноцитів за оцінкою вмісту цитокінів у культурі лейкоцитів периферійної крові // Герасун Б.А., Герасун О.Б., Зінчук О.М., Задорожний А.М. – Лабораторна діагностика. – 2008. – № 2. – С. 25–28.

18


ОГЛЯДИ ТА ЛЕКЦІї

уДК 616.36-002-022.6-085.244

ЖЕЛчНЫЕ КИСЛОТЫ В ЛЕчЕНИИ ВИРуСНЫх ГЕпАТИТОВИ. А. Зайцев

Донецкий государственный медицинский университет

Ключевые слова: урсодезоксихолевая кислота, лечение вирусных гепати-тов.

ЖОВчНІ КИСЛОТИ В ЛІКуВАННІ ВІРуСНИх ГЕпАТИТІВІ. А. Зайцев

У статті міститься огляд літератури присвяченої використанню урсодез-оксихолевої кислоти у комплексній терапії вірусних гепатитів.

Ключові слова: урсодезоксихолева кислота, лікування вірусних гепатитів.

BILE ACIdS IN THE TREATmENT OF vIRAL HEPATITISI. A. Zaitsev

This article provides an overview of literature devoted to the use of ursodesoxycholic acid in the treatment of viral hepatitis.

Key words: ursodesoxycholic acid, treatment of viral hepatitis.

Урсодезоксихолевая кисло-та (УДХК) занимает прочные пози-ции в лечении заболеваний печени, в том числе, и вирусных гепатитов, в течение последних 20 лет. Хотя фор-мальными показаниями, указанны-ми в инструкции к препаратам, за-регистрированным в Украине, яв-ляются лизис холестериновых кон-крементов в желчном пузыре, га-стрит, вызванный рефлюксом жел-чи и симптоматическое лечение пер-вичного билиарного цирроза (ПБЦ) в фазе компенсации [1], УДХК часто

используется врачами для лечения как острого, так и хронического ге-патита. Способность УДХК разре-шать холестаз или существенно осла-блять его симптомы не подлежит со-мнению. По сути, УДХК является единственным препаратом, возмож-ность применения которого при хо-лестатических заболеваниях пече-ни, до последнего времени не была предметом жарких дискуссий и ко-торый включен в ряд Европейских и Североамериканских практиче-ских руководств по лечению ПБЦ

19


и первичного склерозирующего хо-лангита (ПСХ) [2-4]. По результатам нескольких мета-анализов, препа-рат обладает доказанной способно-стью влиять на уровень трансаминаз и маркеров холестаза у этих пациен-тов, хотя и не оказывает какого-либо влияния на летальность при таких за-болеваниях [5, 6].

Если холестаз является следстви-ем вирусного гепатита, применение УДХК, по крайней мере, априори, ка-жется обоснованным [7]. Однако, как показывает практика, УДХК назнача-ется гораздо шире и пациенты с хо-лестатическим вариантом вирусно-го гепатита составляют лишь малую часть от общего числа больных, по-лучающих этот препарат. Чем же ру-ководствуются врачи, назначая УДХК в этом случае? Чаще всего – принад-лежностью лекарства к группе гепа-топротекторов [8]. Объединяющей характеристикой группы, по мнению автора настоящего обзора, является плохо доказанная клиническая эф-фективность входящих в нее препа-ратов, сочетающаяся с относитель-ной их безопасностью. Заслуживает ли УДХК быть членом этой группы, одним из многих гепатопротекторов? Мне кажется – нет. Но в этом случае, необходимо привести какие-либо до-воды в пользу целесообразности при-менения именно УДХК при вирусном гепатите, базирующиеся на принципе доказательной медицины.

Любопытного читателя хотелось бы сразу отослать к статье Chen W с соавт., опубликовавшими литера-турный обзор по применению желч-ных кислот при вирусных гепатитах

[9]. Авторы, при поддержке Cochrane Hepato-Biliary Group, подвергли пред-варительному анализу 174 исследова-ния, однако сочли, что требованиям доказательной медицины соответ-ствуют только 29 (!) из них, которые и стали предметом метаанализа.

В качестве заслуживающего до-верие, упоминается исследование J. Galsky с соавт., изучавшие эффек-тивность УДХК по сравнению с пла-цебо у больных с острым вирусным гепатитом (12 больных гепатитом А (ВГА), 61 – гепатитом В (ВГВ), 1 – ге-патитом В и С (ВГВ+ВГС)) [10]. Доза УДХК не зависила от массы больно-го и составила 750 мг/день, а про-должительность лечения – 3 месяца. Небольшое число наблюдений позво-лило обобщить данные только отно-сительно эффективности примене-ния препарата при гепатите В.

Оказалось, что прием УДХК сни-жает долю больных с повышенной ГГТ к концу периода лечения с 37% в группе получавших плацебо до 11,8%, однако не влияет на уровень АлАТ. К концу периода наблюдения уро-вень ГГТ и АлАТ как среди больных, получавших, так и не получавших УДХК, статистически не различался. Использование УДХК снижает веро-ятность обнаружения HBsAg к кон-цу лечения (17,6% против 44,4% у по-лучавших плацебо; различия досто-верны), но не к концу периода наблю-дения (5,9% против 25,9%; различия статистически не достоверны). УДХК не влияла на частоту выявления ДНК ВГВ к концу лечения, но достоверно снижала вирусную нагрузку к концу периода наблюдения по сравнению с

20


плацебо. Полученные данные весь-ма сложно интерпретировать с уче-том того, что УДХК быстро метабо-лизируется и спустя несколько меся-цев после лечения ее эффект уже не должен бы проявляться [11].

Безусловно, более раннее исчезно-вение маркеров HBV-инфекции у па-циентов, получавших УДХК, являет-ся хорошей новостью, однако прин-ципиальное значение имеет не то, как скоро исчезнет HBsAg, а исчезнет ли он в течение 6 месяцев, т.е. того сро-ка, когда гепатит еще может считаться острым. Здесь же статистически зна-чимых данных авторами получено не было. Т.е. мы можем считать, что при-ем УДХК при остром гепатите не вли-яет на вероятность развития хрони-ческого заболевания. Хотелось бы от-метить, что частота развития хрони-ческого гепатита в группе больных, не принимавших УДХК, была чрезвы-чайно высокой – 25,9%, что более чем в 5 раз превышает «среднелитератур-ные» данные. Возможно, по этой при-чине Chen W с соавт. [9] не исключали погрешностей в дизайне данного ис-следования и оценке результатов, свя-занных, прежде всего, с использован-ными методами «ослепления» препа-рата. Также в этой работе нет важных для клинициста данных о влиянии УДХК на клинические исходы: леталь-ность, гистологические изменения, ча-стоту развития хронических форм бо-лезни, что, кстати, является общим не-достатком исследований значимости использования УДХК при вирусных поражениях печени [8].

В том же году были опубликова-ны результаты исследования Fabris P.

с соавт [12]. Среди обследованных больных острым гепатитом также превалировали пациенты с гепатитом В (43 человека), хотя пациентов с гепа-титом С было существенно больше (11 человек) (также были обследованы 15 пациентов с гепатитом А, 3 – гепати-том Е и 7 – с гепатитом ни-А – ни-Е). Главное отличие в дизайне, по сравне-нию с исследованием J. Galsky с соавт. [10], состояло в отсутствии группы больных, получавших плацебо. В этом исследовании пациенты контрольной группы не получали какого-либо ле-чения вообще. Однако, результаты, полученные исследователями, были практически идентичными: авторы не нашли достоверных различий в вели-чине «печеночных проб» между двумя группами в процессе лечения. Однако, так называемый индекс холестаза, снижался достоверно быстрее у боль-ных, получавших УДКХ, причем у тех, у кого в момент назначения препара-та был более высокий уровень АлАТ. Авторы не отметили какого-либо кли-нического эффекта от применения УДХК у обследованных больных.

Таким образом, преимущества на-значения УДХК при острых гепатитах сводятся к более быстрой нормали-зации биохимических показателей, в первую очередь, характеризующих хо-лестаз. Препарат не влияет на частоту развития хронических форм болезни.

В лечении ХВГ центральное ме-сто занимает ПВТ. Однако эффек-тивность этого вида лечения дале-ка от идеальной, многие больные не получают терапию ввиду наличия противопоказаний или из-за высо-кой стоимости препаратов. Поэтому

21


адъювантная терапия ХВГ гепатопро-текторами, по-прежнему, играет важ-ную роль и не удивительно, что работ, посвященных изучению эффективно-сти УДХК при хронических вирусных гепатитах (ХВГ) несравненно больше чем при острых.

Число исследований, посвящен-ных изучению роли УДХК в лече-нии хронического ВГВ (ХВГВ), су-щественно меньше, чем хроническо-го ВГС (ХВГС). Среди них необходи-мо упомянуть исследование Zhou J. с соавт., в котором сравнивалась эф-фективность УДХК по сравнению с группой больных, которые не полу-чали какого-либо лечения [13]. Доза УДХК составляла 400 мг/сутки, про-должительность лечения – 3 месяца с последующим наблюдением в тече-ние 3 месяцев. Выявлено, что УДХК достоверно снижает вероятность об-наружения повышенного уровня АлАТ к концу лечения. В то же время не было установлено влияния УДХК на гистологические показатели и пре-жде всего – динамику фиброза в пе-чени. Похожие данные на небольшой группе больных (5 человек) получены и Bellentani S с соавт., отмечавшими снижение АлАТ на 25% по сравнению с исходными значениями и также не обнаружившими влияния УДХК на гистологические показатели [14].

Если в работе Zhou J. с соавт от-сутствие гистологической динами-ки можно было связать с малым ин-тервалом между биопсиями, то в ис-следовании Cadranel JF c соавт. он со-ставил 12 месяцев. При этом, хотя доза УДХК была в 2 раза выше, авто-ры не отметили какого-либо влияния

препарата на выраженность фиброза [15].

Как и при остром гепатите, УДХК не проявляет какого-либо противо-вирусного эффекта [13]. Имеется не-большой позитивный опыт исполь-зования УДХК в лечении гепатита В в комбинации с ламивудином, кото-рый, однако, не может быть обобщен до клинических рекомендаций по ис-пользованию препарата [16].

Применительно к гепатиту С, для нас, в первую очередь, представ-ляют интерес работы, где УДХК на-значалась в виде монотерапии, по-скольку в Украине многие пациен-ты, не получающие по тем или иным причинам ПВТ, лечатся этим препа-ратом. Это как исследования с боль-шим числом включенных пациентов, например [17], где было рекрутиро-вано более 500 человек, так и отно-сительно маленькие с числом паци-ентов до 50-100. Продолжительность лечения и дозы препарата в упомя-нутых работах значительно варьи-руют. Наиболее часто упоминается фиксированная доза – 600 мг УДХК в день, или же дозированная по весу – 10 мг/кг в сутки (как правило, более поздние работы); средняя продолжи-тельность лечения в большинстве ра-бот обычно составляет 6 месяцев.

Большинство авторов отмеча-ют способность препарата снижать активность сывороточных транса-миназ у больных гепатитом С [14, 18]. Примечательно, что в большин-стве работ в качестве критерия эф-фективности терапии рассматрива-лось не нормализация уровня транс-аминаз, а их снижение до какого-то

22


определенного предела (чаще – не бо-лее 2 верхних границ показателя в норме) [19].

УДХК может быть полезна и в ле-чении больных циррозом. В одном из исследований УДХК назначалась в дозе 600 мг ежедневно на протяже-нии 12 месяцев 23-м больным [20].

Остальные (22) не получали какого-либо лечения. К концу лечения в группе больных, получавших УДХК, отмечали более низкие показатели активности трансаминаз, в т.ч. ГГТ. Достоверные различия, однако, были выявлены только для АлАТ. Авторы не отметили исчезновения РНК ВГС ни у одного больного, а также разли-чий в эффективности лечения в зави-симости от генотипа вируса.

Продолжая тему лечения боль-ных циррозом УДХК, хотелось бы от-метить, что даже сейчас, когда эф-фективность ПВТ у больных компен-сированным циррозом существен-но выросла, мы рассматриваем в ка-честве желательного исхода лечения предупреждение декомпенсации за-болевания и развития ГЦК. Поэтому антиканцирогенный эффект УДХК у больных циррозами, продемонстри-рованный многими исследователя-ми, может только приветствоваться. По некоторым данным УДХК снижа-ет риск развития ГЦК у больных ком-пенсированным циррозом более чем в 2 раза [19].

Имеется лишь небольшое число работ, целью которых было опреде-ление зависимости эффекта УДХК от дозы. Так, в исследовании Omata с со-авт. показано, что дозы 600 и 900 мг в сутки более эффективны, чем 150 мг,

если в качестве критерия эффектив-ности рассматривать способность препарата снижать уровень АлАТ. Ежедневный прием 900 мг был более эффективным, по сравнению с 600 мг с точки зрения влияния УДХК на уро-вень ГГТ, но не АлАТ. Тем не менее, на основании проведенного исследо-вания можно полагать, что даже дозы в 150 мг в сутки, назначенные на про-должительный срок, обладают лечеб-ным эффектом.

Для специалистов отделений ге-модиализа, где инфицированность гепатитом С чрезвычайно высока, а возможности ПВТ ограничены со-путствующим заболеванием почек, известный интерес может представ-лять работа Nashida C с соавт [21]. В их исследовании была показана об-ратная корреляция между уровнем трансаминаз и количеством тромбо-цитов периферической крови при на-блюдении за 154 больными, находив-шимися на гемодиализе и инфици-рованных ВГС. 16 пациентов полу-чали УДХК в дозе 300 мг/день в те-чение не менее чем шести месяцев. Авторы обнаружили, что у этих боль-ных под влиянием УДХК достовер-но снижался уровень трансаминаз, при этом они не отметили отрица-тельного влияния препарата на уро-вень тромбоцитов. На основании по-лученных данных авторы делают вы-вод о целесообразности применения УДХК в лечении больных ХВГС, на-ходящихся на гемодиализе и не полу-чающих ПВТ.

Справедливости ради надо отме-тить, что некоторые исследователи не нашли какого-либо влияния УДХК на

23


трансаминазы. Интерес, в этой свя-зи, представляет работа Caradanel J.F. c соавт., которые изучали роль УДХК в лечении вирусных гепатитов у боль-ных, подвергнувшихся транспланта-ции сердца. Значимость этого иссле-дования достаточно высока, т.к. эта категория пациентов не может по-лучать ПВТ в связи с риском оттор-жения трансплантата под действи-ем ИФН. В то же время, у больных ге-патитом С, подвергнувшихся транс-плантации органов и получающих иммуносупрессивную терапию, по-вышенный риск развития фибрози-рующего холестатического гепати-та – быстро прогрессирующего тяже-лого заболевания печени. В плацебо-контролируемом исследовании 30 па-циентов с гепатитом В, С или не-А – не-G получали 800 мг УДХК в сут-ки в течение 12 месяцев. Еще 30 по-лучали плацебо. Эффективность оце-нивалась по динамике трансаминаз и результатам биопсии печени. В про-цессе лечения не было выявлено осо-бых различий в величине изучаемых биохимических показателей в иссле-дуемых группах. Гистологические ин-дексы по шкале Knodell улучшились у 20% больных, получавших УДХК, и у 43% – плацебо (недостоверно). Побочные эффекты и летальность в двух группах достоверно не отлича-лись. На основании проведенного ис-следования авторы сделали вывод об отсутствии показаний к назначению УДХК при гепатитах у больных, под-вергшихся трансплантации сердца.

Кстати, если речь идет об оцен-ке эффективности лечения гепати-та УДХК по результатам биопсии, то

разногласий между исследователя-ми гораздо больше, чем в том случае, когда в качестве критерия использу-ется АлАТ. В целом, УДХК скорее не влияет на гистологические измене-ния в печени [14, 22-26], нежели улуч-шает их [27, 28]. Некоторые авторы отмечают влияние препарата на ги-стологическую активность, нежели на фиброз [28], другие, подтверждая положительное влияние, тем не менее не видят преимуществ УДХК, в дан-ном контексте, по сравнению с други-ми гепатопротекторами [27].

Как относиться к тому, что УДХК снижает уровень трансаминаз у боль-ных гепатитом С, но скорее, не вли-яет на гистологические изменения в печени? С точки зрения пациента и практикующих врачей, нормализа-ция (снижение) активности транса-миназ при отсутствии перспектив на ПВТ – уже прогресс. Однако, на са-мом деле, прогресс – это отсутствие прогрессии заболевания или его ре-гресс, что в гепатологии принято ве-рифицировать результатами биоп-сии. Чтобы разобраться в этом во-просе необходимо обратиться к меха-низму действия УДХК.

Мы связываем ее эффективность при гепатитах с холангиопротектор-ным действием (следствие снижения влияния гидрофобных цитотокси-ческих желчных кислот) [29,30], сти-муляцией гепатобилиарной секре-ции [31], антиоксидантным эффек-том [32], но, главным образом, с ин-гибированием апоптоза гепатоцитов [33-35].

При гепатите С признаками вы-сокой апоптотической активности

24


являются округлые гомогенные эо-зинофильные образования, часто со-держащие пикнотичное ядро (тель-ца Каунсильмена), впоследствии под-вергающиеся фагоцитозу или вто-ричному некрозу, участки печеноч-ной дольки, замещенные монону-клеарными инфильтратами, карио-пикноз, кариорексис, фрагментация ДНК, набухание (онкоз) цитоплазмы и митохондрий [36].

Сердцевинный белок вируса ге-патита С обладает как про- так и антиапоптотическим действием. Модуляция апоптоза может быть связана с взаимодействием сердце-винного протеина ВГС с интрацеллю-лярными сигнальными механизма-ми. Апоптоз может встречаться при отсутствии значительного повыше-ния активности трансаминаз, объяс-няя тем самым отсутствие корреля-ции между биохимической активно-стью и гистологическим поврежде-нием печени [37].

Накоплено достаточное количе-ство данных, указывающих на то, что УДХК обладает антиапоптотической активностью. С одной стороны, это связано с известным антагонизмом с гидрофобными желчными кислотами, обладающими про-апоптотической активностью вследствие взаимодей-ствия с Fas-рецепторами и последу-ющей активацией каспаз и ядерной транслокации катепсина В [38, 39]. Будучи производной холестерина, мо-лекула УДХК взаимодействует с ядер-ными стероидными рецепторами, мо-дулируя экспрессию генов, преду-преждающих смерть клетки [34, 40]. Благодаря этому УДХК выступает как

мощный ингибитор классического (митохондриального) пути апоптоза, при этом оказывая влияние и на аль-тернативные, такие как E2F-1/p53.

Но является ли однозначно по-зитивной способность УДХК угне-тать апоптоз? С точки зрения фор-мальной – нормализации трансами-наз – да. Однако, не следует забывать, что апоптоз является защитным меха-низмом, направленным против инфи-цированных вирусом гепатоцитов и предупреждающим карциногенез [37]. Имеются исследования, где показа-но, что УДХК способствует развитию опухолей у инфицированных вирусом гепатита В трансгенных мышей [41]. При этом никаких признаков токсиче-ского поражения печени у животных выявлено не было, что подтверждает антиапоптотический эффект УДХК. С другой стороны сообщается, что дие-та, содержащая УДХК, предупреждает в эксперименте диэтилнитрозамин-индуцированный карциногенез [42]. Указанное противоречие отражает тот факт, что принципиально важным в гепатокарциногенезе является имен-но баланс между клеточными сигна-лами смерти и выживания [33].

Возможно поэтому результаты экспериментальных исследований не вполне соответствуют клиническим. Так, при наблюдении за больными ХВГС, получавшими УДХК, кумуля-тивная частота ГЦК в течение 5 лет составила 17,9%, что в 2 раза мень-ше, чем в контрольной группе (39,1%; р=0,025) [19]. Последние получали другие гепатопротекторы и уровень трансаминаз в обеих группах стати-стически не различался, подчеркивая

25


тем самым, что снижение активно-сти АлАТ не является необходимым условием, уменьшающим риск раз-вития ГЦК. В другом исследовании, авторы также продемонстрировали способность УДХК снижать часто-ту развития ГЦК, правда только у тех больных, которые ответили на лече-ние снижением активности транса-миназ [43].

Существует немало исследова-ний, где изучалась значимость ком-бинации УДХК и ПВТ ХВГС. Прежде чем перейти к детальному анализу клинической части этих исследова-ний, хотелось бы обратить внимание на тот факт, что при этом невозмож-но обойти дискуссию о возможно не-гативном влиянии УДХК на элимина-цию вируса вследствие способности препарата угнетать апоптоз. Как уже упоминалось выше, апоптоз являет-ся защитным механизмом, направ-ленным против инфицированных вирусом гепатоцитов [37]. При этом многие вирусные белки, угнетающие апоптоз, позволяют вирусу усколь-зать из-под иммунного контроля. И назначение УДХК в этом случае мо-жет обладать синергидным действи-ем. С другой стороны, ИФН – базис-ный препарат ПВТ, является антаго-нистом УДХК, поскольку потенциру-ет апоптоз.

Показательным в этом отноше-нии является исследование Chang K. c соавт., где клеточная культура, ин-фицированная ВГС (генотип 1), ин-кубировалась в присутствии различ-ных ЖК (деоксихолевой, хенодезок-сихолевой, урсодезоксихолевой или гликохенодезоксихолевой) [44]. При

этом авторы отметили умеренное (в 5 раз) повышение уровня РНК ВГС в сравнении с контролем через 48 ча-сов инкубации. Введение в среду ан-тагониста рецептора желчных кислот Z-гаггалстерона, уменьшало индуци-рованную ЖК репликацию ВГС.

Большинство работ, посвящен-ных изучению клинической эффек-тивности терапии ХВГС комбинаци-ей УДХК и противовирусных препа-ратов, относится к 90-м годам. Тогда для лечения ХВГС использовалась монотерапия ИФН эффективность которой составляла, в зависимости от генотипа, от 5 до 20%. Поскольку вопрос об увеличении эффективно-сти лечения стоял очень остро, ИФН пытались комбинировать с другими препаратами, в т.ч. УДХК [45].

ИФН обычно назначали на ко-роткое время (6 месяцев), а эффек-тивность терапии оценивали по био-химическому (нормализации транс-аминаз), вирусологическому отве-ту (отсутствию вируса) к концу лече-ния и через некоторое время (обыч-но 6 месяцев) после его прекращения. Часто в качестве критерия эффектив-ности использовался комбинирован-ный ответ (биохимический и вирусо-логический).

Обобщая проведенные иссле-дования, можно сказать, что в боль-шинстве работ не было продемон-стрировано потенцирующего влия-ния УДХК на результаты ПВТ [11, 27, 45-48].

Зная о том, что препарат способ-ствует снижению активности сыво-роточных трансаминаз, некоторые авторы делали попытки использовать

26


УДХК после курса терапии с целью увеличения шансов больного на раз-витие биохимического ответа на ле-чение [22, 27, 48, 49]. В последнем ис-следовании 203 пациента ХВГС полу-чали ИНФ в дозе 3 МЕ трижды в не-делю в течение 9 месяцев в комби-нации с УДХК в дозе 10/мг/кг/день. Пациенты, у которых не развился ви-русологический ответ на лечение, продолжали получать УДХК (54 чело-века) или плацебо (53) в течение до-полнительных 12 месяцев (плацебо контролируемое двойное слепое ис-следование). Устойчивый биохимиче-ский и вирусологический ответ на ле-чение развился у 30% и 22% больных, получавших УДХК и 46% и 32% – пла-цебо (разница статистически не до-стоверна).

Сходные результаты получе-ны Abdelmalek MF с соавт. в двойном слепом плацебо контролируемом ис-следовании эффективности УДХК в комбинации с ИФН в лечении ХВГС [23]. ИФН назначали 3 раза в неде-лю, УДХК использовалась в доволь-но большой дозе (13-15 мг/кг/день). Нормализация биохимических ана-лизов к концу лечения отмечена у 36% пациентов, получавших моно-терапию, и у 53% – комбинирован-ное лечение (р=0,34). Ни у одно-го больного, получавшего монотера-пию ИФН, не развился вирусологи-ческий ответ, в то время как у 3 из 12 (25%), получавших ИФН+УДХК, ви-рус на момент окончания терапии об-наружен не был. Через 6 месяцев по-сле прекращения лечения ни у одного больного не развился УВО.

Скорее всего, УДХК не дает

больших преимуществ и в том слу-чае, если результаты терапии оцени-вать по гистологическому улучше-нию [23]. Например, в исследовании Yagura M с соавт., сопоставлялся ан-тифибротический эффект ИФН и УДХК [50]. В обеих группах улучше-ние гистологической картины (сни-жение выраженности фиброза) было выявлено у 24% больных без четкой разницы между основной и контроль-ной группой. В том же случае если ди-намика фиброза оценивалась с уче-том исходной стадии, авторы отмети-ли большую эффективность ИФН по сравнению с пациентами, получав-шими гепатопротекторы. Лишь в не-которых работах отмечено преиму-щество комбинации ИФН и УДХК, в основном, по влиянию препаратов на гистологическую активность, а не на фиброз [27]. Лишь в небольшом чис-ле работ была отмечена способность УДХК влиять на частоту вирусоло-гического ответа на лечение. В одно из таких исследований было вклю-чено 103 пациента – неответчика на ПВТ ИФН по 3 МЕ трижды в неделю в течение 4 месяцев [28]. Пациенты были разделены на 2 группы. В пер-вой – больные продолжали получать ИФН по указанной схеме (53 челове-ка) плюс УДХК по 600 мг ежедневно в течение 6 месяцев, во второй (50 че-ловек) – только ИФН. К концу лече-ния у 20 из 53 больных (38%), полу-чавших ИФН-УДХК, произошла нор-мализация АлАТ в сравнении с 6 из 50 человек (12%), получавших моно-терапию ИФН (P<0,01). У 4 больных, получавших ИФН-УДХК, не была вы-явлена и РНК. Через 6 месяцев после

27


прекращения лечения, только 9 из ответивших на лечение ИФН-УДХК имели нормальную АлАТ (различия с контрольной группой недостовер-ны). Вирусологический ответ на ле-чение сохранился у всех больных. В контрольной группе не было ни одно-го пациента с биохимическим или вирусологическим ответом на лече-ние. По мнению авторов, приведен-ные ими сведения говорят в пользу лечения ИФН в комбинации с УДХК, тем более что у 8% пациентов, полу-чавших ИФН+УДХК, развился УВО.Анализируя результаты данного ис-следования с позиций настоящего дня, необходимо отметить, что не-смотря на обнаруженные авторами различия, вряд ли эти данные могут быть использованы в качестве довода за использования УДХК в комбина-ции с ПВТ. Главным образом, это свя-зано с весьма низкой частотой заре-гистрированной ими УВО, сопоста-вимой с полученной другими иссле-дователями при монотерапии ХВГС ИФН.

Ну и, наконец, последнее, что не-обходимо обсудить – возможность использования УДХК при сопутству-ющем или вирус-ассоциированном стеатозе печени у больных ХВГ.

В настоящее время стеатоз пе-чени и стеатогепатит весьма рас-пространены. Они часто сопутству-ют ожирению, сахарному диабету 2-го типа и гиперлипидемии [51-53]. С другой стороны, в развитии этих состояний первую скрипку может играть сам вирус гепатита С: стеа-тогенный потенциал наиболее вы-ражен у 3-го генотипа, а развитие

инсулинорезистентности ассоцииру-ется с 1-м генотипом вируса [54, 55]. Прямой стеатогенный эффект 3-го ге-нотипа HCV подтверждается прямой корреляцией между вирусной нагруз-кой и стеатозом, и разрешением по-следнего в случае успешной противо-вирусной терапии [56].

Не останавливаясь детально на патогенезе стеатоза, хотелось бы от-метить, что его коррекция представ-ляется исключительно важной, по-скольку он может способствовать прогрессии заболевания в цирроз и модулирует ответ на противовирус-ную терапию [51-53].

В качестве примера, хотелось бы привести ретроспективное исследо-вание Szanto P с соавт., выполненное на 37 пациентах с ХВГС, которые по-лучали лечение интерфероном и ри-бавирином [57]. Стеатоз до начала ле-чения был установлен у 26 из 37 паци-ентов (70%). Это были лица старшего возраста с сопутствующим метабо-лическим синдромом. Стадия фибро-за была выше у больных со стеатозом. Более низкая вирусная нагрузка кор-релировала с лучшим ответом на ле-чение как у больных со стеатозом, так и без него. Отсутствие стеатоза до на-чала лечения было прогностическим фактором развития биохимического и вирусологического ответа на лече-ние. Ни у одного больного с установ-ленным диагнозом метаболического синдрома не развился УВО. Авторы не наблюдали значительного улучше-ния гистологических показателей пе-чени по результатам повторной би-опсии, проведенной спустя 6 меся-цев после прекращения лечения, на

28


основании чего сделали вывод о не-значительном влиянии ПВТ на фи-броз у больных с сопутствующим сте-атозом.

В последние два года было завер-шено два крупных рандомизирован-ных плацебо-контролируемых иссле-дования эффективности УДХК в ле-чении стеатоза печени. В обоих ис-следованиях использовались высо-кие дозы УДХК.

В работе Leuschner UF с соавт. [58] отмечено, что согласно данным неконтролируемых исследований, УДХК оказывает положительное вли-яние на течение неалкогольного сте-атогепатита (НАСГ), однако контро-лируемое исследование не показало преимуществ использования препа-рата в дозе 13-15 мг/кг/день, в связи с чем, собственно, ими и было про-ведено новое исследование эффек-тивности высоких доз УДХК в лече-нии НАСГ. 185 больных с гистоло-гически подтвержденным диагно-зом были рандомизированы в иссле-дование, которое продолжалось 18 месяцев. Больные получали УДХК в дозе 23-28 мг/кг/день или плацебо. Эффективность лечения контролиро-вали по результатам биопсии и биохи-мическим показателям. Установлено, что УДХК не оказывает существен-ного влияния на гистологические из-менения в печени больных НАСГ. Из биохимических показателей зафик-сировано только достоверное сниже-ние активности ГГТ в основной груп-пе пациентов. Данные в пользу поло-жительного влияния УДХК на гисто-логические показатели (уменьшение выраженности воспаления) удалось

выявить только в подгруппе мужчин моложе 50 лет с небольшим избыточ-ным весом, а также больных, страда-ющих гипертензией и имевших изна-чально высокую гистологическую ак-тивность заболевания.

Результаты второго исследования, опубликованные в 2011 году, более оптимистичны [59]. Оно было ран-домизированным двойным слепым плацебо-контролируемым, включало 126 больных НАСГ и продолжалось 12 месяцев. УДХК использовалась в дозе 28-35 мг/кг/день. В данном исследо-вании первичной целью была норма-лизация биохимических показателей. Под влиянием УДХК произошло до-стоверное снижение АлАТ (на 28% от исходного по сравнению с 1,6% в кон-троле). К концу исследования нор-мализация АлАТ произошла у 24,5% больных основной группы и толь-ко у 4,8% – контрольной. Динамика гистологических изменений в пече-ни рассматривалась как вторичная цель. Согласно результатам FibroTest® имело место достоверное снижение показателей фиброза в контроль-ной группе, по сравнению с плаце-бо. УДХК также достоверно улучша-ло маркеры гликемического контроля и снижало инсулинорезистентность. Переносимость препарата в высоких дозах была удовле творительной. На основании проведенного исследова-ния авторы сделали вывод о положи-тельном влияния УДХК на течение НАСГ.

В целом, результаты приведенных исследований могут рассматривать-ся как подтверждающие способность УДХК влиять на биохимические

29


и гистологические показатели (по крайней мере – у части больных) при НАСГ.

Подводя итог, можно с уверенно-стью утверждать, что УДХК снижа-ет активность сывороточных транс-аминаз у больных с острыми и хро-ническими вирусными гепатитами. У части пациентов это сопровожда-ется снижением и гистологической активности заболевания. К сожале-нию, препарат не оказывает антифи-бротического эффекта и вряд ли мо-жет быть полезен в лечении пациен-тов, не ответивших на ПВТ или не по-лучавших ее по какой-либо причи-не. В то же время, УДХК может рас-сматриваться как средство терапии больных циррозами, прежде всего благодаря антиканцирогенному эф-фекту, реализующемуся при длитель-ном приеме препарата. УДХК не сле-дует комбинировать с противовирус-ными препаратами: она не влияет на эффективность противовирусной

терапии, более того, теоретически, вследствие антиапоптотического дей-ствия УДХК, может уменьшать проа-поптотический эффект ИФН.

Мы точно знаем, что сопутству-ющий ХВГ стеатоз печени или сте-атогепатит снижает эффективность ПВТ. С другой стороны, имеются убе-дительные свидетельства положи-тельного влияния высоких доз УДХК на течение НАСГ, что дает основа-ния предполагать, что лечение УДХК больных ХВГ с сопутствующим стеа-тозом (стетогепатитом) будет способ-ствовать увеличению эффективности ПВТ. Пока что нет исследований, до-казывающих влияние УДХК на ви-русный стеатоз печени. Однако, ни-что не мешает использовать препарат для коррекции метаболических на-рушений у больных с НАСГ и сопут-ствующим гепатитом С на этапе под-готовки пациентов к противовирус-ной терапии.

Литература

1. http://compendium.com.ua/info/24472. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. Journal of Hepatol-ogy 51 (2009) 237–2673. Lindor K, Gershwin M, Poupon R, et al. Primary Biliary Cirrhosis. Hepatology 2009, Vol. 50, No. 1, 291-3084. Chapman R, Fevery J, Kalloo A, et al. Diagnosis and Management of Primary Sclerosing Cholan-gitis. Hepatology, Vol. 51, No. 2, 2010. 660-6785. Gluud C, Christensen E. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 4.6. Chen W, Gluud C. Bile acids for primary sclerosing cholangitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2.7. Kiso S, Kawata S, Imai Y, et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid therapy in chronic viral hepatitis C with high serum gamma-glutamyltranspeptidase levels. J Gastroenterol. 1996 Feb;31(1):75-80.8. Gluud C, Brok J, Gong Y, Koretz R. Hepatology may have problems with putative surrogate out-come measures. Journal of Hepatology 2007;46:734–2.9. Chen W, Liu JP, Gluud C. Bile acids for viral hepatitis (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17; (4): CD003181.

30


10. Galský J, Bansky G, Holubova T, Konig J. Effect of ursodeoxycholic acid in acute viral hepatitis. Journal of Clinical Gastroenterology 1999; 28(3): 249–253.11. Fuchs M, Stange EF. Metabolism of bile acids. In: Johannes Bircher, Jean-Pierre Benhamou, Neil McIntyre, Mario Rizzetto, Juan Rodes editor(s). Oxford Textbook of Clinical Hepatology. 2. Vol. 1, Oxford: Oxford University Press, 1999: 223–56.12. Fabris P, Tositti G, Mazzella G, et al. Effect of ursodeoxycholic acid administration in patients with acute viral hepatitis: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 1999 Sep;13 (9): 1187-93.13. Zhou J, Wang C, Wu S. Efficacy of ursodeoxycholic acid therapy on chronic hepatitis. Journal of Clinical Hepato-Biliary Diseases 1995; 11(3): 148–50.14. Bellentani S, Podda M, Tiribelli C, et al. Ursodiol in the long-term treatment of chronic hepatitis: a double-blind multicenter clinical trial. J Hepatol. 1993 Nov; 19(3): 459-64.15. Cadranel JF, Di Martino V, Dorent R, et al. Effects of ursodeoxycholic acid (ursodiol) treatment on chronic viral hepatitis in heart transplant patients: results of a prospective, double-blind, placebo-randomized study. Transplantation. 2003 Apr 15; 75(7): 977-82.16. Hagymási K, Lengyel G, Horányi M, et al. Effective combination of lamivudine with ursodeoxy-cholic acid in the treatment of acute flare of chronic hepatitis B infection after discontinuation of lamivudine therapy. Arch Med Sci 2005; 1, 2: 119-12217. Omata M, Yoshida H, Toyota J, et al. A large-scale, multicentre, double-blind trial of ursodeoxy-cholic acid in patients with chronic hepatitis C. Gut 2007; 56: 1747–1753. 18. Naz1 H, Aslan V. Treatment of autoimmune thrombocytopenia in a case of chronic hepatitis C with ursodeoxycholic acid. J Infect Dev Ctries 2009; 3(8): 644-646.19. Tarao K., Fujiyama Sh., Ohkawa Sh., et al.Hepatocellular Carcinoma in Hepatitis C Virus –As-sociated Ursodiol Use Is Possibly Associated with Lower Incidence of Liver Cirrhosis. Cancer Epide-miol Biomarkers Prev 2005; 14: 164-169.20. Lirussi F, Beccarello A, Bortolato L, et al. Long-term treatment of chronic hepatitis C with urso-deoxycholic acid: influence of HCV genotypes and severity of liver disease. Liver. 1999 Oct; 19 (5): 381-8.21. Nishida C, Uto H, Oketani M, et al. Clinical significance of alanine aminotransferase levels and the effect of ursodeoxycholic acid in hemodialysis patients with chronic hepatitis C. J Gastroenterol. 2010 Mar; 45(3): 326-34.22. Boucher E, Guyader D, Jacquelinet S, et al. Interferon and ursodeoxycholic acid combined ther-apy in chronic viral C hepatitis: controlled randomized trial in 203 patients. Dig Liver Dis. 2000 Jan-Feb; 32 (1): 29-33.23. Abdelmalek MF, Harrison ME, Gross JB Jr, et al. Treatment of chronic hepatitis C with interferon with or without ursodeoxycholic acid: a randomized prospective trial. J Clin Gastroenterol. 1998 Mar; 26(2): 130-4.24. Attili AF, Rusticali A, Varriale M, et al. The effect of ursodeoxycholic acid on serum enzymes and liver histology in patients with chronic active hepatitis. A 12-month double-blind, placebo-control-led trial. J Hepatol 1994; 20: 315–320.25. Poupon RE, Bonnand AM, Quencau PE, et al. Randomized trial of interferon-alpha plus ursode-oxycholic acid versus interferon plus placebo in patients with chronic hepatitis C. Scand J Gastroen-terol 2000; 35: 642–649.26. Fartoux L, Degos F, Trepo C, et al. Effect of prolonged interferon therapy on the outcome of hepa-titis C virus-related cirrhosis: a randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 502–7.27. Clerici C, Distrutti E, Gentili G, et al. Interferon plus ursodeoxycholic acid versus interferon in the treatment of chronic C viral hepatitis. Minerva Med. 1997 May; 88(5): 219-25.28. Fabbri C, Marchetto S, Pezzoli A, et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid in association with alpha-interferon for chronic hepatitis C in alpha-interferon non-responder patients. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000 May; 12 (5): 511-515.29. Batta AK, Salen G, Arora R, Shefer S, Tint GS, Abroon J, et al.Effect of ursodeoxycholic acid on

31


bile acid metabolism in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1989; 10 (4): 414–419.30. Chretien Y, Poupon R, Gherardt MF, Chazouilleres O, Labbe D, Myara A, et al.Bile acid glycine and taurine conjugates in serum of patients with primary biliary cirrhosis: effect of ursodeoxycholic treatment. Gut 1989; 30 (8): 1110–1115.31. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholiic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of ac-tion and therapeutic use revisited. Hepatology 2002; 36 (3): 525–531.32. Nakashima T, Sumida Y, Yoh T, et al. Thioredoxin levels in the sera of untreated viral hepatitis patients and those treated with glycyrrhizin or ursodeoxycholic acid. Antioxid Redox Signal. 2000 Winter; 2(4): 687-94.33. Guicciardi M, Gores GJ. Ursodeoxycholic acid cytoprotection: dancing with death receptors and survival pathways. Hepatology 2002; 35(4): 971–973.34. Qiao L, Yacoub A, Studer E, Gupta S, Pei XY, Grant S, et al.Inhibition of the MAPK and PI3K pathways enhances UDCAinduced apoptosis in primary rodent hepatocytes. Hepatology 2002; 35(4): 779–789.35. Matanina NV, Reĭzis AR. Peripheral blood lymphocyte apoptosis in children with viral hepatites A, B, C and effect of ursodeoxycholic acid preparations. Eksp Klin Gastroenterol. 2008; (5): 106-110.36. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени // Росс. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1998. - № 2. – С. 6-10.37. Kountouras J, Zavos C, Chatzopoulos D. Apoptosis in hepatitis C. J Viral Hepat. 2003 Sep; 10(5): 335-342.38. Faubion WA, Gores GJ. Death receptors in liver biology and pathobiology. Hepatology 1999; 29: 1-4. 39. Faubion WA, Guicciardi ME, Miyoshi H, et al. Toxic bile salts induce rodent hepatocyte apoptosis via direct activation of Fas. J Clin Invest 1999; 103: 137-145.40. Solá S, Amaral JD, Aranha MM, Steer CJ, Rodrigues CM. Modulation of hepatocyte apoptosis: cross-talk between bile acids and nuclear steroid receptors. Curr Med Chem. 2006; 13(25): 3039-3051.41. Barone M, Maiorano E, Ladisa R, et al. Influence of ursodeoxycholate-enriched diet on liver tu-mor growth in HBV transgenic mice. Hepatology 2003; 37: 880–886.42. Oyama K, Shiota G, Ito H, et al. Reduction of hepatocarcinogenesis by ursodeoxycholic acid in rats. Carcinogenesis 2002; 23: 885–892.43. Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M, et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepa-titis C in Japan. IHIT Study Group. Inhibition of Hepatocarcinogenesis by Interferon Therapy. Ann Intern Med 1999; 131: 174–181.44. Chang K , George DW. Bile Acids Promote the Expression of Hepatitis C Virus in Replicon-Harboring Cells. Journal of virology, Sept. 2007, Vol. 81, No. 18, p. 9633–9640 45. Younossi ZM, Perrillo RP. The roles of amantadine, rimantadine, ursodeoxycholic acid, and NSAIDs, alone or in combination with alpha interferons, in the treatment of chronic hepatitis C. Semin Liver Dis. 1999; 19 Suppl 1: 95-102.46. Mazur W, Machniak M, Mazurek U, et al. Interferon versus interferon and UDCA combined therapy in chronic hepatitis C. Med Sci Monit. 2001 May; 7 Suppl 1: 157-64.47. Kiso S, Kawata S, Tamura S, et al. Efficacy of combination therapy of interferon-alpha with urso-deoxycholic acid in chronic hepatitis C: a randomized controlled clinical trial. J Gastroenterol. 1997 Feb; 32(1): 56-62.48. Boucher E, Jouanolle H, Andre P, et al. Interferon and ursodeoxycholic acid combined therapy in the treatment of chronic viral C hepatitis: results from a controlled randomized trial in 80 patients. Hepatology. 1995 Feb; 21(2): 322-327.49. Tanaka K, Kondo M, Sakaguchi T, et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid in combination with interferon-alpha in treating chronic hepatitis C: results of a long-term follow-up trial. J Gastroenterol Hepatol. 1996 Dec; 11(12): 1155-1160.

32


50. Yagura M, Murai S, Kojima H, et al. Changes of liver fibrosis in chronic hepatitis C patients with no response to interferon-alpha therapy: including quantitative assessment by a morphometric method. J Gastroenterol. 2000; 35(2): 105-111.51. Adinolfi LE, Gambardella M, Andreana A, et al. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obe-sity. Hepatology 2001; 33: 1358–1364.52. Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3. J Hepatol 2004; 40: 993–999.53. Hui JM, Sud A, Farrell GC, et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus infection and fibrosis progression [corrected]. Gastroenterology 2003; 125: 1695–1704.54. Fartoux L, Poujol-Robert A, Guechot J, et al. Insulin resistance is a cause of steatosis and fibrosis progression in chronic hepatitis C. Gut 2005; 54: 1003–1008.55. Poynard T, Ratziu V, McHutchison J, et al. Effect of treatment with peginterferon or interferon alfa-2b and ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C. Hepatology 2003; 38: 75–85.56. Kumar D, Farrell GC, Fung C, et al. Hepatitis C virus genotype 3 is cytopathic to hepatocytes: reversal of hepatic steatosis after sustained therapeutic response. Hepatology 2002; 36: 1266–1272.57. Szanto P, Grigorescu1 M, Dumitra I, Serban A. Steatosis in Hepatitis C Virus Infection. Response to Anti-Viral Therapy J Gastrointestin Liver Dis June 2006 Vol.15 No.2, 117-12458. Leuschner UF, Lindenthal B, Herrmann G et al. High-dose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Hepatology. 2010 Aug; 52(2): 472-479.59. Ratziu V, de Ledinghen V, Oberti F, et al.A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxy-cholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2011 May; 54(5): 1011-1019.

33


ОРИГІНАЛьНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

уДК 616.36-002.17-036.11-06:616.155.194]-07

КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНА хАРАКТЕРИСТИКА хВОРИх НА хРОНІчНИЙ ГЕпАТИТ С пРИ НАЯВНОСТІ АНЕмІчНОГО СИНДРОму

Л.В. Мороз, М.В. Семанів

Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова

Ключові слова: хронічний гепатит С, феритин, трансферин, анемія, IL-6.

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ хАРАКТЕРИСТИКА БОЛьНЫх хРОНИчЕСКИм ГЕпАТИТОм С пРИ НАЛИчИИ АНЕмИчЕСКОГО

СИНДРОмАЛ.В. Мороз, М.В. Семанив

В статье представлены клинические особенности течения и лабораторные показатели у больных хроническим гепатитом С при наличии у них анеми-ческого синдрома.

Ключевые слова: хронический гепатит С, ферретин, транcферин, анемия, IL-6.

CLINICAL-LABORATORY CHARECTERISTIC OF PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C WITH PRESENT ANEmIC SYNdROmE

L.V. Moroz, M.V. Semaniv

In article shows clinical features of course and laboratory rate in patients with chronic hepatitis C and anemic syndrome.

Key words: chronic hepatitis C, ferritin, transferring, anemia, IL-6.

Вступ. Хронічна інфекція, спри-чинена вірусом гепатиту С (HCV), є основною причиною хронічних за-хворювань печінки, за останніми оцінками – 170 мільйонів людей по усьому світі інфіковані цим вірусом [2, 4]. Добре відомо, що у близько 20% пацієнтів з хронічним гепатитом С (ХГС) буде відбуватись прогресу-вання, з переходом в цироз протягом

20 років з моменту інфікування; ри-зик подальшого розвитку гепатоце-люлярної карциноми (ГЦК) складає 3-7% [7]. Анемія різної етіології зу-стрічається у 75% пацієнтів з хро-нічними захворюваннями печінки. Настільки частe поєднання дає раці-ональний привід для вивчення ролі ураження печінки у розвитку анемії у пацієнтів [1, 3, 5, 6].

34


мета роботи – визначити часто-ту та клінічні особливості анемії при хронічному гепатиті С.

матеріали та методи досліджен-ня. Було обстежено 220 хворих на ХГС з 1-м генотипом вірусу, які пе-ребували на диспансерному обліку у Вінницькому міському гепатологіч-ному центрі протягом 2007-2011 рр.

Враховуючи різний генез виник-нення анемії при ХГС ми виділили три групи хворих з анемією. Згідно крите-ріїв включення в групу хворих з ане-мією хронічного захворювання (АХЗ) увійшли пацієнти з рівнем гемогло-біну <130 г/л у чоловіків та <120 г/л у жінок, рівнем феритину сироватки крові >100, зниженим або нормаль-ним рівнем трансферину, зниженим або нормальним вмістом заліза в си-роватці крові, підвищеним рівнем IL-6. В групу хворих з АХЗ із дефіци-том заліза включалися особи з рів-нем гемоглобіну <130 г/л у чоловіків та <120 г/л у жінок, зниженим вміс-том заліза, рівнем феритину сироват-ки >30 та <100, зниженим трансфе-рином та підвищеним вмістом IL-6. Дані пацієнти склали основну гру-пу дослідження. В основну групу не включалися хворі з ознаками залізо-дефіцитної анемії (ЗДА): зниженим

вмістом заліза, рівнем феритину си-роватки >30, підвищеним рівнем трансферину та нормальними по-казниками IL-6. У 84 (38,18%) хворих була проведена пункційна біопсія печінки з подальшим морфологічним обстеженням біоптатів. Ступінь активності запального процесу та стадія фіброзу печінки визначалися за METAVIR.

Результати дослідження та об-говорення. Згідно отриманих да-них, серед 137 хворих на ХГС з ане-мією переважали пацієнти з АХЗ, що складали 61,31% (84 особи). На дру-гому місці за частотою були випад-ки поєднання АХЗ з дефіцитом заліза (19,71% – 27) і лише 18,98% (26 осіб) хворих мали ознаки ЗДА. Однак за критеріями включення, хворі на ХГС зі ЗДА в основну групу не входили та в подальшому дослідженні не вивча-лися.

Ми не виявили різниці в рівнях гемоглобіну у здорових осіб та хво-рих на ХГС без анемії (табл. 1). В той же час даний показник був достовір-но нижчим в групі хворих з анемі-єю як порівняно зі здоровими, так із хворими без анемії. Ще більш відчут-ною була різниця в рівні гемоглобіну в групі хворих на анемію з дефіцитом

Таблиця 1.Рівні гемоглобіну у хворих на хГС залежно від наявності

або відсутності анемії

ПоказникЗдорові люди, n=31

Хворі на ХГС без анемії,

n=83

Хворі на ХГС з анемією,

n=84

Хворі на ХГС з анемією з дефіцитом заліза,

n=27Hb, г/л 130,20±9,36 128,77±4,92* 118,20±8,25*** 108,96±7,30**

Примітка: *p=0 – між хворими на ХГС без анемії та з анемією. **p=0 – між хворими на ХГС без анемії та з анемією з дефіцитом заліза.

***p=0 – між хворими на ХГС з анемією та з анемією з дефіцитом заліза.

35


заліза, що в 1,2 рази був нижчим ніж в групі здорових.

Певні відмінності спостерігали-ся в рівнях гемоглобіну у хворих на ХГС в залежності від статі. Вже в гру-пі чоловіків, хворих на ХГС з відсут-ністю анемії, було зафіксовано досто-вірне зниження його рівня порівняно зі здоровими особами. У жінок ана-логічної групи різниці в рівнях гемо-глобіну не було. Однак, при наявнос-ті ознак анемії, даний показник зни-жувався у чоловіків на 10%, а у жінок на 13%. В групі пацієнтів-чоловіків з дефіцитом заліза зниження гемогло-біну складало вже 17%. А найбіль-ше зниження відбувалося в групі жі-нок з анемією з дефіцитом заліза, де зниження склало 21% в порівнянні зі здоровими жінками.

Аналіз частоти виникнення ане-мічного синдрому залежно від три-валості ХГС показав, що ознаки ане-мії були виявлені у 37,30% (42 осо-би) хворих при 5-річному інфікуван-ні. При цьому у жодного хворого ане-мія не супроводжувалась дефіцитом заліза. Більше ніж у половини хворих (53,05% – 35 пацієнтів) при 10-річно-му терміні перебігу хвороби діагнос-тувалась анемія, в 19,70% з дефіцитом заліза. Найбільша кількість хворих з анемією (80,43% – 34) була виявлена в групі пацієнтів з ХГС з тривалістю за-хворювання понад 10 років, що май-же в 7 разів перевищувало відсоток хворих без анемії. В цій групі в 33,33% (14 пацієнтів) анемія супроводжува-лась дефіцитом заліза.

Рівень гемоглобіну також досто-вірно знижувався в залежності від тривалості хвороби та був нижчим

в порівнянні з аналогічним показни-ком в групах хворих на ХГС без ане-мії. Так, при тривалості захворюван-ня понад 10 років, рівень гемоглобі-ну у хворих з наявністю анемії був в 1,2 рази нижчим ніж у пацієнтів без анемії.

Пошук клінічних особливостей перебігу ХГС з залежності від наяв-ності або відсутності у хворих анемії встановив, що переважна більшість пацієнтів з наявністю ознак ане-мії скаржилась на підвищену втом-люваність та загальну слабкість, що зустрічалися в 1,4 та 1,2 рази час-тіше, ніж серед пацієнтів без ане-мії. Порушення сну відмічали 7,21% (8 осіб) хворих на ХГС з анемією та 4,82% (4 особи) без анемії.

Практично половина хворих обох груп, а саме 54,95% (63 особи) з наявністю анемії та 47,83% (48 осіб) з її відсутністю вказувала на важкість в правому підребер’ї, що було осно-вним проявом диспепсичного син-дрому. На періодичну нудоту скаржи-лись 14 (12,61 %) хворих на ХГС з ане-мією та 12 (14,46 %) пацієнтів без ане-мії. Зниження апетиту відзначали 21 (18,92 %) хворих з наявністю анемії та 17 (20,48 %) з відсутністю анемії.

Артралгію реєстрували у 7,21% (8 осіб) хворих з наявністю анемії та у 6,02% (5 осіб) пацієнтів з її відсут-ністю. Ознаки жовтяниці спостері-галися у незначної кількості хворих. Так, серед пацієнтів з анемією таких було 18 (16,22%), а в групі без анемії 9 (10,84%).

Ознаки геморагічного синдрому в 2,7 рази частіше спостерігались у хво-рих з наявністю анемії. Скарги на це

36


пред’являли 25 (22,52 %) пацієнтів з анемією проти 7 (8,43 %) осіб без ане-мії. Лише у 4 (3,12 %) хворих на ХГС з наявністю анемії та у 3 (3,61 %) з від-сутністю анемії при об’єктивному об-стеженні були виявлені телеангіоек-тазії.

Незначна кількість хворих обох груп пред’являла скарги на свербіж шкіри. Таких було лише 5 (4,50%) се-ред пацієнтів з анемією та 3 (3,61%) з її відсутністю.

Достовірно частіше, відповідно в 1,2 та 2,2 рази при об’єктивному об-стеженні у хворих на ХГС з наявністю анемії визначалася гепато- та сплено-мегалія. Збільшення розмірів печін-ки при пальпації спостерігалося у 92 (82,88%) пацієнтів з анемією та у 57 (68,67%) з її відсутністю. Число па-цієнтів із збільшенням селезінки, не-залежно від наявності або відсутнос-ті мутацій, порівняно з подібним при збільшенні печінки, було меншим. Так, спленомегалія визначалась у 36 (32,43% ) хворих на ХГС з анемією та у 12 (14,46 %) пацієнтів без анемії.

Проведене дослідження не ви-явило залежності рівня гемоглобіну від біохімічної активності та величи-ни вірусного навантаження.

Нами було встановлено, що з 84 пропунктованих хворих на ХГС у 33 (39,29%) не було виявлено клініко-лабораторних ознак анемії, у 51 (60,71%) була діагностована ане-мія. Подальше морфологічне дослі-дження виявило, що мінімальні за-пальні зміни (А1) зустрічалися в 9 (27,27%) біоптатах печінки хворих з відсутністю анемії та в 5 (9,80%) з її наявністю (табл. 2). В однакової кіль-кості хворих в групах з відсутністю та наявністю анемії визначалася помір-на запальна активність (А2). Майже у чверті хворих на ХГС з анемією (12 осіб – 23,53%) спостерігалась вираже-на активність запального процесу в печінці, таких хворих без анемії було 6 (18,18%).

Незалежно від ступеня активнос-ті запального процесу у хворих з ане-мією достовірно нижчими були рів-ні гемоглобіну в порівнянні з гру-пою пацієнтів з ХГС без анемії (табл. 3). Зростання активності запального процесу в тканині печінки хворих на ХГС з анемією супроводжувалось по-ступовим зниженням рівня гемогло-біну.

Хворі без фібротичних змін в пе-чінці були виявлені тільки у групі без

Таблиця 2.Рівень гемоглобіну у хворих на хГС при наявності або відсутності

анемії за ступенем гістологічної активності за mETAvIR

Ступінь активності Хворі на ХГС без анемії, n=33

Хворі на ХГС з анемією, n=51

А1 128,56±5,77 121,8±3,67*А2 128,22±5,28 118,73±5,24**А3 128,17±4,49 116,92±4,37***

Примітка: *p<0,05 – між хворими на ХГС без анемії та з анемією. **p=0 – між хворими на ХГС без анемії та з анемією. ***p<0,001 – між хворими на ХГС без анемії та з анемією.

37


анемії (9 осіб - 27,27%). Майже одна-ковий відсоток хворих обох груп мав мінімальні фібротичні зміни (F1). Зміни в тканині печінки, що відпові-дали F2, були зафіксовані у 24,24% (8 осіб) пацієнтів без анемії та у 31,37% (16 осіб) хворих з наявністю анемії. Морфологічна картина при F3 вияв-лялась у 18,18% (6 осіб) пацієнтів без анемії та у 23,54% (12 осіб) пацієнтів з ХГС з наявністю анемії. Найнижчий відсоток хворих обох груп мав озна-ки цирозу печінки (F4). Таких було лише 2 (6,06%) серед хворих на ХГС без анемії та 10 (19,60%) серед хворих з анемією.

Було встановлено, що при всіх ступенях фіброзу в групах хворих з анемією були достовірно нижчи-ми рівні гемоглобіну, при наявності

гістологічних ознак циротичних змін у печінці ця різниця складала 11% (табл. 3). Наростання фібротичних змін в біоптатах хворих на ХГС з озна-ками анемії характеризувалося досто-вірним зниженням рівня гемоглобіну.

В наступній частині роботи ми вивчали зміни рівня IL-6 сироватки крові у хворих на ХГС та його зв’язок з наявністю у них анемії. При до-слідженні було встановлено, що рі-вень IL-6 у сироватці крові хворих на ХГС в цілому в 4,8 разів перевищу-вав даний показник у здорових лю-дей. Достовірна різниця була вияв-лена навіть у пацієнтів з відсутністю анемії. А в групі хворих на ХГС з на-явністю анемії як без дефіциту заліза так і з його дефіцитом, спостерігало-ся достовірне підвищення рівня IL-6

Таблиця 3.Рівень гемоглобіну у хворих на хГС при наявності або відсутності

анемії до стадії фіброзу за mETAvIR

Ступінь активності Хворі на ХГС без анемії, n=33

Хворі на ХГС з анемією, n=51

F0 128,89±5,49 -F1 127,00±4,72 121,23±3,26*F2 127,67±6,49 119,12±4,95**F3 127,17±4,84 118,67±3,42***F4 129,50±1,50 115,60±4,28**

Примітка: *p<0,01 – між хворими на ХГС без анемії та з анемією. **p<0,001 – між хворими на ХГС без анемії та з анемією. ***p<0,0001 – між хворими на ХГС без анемії та з анемією.

Таблиця 4.Рівень IL-6 в сироватці крові хворих на хГС залежно від наявності

або відсутності анемії

показник Здорові люди, n=31

хворі на хГС без анемії, n=83

хворі на хГС з анемією, n=84

хворі на хГС з ане-мією з дефіцитом за-

ліза, n=27IL-6, пг/мл 4,51±0,61 5,98±1,90 37,36±22,09* 37,88±27,22**

Примітка: *p=0 – між хворими на ХГС без анемії та з анемією. **p=0 – між хворими на ХГС без анемії та з анемією з дефіцитом заліза.

38


в 8,3 рази порівняно зі здоровими та в 6,2 рази з пацієнтами з відсутністю анемії.

Гіперпродукція IL-6 була вияв-лена у 59,54% (131 особа) хворих на ХГС. Серед пацієнтів з відсутністю анемії підвищений рівень IL-6 в сиро-ватці крові був зареєстрований у 20 (24,10%) осіб, всі хворі на ХГС з на-явністю анемії мали вміст IL-6 вище референтного значення. При цьо-му у більшості хворих (79 – 60,31%) спостерігалось помірне (більше двох норм) підвищення даного показника, у 33 – 25,19% – значне (до 5 норм), а ви-ражене (10 норм) – лише у 19 (14,50 %).

Була також виявлена залежність рівня IL-6 від біохімічної активнос-ті. Так, у хворих на ХГС з підвище-ним вмістом АлАТ зафіксовані в 2,4 рази вищі показники рівня IL-6 в по-рівнянні з пацієнтами з нормальною біо хімічною активністю.

Зростання активності запально-го процесу в печінці супроводжува-лося підвищенням вмісту IL-6 в си-роватці крові хворих на ХГС. Так, при вираженій морфологічній активності в групі хворих без анемії рівень IL-6 був в 1,4 рази більшим, ніж у групі па-цієнтів з мінімальною активністю за-пального процесу. Серед пацієнтів з наявністю анемії ця різниця була в 2,2 рази більша. В цілому в групі хво-рих на ХГС з наявністю анемії, неза-лежно від активності запалення в пе-чінці, були зареєстровані в 5-8 разів вищі показники рівня IL-6 в сироват-ці крові.

Поглиблення морфологічних ознак фіброзу також характери-зувалося зростанням рівня IL-6 в

сироватці крові. Однак, спостеріга-лась різниця в зміні рівня IL-6 залеж-но від наявності або відсутності ане-мії. Якщо в групі хворих на ХГС без анемії зростання було на рівні тен-денції, то в групі пацієнтів з наявніс-тю анемії при морфологічних ознаках цирозу печінки (F4) рівень IL-6 в 1,9 рази перевищував цей показник при початковому фіброзі. При всіх ста-діях фіброзу рівень IL-6 в сироватці крові був вищий в 6-8 разів у хворих на ХГС з ознаками анемії порівняно з пацієнтами без анемії.

Висновки. Проведене досліджен-ня встановило, що у 50,45 % (111 осіб) хворих на ХГС виявлялась анемія хронічного захворювання. Наявність анемії у хворих на ХГС залежала від тривалості хвороби. Найбільша кіль-кість таких хворих (80,43%) була ви-явлена в групі з тривалістю захворю-вання понад 10 років, що майже в 7 разів перевищувало відсоток хворих без анемії.

Хворі на ХГС з наявністю анемії в 1,4 та 1,2 рази частіше скаржились на підвищену втомлюваність та загаль-ну слабкість, у них достовірно часті-ше, відповідно в 1,2 та 2,2 рази, при об’єктивному обстеженні виявлялась гепато- та спленомегалія.

Зростання активності запального процесу та фібротичних змін в ткани-ні печінки хворих на ХГС з анемією супроводжувалось поступовим зни-женням рівня гемоглобіну. При на-явності гістологічних ознак циротич-них змін в печінці ця різниця склада-ла 11%.

Гіперпродукція IL-6 була виявле-на у 59,54% хворих на ХГС, при цьому

39


даний показник був у 4,8 разів вищим ніж у здорових людей та в 2,4 – рази у хворих з біохімічною активністю. В групі пацієнтів з наявністю анемії рі-вень IL-6 в сироватці крові в 6,2 рази перевищував рівень у пацієнтів з від-сутністю анемії. Рівень IL-6 зростав

Література

1. Anderson G, Frazer D. Hepatic iron metabolism. Semin Liver Dis. 2005 Nov; 25(4):420-32. 2. Bialek SR, Terrault NA. The changing epidemiology and natural history of hepatitis C virus infec-tion. Clin Liver Dis. 2006;10:697–7153. Gonzalez-Casas R, Jones E, Moreno-Otero R. Spectrum of anemia associated with chronic liver disease. World J Gastroenterol, 2009 October 7; 15(37): 4653–4658.4. Guyader D, Thirouard AS, Erdtmann L, Rakba N, Jacquelinet S, Danielou H, et al. Liver iron is a surrogate marker of severe fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2007;46:587–595.5. Muñoz M, Villar I, García-Erce J. An update on iron physiology. World J Gastroenterol, 2009 October 7; 15(37): 4617–4626. 6. Theurl I, Aigner E, Theurl M, et al. Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: diagnostic and therapeutic implications. Blood, 2009; 113: 5277–5286.7. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis. 2005;5:558–567.

відповідно поглибленню запальних та фібротичних змін в тканині печін-ки, та незалежно від ступеню актив-ності й стадії фіброзу у 5-8 та 6-8 ра-зів, відповідно був вищим у хворих на ХГС з наявністю анемії.

40


уДК: 616.917 – 02:616.36] – 036 – 092 – 053.2

КЛІНІчНІ пРОЯВИ ТА пАТОГЕНЕТИчНІ мЕхАНІЗмИ уРАЖЕННЯ пЕчІНКИ пРИ СКАРЛАТИНІ у ДІТЕЙ

А.І. Мостюк, О.В. Прокопів, Г.М. Кармазіна

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Ключові слова: скарлатина, ураження печінки, синдром цитолізу, гепато-мегалія, діти.

КЛИНИчЕСКИЕ пРОЯВЛЕНИЯ И пАТОГЕНЕТИчЕСКИЕ мЕхАНИЗмЫ пОРАЖЕНИЯ пЕчЕНИ пРИ СКАРЛАТИНЕ у ДЕТЕЙ

А.И. Мостюк, А.В. Прокопив, Г.Н. Кармазина

Описаны клинические формы скарлатины у детей, сопровождающиеся симп-томокомплексом поражения печени и/или изменениями биохимических показа-телей функционального состояния печени. Патогенетическим субстратом пора-жения печени является развитие острого цитолитического синдрома, обуслов-ленного повреждающим действием гепатоцитов стрептококковым экзотоксином. В основе гепатомегалии – расстройства внутрипеченочного кровообращения, возникающие вследствие нарушений вегетативной иннервации печени.

Ключевые слова: скарлатина, поражение печени, синдром цитолиза, гепа-томегалия, дети.

CLINICAL PRESENTATION ANd PATHOgENIC mECHANISmS OF LIvER dAmAgE IN SCARLET FEvER IN CHILdREN

A. I. Mostyuk, O. V. Prokopiv, H. M. Karmazina

The clinical forms of scarlet fever in children followed by the symptomatic complex of liver damage and/or changes in biochemical indices of the liver functional state have been described. The pathogenic substrate of liver damage is the development of acute cytolytic syndrome caused by defective action of streptococcal exotoxins. The violation of intercellular blood circulation caused by the disorders of vegetative liver innervation is the basis of hepatomegaly.

Key words: scarlet fever, damage, liver, cytolysis syndrome, hepatomegaly, children.

Вступ. Завдяки неухильному про-гресу та досягненням у галузі медико-біологічних наук, клінічна гепатологія

дедалі вагоміше стверджується як са-мостійний напрямок наукових дослі-джень різновекторного спрямування

41


[1, 2]. Насьогодні вражають здобут-ки щодо вивчення численних нозо-логічних форм гострих вірусних ге-патитів (ВГ), схильних до хронізації; залучення в патологічний процес різ-них функціональних систем організ-му; набуття прогредієнтного перебі-гу, потенційно небезпечного в плані циротичного та/або карциноматоз-ного переродження печінки [3]. Не викликає сумніву, що серед найбільш актуальних проблем сучасної клініч-ної гепатології, що вимагають подаль-шого поглибленого вивчення, власне поліетіологічним ВГ належить чіль-не місце. З огляду потреб практичної медицини суттєве значення слід на-дати удосконаленню диференційної діагностики гострих та хронічних ВГ з інфекційними хворобами, при яких клінічні прояви ураження печінки є закономірною складовою патологіч-ного процесу. Серед останніх най-більш показові: лептоспіроз, інфек-ційний мононуклеоз, малярія та інші [4]. Проте поява клінічних симпто-мів ураження печінки при інфекцій-них хворобах, для яких залучення в патологічний процес печінки не вва-жається закономірним, зумовлює ді-агностичні труднощі. Промовистими в цьому плані є дані наших спостере-жень останніх років щодо захворю-вання дітей на скарлатину з клінічни-ми проявами ураження печінки.

При аналізі публікацій, в яких ви-світлено епідеміологічні закономір-ності та клінічні особливості перебігу скарлатини протягом минулого сто-ліття, на увагу заслуговує наступне.

Скарлатина, як і деякі інші ре-ліктові інфекційні хвороби дитячого

віку, а саме дифтерія, кір і кашлюк, викликали велике занепокоєння, особливо під час епідемічних спала-хів, які в минулому столітті періодич-но охоплювали великі регіони [5-8]. Власне ці інфекційні хвороби посіда-ли домінуючі місця серед причин ди-тячої смертності. Масова імунізація дитячого населення, розпочата в ми-нулому столітті, спочатку проти диф-терії, згодом кашлюку та кору, дала змогу кардинально поліпшити епіде-мічну ситуацію стосовно цих інфек-ційних хвороб.

Зниження захворюваності на скарлатину та істотне зменшення частки тяжких форм хвороби чіт-ко визначилися на початку 50-х ро-ків минулого століття [9-12]. Це ста-ло підставою для відміни у 1956 році обов’язкової шпиталізації хворих на скарлатину на території України та інших країн колишнього Радянського Союзу. Зниження захворюваності на скарлатину, що чітко намітилося в 50-і роки, пов’язують зі зменшенням патогенності збудника хвороби – бета-гемолітичного стрептокока гру-пи А, зумовленого широким засто-суванням антибіотиків пеніциліно-вого ряду. Широкомасштабна гама-глобуліно-профілактика, що прово-дилася в ці роки у дітей, які контакту-вали з хворим на кір, сприяла також зниженню захворюваності на скарла-тину [13].

Численні епідеміологічні спо-стереження свідчать про періодич-ність захворюваності на скарлатину. Йдеться про періоди суттєвого під-вищення захворюваності на скарла-тину, тривалість яких коливається в

42


широких межах – від 1 до 10 років [6, 7, 10, 11]. При цьому в періоди підви-щеної захворюваності суттєво збіль-шується частка тяжких форм скарла-тини.

Даними довготривалих епідеміо-логічних спостережень щодо ста-ну захворюваності на скарлатину в м. Львові протягом 100 років (1873 – 1973) чітко проілюстровано періо-дичність інтенсивності епідемічного процесу, збільшення частки тяжких форм хвороби та показників смерт-ності на тлі інтенсифікації епідеміч-ного процесу [13]. Високі показники смертності при скарлатині в цей пе-ріод були зумовлені вкрай обмежени-ми можливостями етіотропного ліку-вання. Кардинальне поліпшення си-туації щодо можливостей ефектив-ного лікування скарлатини пов’язане з відкриттям антибіотиків та втілен-ням їх в практику лікування інфек-ційних хвороб бактерійної етіології [9, 11, 12].

Попри істотне поліпшення епі-демічної ситуації з скарлатини, пері-одичність захворюваності на цю ін-фекційну хворобу утримується доте-пер. При цьому під час періодів під-вищеної захворюваності чітко визна-чається також тенденція щодо більш тяжкого перебігу скарлатини.

При аналізі публікацій, в яких ви-кладені дані щодо перебігу скарлати-ни в періоди значного поширення та обмежених можливостей ефектив-ного лікування цієї інфекційної хво-роби, привертають увагу матеріали з питань патоморфогенезу уражен-ня печінки при скарлатині. При ток-сичних та токсико-септичних формах

скарлатини, поряд з токсикодегене-ративними змінами міокарда та веге-тативної нервової системи, виявлено аналогічні, щодо морфогенезу, змі-ни паренхіми печінки [5, 10]. Останні проявляються дистрофією гепатоци-тів, вираженою запальною інфільтра-цією і локалізуються центролобуляр-но. Такі зміни характерні для уражень спричинених циркулюючими бак-терійними токсинами [4]. При тяж-ких токсичних та токсико-септичних формах скарлатини дифузні зміни па-ренхіми печінки можуть досягти сту-пеня масивного гепатонекрозу. В лі-тературі натрапляємо на повідомлен-ня про розвиток при скарлатині ,,го-строї жовтої атрофії печінки’’, що ста-ла безпосередньою причиною смерті [14].

Беручи до уваги випадки захво-рювання на скарлатину, що супро-воджуються клінічно маніфестними проявами ураження печінки, імовір-ним вважали також розвиток одно-типного патологічного процесу суб-клінічного рівня. Це стало поштов-хом до проведення цілеспрямованого наукового дослідження, метою якого є з’ясування патогенетичних механіз-мів ураження печінки при скарлати-ні у дітей на основі аналізу даних ди-наміки клінічних проявів хвороби та змін показників біохімічних тестів ін-дикації порушень функціонального стану печінки.

матеріали та методи досліджен-ня. Робота базується на результатах клінічних спостережень, даних ціле-спрямовано проведених лаборатор-них та інших допоміжних методів до-сліджень, проведених у 35 хворих на

43


скарлатину дітей з клінічно маніфест-ним (11 хворих) та субклінічним (24 хворих) рівнями ураження печінки, які знаходилися на стаціонарному лі-куванні у Львівській обласній клініч-ній інфекційній лікарні (ЛОКІЛ) про-тягом 2007-2011 років. Крім загаль-ноприйнятих лабораторних (гемо-грама, загальний аналіз сечі), про-ведені бактеріологічні (виділення збудника хвороби з ділянки локаль-ного запального процесу) та спеці-альні серологічні (визначення вміс-ту антистрептолізину-О в сироватці крові) дослідження. Функціональну діяльність серця оцінювали за дани-ми динамічних ЕКГ-досліджень. Для з’ясування ґенезу ураження печінки в сироватці крові визначали вміст бі-лірубіну, активність АлАТ, показники тимолової проби; проводили УЗД пе-чінки. При потребі диференційної ді-агностики визначали маркери ВГ ви-сокочутливими методами ІФА.

Результати досліджень та їх обго-ворення. Із 163 хворих на скарлатину дітей віком від 3-х до 14 років, які зна-ходилися на стаціонарному лікуванні у ЛОКІЛ протягом 2007-2011 років, 59 (36,2%) хворих було скеровано в стаціонар з попередніми хибними ді-агнозами. Серед останніх домінували захворювання, що супроводжуються гострим запальним ураженням рото-глотки та верхніх дихальних шляхів (лакунарна ангіна, інфекційний мо-нонуклеоз, гострий тонзиліт, фарин-гіт, ларингіт, бронхіт, ГРВІ) або ви-сипаннями (краснуха, ентеровірусна інфекція та інші). Привертають ува-гу своєрідні двокомпонентні хибні діагнози. В цьому плані показовим є

поєднання діагнозів, що відтворюють гостре запальне ураження ротоглот-ки чи різних відділів верхніх дихаль-них шляхів, з ,,гіпертермічним син-дромом’’, ,,алергічним висипанням’’, ,,токсико-алергічним дерматитом’’.

Констатована нами висока часто-та попередніх хибних діагнозів у хво-рих на скарлатину дітей віддзеркалює не лише відсутність настороженос-ті лікарів первинної ланки охорони здоров’я щодо цієї інфекційної хво-роби, але й недостатню обізнаність їх з клінічними проявами скарлати-ни. Адже у всіх хворих спостерігала-ся типова клінічна картина скарлати-ни, симптоматика якої в день шпита-лізації відповідала терміну та ступе-ню тяжкості хвороби.

Щодо незбіжності попередніх та клінічних діагнозів при скарлатині у дітей нашу увагу привернули дані спостережень 2007 року. Йдеться про 3 випадки захворювання на скарла-тину дітей, у яких уже на етапі шпи-талізації виявлено клінічні симптоми ураження печінки – жовтяницю та гепатомегалію. Чіткі клінічні симп-томи ураження печінки, що стійко утримувалися протягом декількох днів стаціонарного лікування, були підставою для проведення відповід-них лабораторних досліджень в пла-ні виключення імовірного поєдна-ного перебігу скарлатини з поліетіо-логічними ВГ. Дані динаміки клініч-ної симптоматики ураження печін-ки та результати розширених лабо-раторних досліджень дали змогу ви-ключити клінічно подібні хвороби і вважати ці симптоми проявами скар-латини. Крім зазначених 3-х хворих

44


на скарлатину дітей з клінічно мані-фестними проявами ураження печін-ки, такі форми хвороби протягом на-ступних 2008–2011 років діагностова-но ще у 8 хворих.

Зважаючи на імовірність субклі-нічного рівня ураження печінки при скарлатині у дітей, проводили відпо-відні цілеспрямовані біохімічні дослі-дження та УЗД печінки. Це дало змо-гу виявити 24 хворих на скарлатину дітей з субклінічним рівнем уражен-ня печінки.

Діагноз скарлатини у всіх хворих базувався на типовій клінічній симп-томатиці та даних комплексу лабора-торних досліджень, що відповідають вимогам щодо параклінічних тестів діагностування цієї інфекційної хво-роби.

Зазначимо, що період наших спо-стережень (2007–2011 рр.) співпав у часі з черговою хвилею підвище-ної захворюваності на скарлатину у Львівській області. Порівняно з 2006 роком, що передував періоду наших спостережень, у 2007 році в 1,7 рази більше дітей захворіли на скарлатину.

У 11 дітей, віком від 6 до 13 років, хворих на скарлатину, що супрово-джувалась клінічними симптомами ураження печінки, хвороба перебіга-ла типово, в середньотяжкій (9 хво-рих) або тяжкій (2 хворих) формах. На дошпитальному етапі скарлати-ну діагностовано у 8 хворих. Ці хворі шпиталізовані на 2–3 дні від початку захворювання за наявності у них ви-значальних опорних клінічних симп-томів початкового періоду скарлати-ни – гострого тонзиліту та типових висипань. Привертали увагу: чіткий

іктеричний відтінок гіперемійовано-го фону шкіри, іктеричність видимих слизових оболонок та помірне збіль-шення розмірів печінки. У 6 із 8 хво-рих констатовано короткотривале потемніння сечі. В динаміці хвороби, на тлі швидкого зменшення інтенсив-ності іктеричності видимих слизових оболонок та шкіри, стійко утримува-лася гепатомегалія.

Трьох хворих на скарлатину з клі-нічно маніфестними проявами ура-ження печінки скеровано в інфекцій-ну клініку на 6, 9 та 12-й дні від по-чатку хвороби з хибними попередні-ми діагнозами: ,,інфекційний моно-нуклеоз’’, ,шийний лімфаденіт, алер-гічні висипання’, ,,ентеровірусна ін-фекція, токсикоз-алергічний дерма-тит’’. При об’єктивному огляді вияв-лено значне збільшення розмірів пе-чінки та її ущільнення, іктеричність видимих слизових оболонок та шкі-ри, наявність пластинчатого лущен-ня. Зазначимо, що у зв’язку з поперед-німи хибними діагнозами на дошпи-тальному етапі, у жодного з цих хво-рих не проводилася адекватна для скарлатини антибіотикотерапія.

Субклінічний рівень ураження печінки діагностовано у 24 дітей, ві-ком від 4 до 14 років, хворих на се-редньотяжку (19 хворих) та тяжку (5 хворих) форми скарлатини за да-ними змін біохімічних показників, що свідчать про ураження функціо-нального стану печінки. У всіх хво-рих виявлено 2,3 – 4,1-кратне підви-щення активності АлАТ в сироват-ці крові. Підвищення вмісту біліру-біну в сироватці крові в межах 24,6- 36,2 ммоль/л з превалюванням

45


прямої фракції спостерігалося у 19 хворих. Встановлено пряму залеж-ність між ступенем підвищення вміс-ту білірубіну, активності АлАТ та ін-тенсивністю початкового інтоксика-ційного синдрому. Констатовані змі-ни вище зазначених параклінічних тестів оцінки функціонального ста-ну печінки характерні для цитолі-тичного синдрому ураження гепато-цитів. Є підстави вважати, що ці змі-ни зумовлені пошкоджувальною дією циркулюючого в крові стрептоко-кового екзотоксину. Адже доведено, що деякі штами гемолітичних стреп-тококів групи А секретують кардіо-гепатотропний токсин, що спричи-няє утворення гранульом в печінці [15]. Відхилень показників тимолової проби в динаміці хвороби не вияв-лено, що свідчить про непричетність мезенхімально-запального компо-нента до ураження печінки при скар-латині. Встановлено співвідносність щодо тривалості клінічних симпто-мів інфекційного токсикозу та цито-літичного синдрому ураження печін-ки. Отже йдеться про короткотрива-лість цитолітичного синдрому ура-ження печінки при скарлатині у ді-тей.

У хворих на скарлатину з клі-нічно маніфестними симптомами ураження печінки виявлено анало-гічні за суттю, але більшого ступе-ня вираженості, зміни біохімічних

тестів індикації цитолітичного син-дрому ураження печінки. Так, ак-тивність АлАТ в сироватці кро-ві підвищувалась в 3,1 – 6,2 рази. Гіпербілірубінемія коливалась в меж-ах 38,7 – 43,6 ммоль/л. Як і при суб-клінічному рівні ураження печінки, показники тимолової проби не пере-вищували верхню межу норми. При об’єктивному огляді у всіх хворих ви-явлено чітку гепатомегалію. За дани-ми УЗД печінки констатовано збіль-шення її розмірів на 3-7 см., рівномір-не дифузне ущільнення паренхіми. Ці зміни можна вважати віддзеркален-ням розладів внутрішньопечінково-го кровообігу, зумовленого паретич-ним станом розгалуженої капілярної мережі, що розвивається внаслідок розладів вегетативної іннервації вну-трішніх органів, включаючи печінку.

ВисновкиСкарлатина у дітей може су-

проводжуватися ураженням печін-ки – клінічно маніфестним або суб-клінічним. Патогенетичним підґрун-тям ураження печінки при скарлати-ні є розвиток гострого цитолітично-го синдрому, зумовленого пошкоджу-вальною дією стрептококового екзо-токсину. В основі стійкої гепатомега-лії – розлади внутрішньопечінково-го кровообігу, що виникають внаслі-док закономірних для скарлатини по-рушень вегетативної іннервації вну-трішніх органів, зокрема печінки.

46



1. Герасун Борис. Монографія “Вірусний гепатит В. HB-вірусна інфекція”. – ЛНМУ ім. Данила Галицького, Львів, 2009. – 260 с.2. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты. (Эпидемиология, диагностика, профилактика). – М.: ГОУ ВУНМЦ. МЗ. РФ, 2003. – С. 384.3. Губергріц Н.Б. Хронічний гепатит та цироз печінки. Сучасні класифікація, діагностика та лікування: Навч. посібник / Н.Б. Губергріц. – 3-є вид., випр. і доп. – К.: ЗАТ «Віпол», 2010. – 320 с.4. Блюгер А.Ф. Острые диффузные поражения печени / А.Ф. Блюгер, В.Г. Ионов // Основы гепатологии / Под редакцией А.Ф. Блюгера. – Рига: Звайгзне, 1975. – С.242-286.5. Ивашенцов Г.А. Скарлатина / Г.А. Ивашенцов // Курс острых инфекционных болезней. – Медгиз: Ленинградское отделение, 1943. – С. 350-380.6. Носов С.Д. Клиника скарлатины / С.Д. Носов // Скарлатина; Москва: Медгиз, 1953. – С.37-50.7. Grunke W. Scharlach / W. Grunke // Exanthematische Krankheiten. - Leipzig, 1956. – S. 13-54.8. Богданов И.Л. Скарлатина / И.Л.Богданов // Руководство по инфекционным болезням / Под редакцией А.Ф. Билибина и Г.П. Руднева. – Москва: Медицина, 1967. – С. 307-324.9. Сухарева М.Е. Клиника скарлатины / М.Е. Сухарева, Б.Г. Ширвинд // Скарлатина у детей. – Москва: Медгиз, 1960. – С. 73-82.10. Бунин К.В. Скарлатина / К.В.Бунин // Инфекционные болезни. – Москва: Медицина, 1972. – С. 350-359.11. Керпель-Фрониус Э. Скарлатина / Э. Керпель-Фрониус // Педиатрия. – Будапешт: Издательство Академии наук Венгрии, 1977. – С. 550-554. 12. Богданов И.Л. Клиника современной скорлатины / И.Л. Богданов // Скарлатина как стрептококковая инфекция. – Киев, 1962. – С. 97-148.13. Ухов А.Я. Заболеваемость скарлатиной во Львове за 100 лет (1873-1973) / А. Я. Ухов, Я.Н. Богач // Детские инфекции: Республиканский межведомственный сборник. Выпуск 7. – К.:, Здоров’я”,1977. – С. 78- 82.14. Schwalbe J. Cкарлатина / J. Schwalbe // Тифозныя и паразитарныя болезни / Под редакцией проф. Кузнецова А.Х. – Харьков: Издание Фрайфельда Я.О., 1902. – С. 579-618.15. Борисов Л.Б. Медицинская бактериология / Л.Б. Борисов // Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. – Москва: МИА, 2002. – С. 352-481.

47


уДК 616.12.300-008.331.1-056.52-085.356-07:616.153-07

ЛІпІДНИЙ СпЕКТР КРОВІ ТА РІВЕНь ЛЕпТИНу у пАЦІЄНТІВ З ІхС ТА ОЖИРІННЯм НА ФОНІ СупуТНьОї НЕАЛКОГОЛьНОї

ЖИРОВОї хВОРОБИ пЕчІНКИЄ.Я. Скляров, З.М. Кіт, Н.В. Курляк


Ключові слова: ІХС, ліпідний спектр крові, неалкогольна жирова хворо-ба печінки, лептин.

ЛИпИДНЫЙ СпЕКТР КРОВИ И уРОВЕНь ЛЕпТИНА у пАЦИЕНТОВ С ИБС И ОЖИРЕНИЕм НА ФОНЕ СОпуТСТВуЮЩЕЙ

НЕАЛКОГОЛьНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ пЕчЕНИЕ.Я. Скляров, З.М. Кит, Н.В. Курляк

В работе рассматриваются особенности патогенеза, клиники и диагнос-тики совместного течения ИБС на фоне ожирения и сопутствующей неалко-гольной жировой болезни печени. Обсуждается роль гиперлептинемии в раз-витии данной патологии.

Ключевые слова: ИБС, липидный спектр крови, неалкогольная жировая болезнь печени, лептин.

BLOOd LIPId SPECTRUm ANd LEPTIN LEvEL IN PATIENTS WITH ISCHEmIC HEART dISEASE ANd OBESITY COmBINEd WITH

CONCOmITANT NON-ALCOHOLIC FATTY LIvER dISEASEYe.Ya. Sklyarov, Z.M. Kit, N.V. Kurlyak

The article represents the review of peculiarities of pathogenesis, symptoms and diagnosis of combined course of ischemic heart disease in patients with obesity and concomitant non-alcoholic fatty liver disease. The role of hyperleptinemia in the development of this pathology is discussed.

Вступ. В Україні у структурі за-гальної смертності на долю кардіо-васкулярних захворювань припадає 63,4% та приблизно у половини на-селення є безсимптомна форма ІХС [1]. Серед факторів ризику, які спри-яють прогресуванню цієї патології,

важливими є метаболічний синдром (ожиріння + інсулінорезистентність + гіперінсулінемія) [2, 3], дисліпопро-теїдемія, артеріальна гіпертензія, цу-кровий діабет, паління тощо [4, 5].

Ожиріння асоціюється з підви-щенням частоти кардіоваскулярних

48


захворювань, насамперед з розвит-ком ІХС та артеріальної гіпертензії [2, 6]. Основну роль при ожирінні віді-грає гормон жирової тканини – леп-тин [7]. Встановлені прямі кореляцій-ні звʼязки між рівнем лептину, ІМТ, АТ, рівнем холестерину та тригліце-ридів [8], причому у порівнянні з ін-шими відомими кардіоваскулярни-ми факторами ризику переважає гі-перлептинемія [9, 10]. Лептин сприяє ураженню органів-мішеней у хворих на ІХС, посилюючи гіпертрофію лі-вого шлуночка, нефропатію, ретино-патію. Збільшення рівня лептину спе-цифічно асоціюється із розвитком ІМ та інсультом як у чоловіків, так і у жі-нок [10].

Метаболічний синдром часто пе-ребігає на тлі дисліпопротеїдемії та жирової інфільтрації печінки з по-дальшим розвитком неалкогольного стеатогепатиту, що погіршує перебіг ІХС [11, 12, 13].

мета дослідження. Порівняння деяких компонентів ліпідного спек-тру крові та вмісту лептину у паці-єнтів з ІХС, стабільною стенокардією I-II ФК, ожирінням та супутньою не-алкогольною жировою хворобою пе-чінки.

матеріали і методи. Обстежено 49 пацієнтів з ІХС, стабільною стено-кардією I-II ФК, надлишковою масою тіла та ожирінням у віці 48-74 роки. Серед них – 18 чоловіків (36,7%) та 31 жінка (63,3%).

У відповідності з поставленою метою були виділені 2 групи паці-єнтів, залежно від індексу маси тіла. У першу групу ввійшли 29 пацієн-тів з ІХС, стабільною стенокардією

I-II ФК та надлишковою масою тіла (ІМТ=28,8 ± 0,25 кг/м²). Окружність талії пацієнтів коливалась у ме жах 94,2 ± 0,9 см, окружність стегон – 99,9 ± 0,7 см.

Другу групу склали 20 пацієн-тів з ІХС, стабільною стенокардією I-II ФК, ожирінням (ІМТ=32,9 ±1,1 кг/м²). Окружність талії пацієнтів колива-лась у межах 100,6 ± 2,0 см, окруж-ність стегон – 110,6 ± 4,8 см.

Діагноз ІХС та функціональний клас стабільної стенокардії встанов-лювали згідно оновлених рекоменда-цій Українського товариства кардіо-логів (2007 р.). З метою оцінки сту-пеня ожиріння визначали масу тіла, зріст, обвід талії (ОТ), обвід стегон (ОС), розраховували індекс маси тіла (ІМТ). Для з’ясування типу ожиріння враховували співвідношення ОТ/ОС. За наявності абдомінального ожирін-ня цей індекс становив більше 0,95 у чоловіків та більше 0,85 у жінок. У всіх випадках збільшення маси тіла було аліментарно-конституційного генезу, оскільки пацієнти з симпто-матичними вторинними варіантами походження надлишкової маси тіла, а саме: з захворюваннями гіпоталамо-гіпофізарної системи та наднирників, у дослідження не включалися.

Лабораторні методи дослідження включали визначення рівнів загаль-ного холестерину (ЗХ), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїдів висо-кої щільності (ХС ЛПВЩ) з викорис-танням реактивів виробництва фірми «Human». Дослідження проводили на біохімічному аналізаторі «Stat Fax 1904 plus». Тригліцериди вимірюва-ли ензиматичним колориметричним

49


методом набором реагентів «Human Gmbh» (Germany), після фермента-тивного гідролізу ліпазами по кіль-кості хіноніміну. ХС ЛПНЩ визна-чали за формулою Фрідевальда ХС ЛПНЩ = ХС – (ХС ЛПВЩ + ТГ /2,2). Кількісний вміст лептину визначали імуноферментним методом із вико-ристанням набору реактивів “DRG” (Germany) на імуноферментному аналізаторі “Stat Fax 303+” (США).

Результати дослідження обро-бляли відповідно до правил варіацій-ної статистики: обчислювали серед-ню арифметичну величину (M), її по-хибку (m), середнє квадратичне від-хилення (σ). Достовірність змін по-казників у двох групах хворих та при лікуванні оцінювали з використан-ням парного критерію Стьюдента. Розбіжності вважали достовірними при р<0,05. Проводили кореляційний аналіз за Pearson. Обробка цифро-вих даних, отриманих при обстежен-ні хворих на АГ, проведена методом варіаційної статистики за допомогою Statistica for Windows Version 5.1 (’97 Edition) із використанням стандарт-них пакетів програм Microsoft Excel.

Результати дослідження. Згідно отриманих результатів відмічала-ся істотна різниця в показниках ОТ (р<0,001), ОС (р<0,001) та ІМТ (р<0,001) у пацієнтів з надмірною ма-сою тіла та ожирінням.

При об’єктивному обстеженні хворих з ІХС, стабільною стенокар-дією I-II ФК та надмірною масою тіла скарги на незначний дискомфорт в черевній порожнині, біль у правому підребер’ї, диспепсію були відсутні. Незначна гепатомегалія виявлялася у

6 хворих, які мали в анамнезі дискіне-зію жовчовивідних шляхів, в 3 з них була жовчнокам’яна хвороба. Аналіз величин функціонального стану пе-чінки не виявив відхилень рівня АЛТ та АСТ.

Основні клінічні симптоми з боку гепато-біліарної системи, які турбу-вали хворих з ІХС, стабільною стено-кардією I-II ФК та ожирінням були: біль у правому підребер’ї, відчуття важкості та дискомфорту в черевній порожнині, загальна слабість.

За даними анамнезу та об’єктивного обстеження, відчут-тя важкості та дискомфорту, ниючий біль у правому підребер’ї відчували 10 (50%) пацієнтів, незначне збіль-шення розмірів печінки відмічалося у 8 (40%) пацієнтів цієї групи.

За даними ультразвукового об-стеження у пацієнтів другої групи відмічалося підвищення ехогенності паренхіми печінки, середньозернис-та трансформація її структури, змен-шення візуалізації судинного малюн-ка та збільшення розміру печінки по правій середньоключичній лінії до 15,5–16,5 см. Незначне підвищення активності АЛТ у 1,5 рази спостері-галося в 11 хворих (55 %), АСТ – у 8 пацієнтів (40%), вмісту білірубіну у межах 20,5-30,0 мкмоль/л – у 6 випад-ках (30%).

Виявлена істотна різниця між по-казниками холестерину (р<0,001), ХС ЛПНЩ (р<0,001), ТГ (р<0,001) та вмістом лептину (р<0,001) у пацієнтів першої та другої групи (рис.1, 2).

Результати дослідження по-казали, що клінічне спостережен-ня за хворими з ІХС, стабільною

50


стенокардією I-II ФК та ожирін-ням вимагає врахування додаткових ризик-факторів, що погіршують пе-ребіг основного захворювання. Серед них – розвиток неалкогольної жиро-вої хвороби печінки з поступовим

порушенням структури і функції ге-патоцитів та дисліпопротеїнемії, що вимагає першочергового застосуван-ня статинів [15, 16, 17]. Лікування цієї патології адекватними дозами інгібі-торів ГМГ-КоА-редуктази обмежене

Рисунок 1. Показники ліпідного спектру крові пацієнтів 1 та 2 групи.

220,00

230,00

240,00

250,00

260,00

270,00

280,00

290,00

Лептин

1 група

2 група

Рисунок 2. Показники рівня лептину крові у пацієнтів 1 та 2 групи.

51


зростанням рівнів АЛТ та АСТ. В той же час, здійснити корекцію гіперлеп-тинемії за допомогою урсодезокси-холевої кислоти не завжди вдається. Тому й надалі залишається актуаль-ним питання зменшення маси тіла у пацієнтів з ІХС, ожирінням та супут-ньою неалкогольною жировою хво-робою печінки і пошук ефективних засобів гіполептинемічної дії.

Висновки.1. У пацієнтів з ІХС, стабільною

стенокардією I-II ФК, ожирінням та неалкогольною жировою хворо-бою печінки спостерігається істотне

підвищення вмісту холестерину, ХС ЛПНЩ, тригліцеридів та рівня леп-тину в плазмі крові.

2. Патогенетичним чинником, що визначає розвиток ожиріння та су-путньої неалкогольної жирової хво-роби печінки, є наявність гіперлепти-немії.

3. Лікування статинами поєдна-ної патології у хворих з ІХС, ожирін-ням та неалкогольною жировою хво-робою печінки необхідно проводи-ти з врахуванням рівня печінкових трансаміназ.


1. Коваленко В.М. Серцево-судинні захворювання / В.М.Коваленко, М.І.Лутай / К.: ТОВ “ГІРА”, Здоров’я України. – 2005. – 542 с.2. Мельниченко Г.А. Ожирение и инсулинорезистентность – фактор риска и составная часть метаболического синдрома / Г.А. Мельниченко, Е.А. Пышкина // Терапевтический архив. – 2001. – №12. – С. 5-8. 3. Митченко Е.И. Метаболический синдром, сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания / Е.И. Митченко // Український кардіологічний журнал. – 2007. – №5. – С. 75-80.4. Горбась І.М. Фактори ризику серцево-судинних захворювань: поширеність і контроль / І.М. Горбась // Здоров’я України. – 2007. – №21/1 (додатковий). – С. 62-63. 5. Заремба Х.Є. Вибрані питання кардіології для сімейних лікарів / Х.Є. Заремба, Ю.Г. Кияк, Л.Я. Бабиніна / Начальне видання. – Київ. – 2004. – 340 с.6. Мамедов М.Н. Абдоминальное ожирение у больных АГ: атерогенные нарушения в системах транспорта липидов и обмена углеводов / М.Н. Мамедов, Р.Г. Органов, Н.В. Перова, В.А. Метельская и др.// Российский кардиологический журнал. – 2001. – №5. – С.16-20. 7. Терещенко І.В. Лептин и его роль в организме / І.В. Терещенко // Проблемы ендокринологи. – 2001. – №4. – С.40-46.8. Лизогуб В.Г. Порівняльна характеристика змін спектра ліпопротеїдів високої та низької щільності сироватки крові у хворих з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням / В.Г. Лизогуб, Т.С. Брюзгіна, М.Л. Шараєва // Український кардіологічний журнал. – 2004. – №5. 9. Bravo PE, Morse S, Borne DM. “Leptin and hypertension in obesity” / Vasc Halth Risk Manag / 2006, 2(2): 163-169.10. Mukherjee R, Villareal D, et al. “Leptin as common link to obesity and hypertension” / Timely Top Med Cargiovasc Dis. 2006 Jan 2; 10:E1/11. Митченко Е.И. Метаболический синдром: состояние проблемы и лечебные подходы / Е.И. Митченко // Практична ангіологія. – 2005. – №1. – С.14-19.12. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease // N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 346. – p. 1221-1231.

52


13. Долженко М.М. Вплив урсодезоксихолевої кислоти на процеси атерогенезу: як можна зменшити дозу статинів при лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця, цукровий діабет 2 типу та стеатогепатит / М.М. Долженко, А.Я. Базилевич, Н.А. Перепельченко, С.В. Поташев // Ліки України – 2008. – №1 (117). – С.55-58.14. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов / Д.М. Аронов // Кардіологія. – 2004. – №10. – С. 85-94.15. Долженко М.М. Пацієнт з ішемічною хробою серця та хронічним стеатогепатитом: як проводити гіполіпідемічну корекцію / М.М. Долженко // Український медичний часопис. – I/II 2007. – 1(57). – С. 89-92.16. Лутай М.І. Статини у профілактиці серцево-судинних захворювань / М.І. Лутай, А.Ф. Лисенко // Therapia (Укр. мед. вісник). – 2007. – №4. – С. 39-44.

53


уДК: 616.379-008.65-02:616.36-003.826

НЕАЛКОГОЛьНА хВОРОБА пЕчІНКИ у хВОРИх НА ЦуКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИпу

В.І. Вдовиченко, Х.Б. Аксентійчук

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького

Ключові слова: цукровий діабет, неалкогольна жирова хвороба печінки, стеатогепатоз, стеатоз, фіброз печінки, цироз печінки.

НЕАЛКОГОЛьНАЯ БОЛЕЗНь пЕчЕНИ у БОЛьНЫх САхАРНЫм ДИАБЕТОм 2 ТИпА

В.И. Вдовиченко, Х.Б. Аксентийчук

У 129 больных сахарным диабетом 2 типа изучено функционально-морфологическое состояние печени с помощью ультразвукового исследова-ния. Отобраны критерии диагностики НАЖБП. На основе этого выделены 3 группы больных c такими клиническими формами неалкогольной жировой печени, как стеатоз, стеатогепатит, фиброз. Также исследован риск развития НАЖБП в зависимости от стадии компенсации сахарного диабета и от его длительности. Изучено соотношение клинических форм НАЖБП .

Ключевые слова: сахарный диабет, неалкогольная жировая болезнь пече-ни, стеатогепатоз, стеатоз, фиброз печени, цирроз печени.

NONALCOHOLIC FATTY LIvER dISEASE IN PATIENTS WITH dIA-BETES mELLITUS OF 2 TYPE V.I. Vdovichenko, K.B. Aksentiychuk

At 129 of patients with 2 types diabetes mellitus functional and morphological state of liver by ultrasonic research are studied. The criteria of raising of diagnosis of NAFL are selected. On the basis of it, 3 groups of patients are selected by such clinical forms of nonalcoholic fatty liver, as steatosis, steatogepatitis, fibrosis. The risk of development of NAFL is also investigational depending on the stage of indemnification of diabetes mellitus and from its duration. The correlation of clinical forms of NAFL have been studied.

Key words: diabetes, nonalcoholic fatty liver disease, steatogepatitis, steatosis, liver fibrosis, liver cirrhosis.

Вступ. За даними Всесвітньої ор-ганізації охорони здоров’я, остан-ні двадцять років спостерігається

тенденція до росту захворювань пе-чінки, що зумовлює високу смерт-ність. В Україні за останнє десятиріччя

54


кількість хронічних гепатитів та ци-розів збільшилась у три рази. Проте 80% цирозів печінки не мають ні ал-когольного, ні вірусного походжен-ня. Першопричиною цих захворю-вань стає неалкогольна жирова хво-роба печінки (НАЖХП), яка вже по-над десяти років є найбільш обгово-рюваною проблемою серед гастроен-терологів та терапевтів [1].

НАЖХП – це клінікопатологіч-ний симптомокомплекс, що включає стеатоз печінки (накопичення триглі-церидів у печінці більше 5% її маси), стеатогепатит (запальна інфільтрація печінки на фоні жирової дистрофії гепатоцитів), які можуть прогресува-ти до стеатогенного цирозу печінки (ЦП) [2, 3].

НАЖХП залишається нозоло гією, яку найчастіше діагностують серед хронічних захворювань печінки у всіх країнах світу. У 63% осіб, хворих на цукровий діабет (ЦД), виявляють сте-атоз печінки, а при ожирінні – у 93% обстежених. Статистичні дані свід-чать, що поширеність стеатогепато-зу серед популяції становить 10-25%, з них 57-75% припадає на осіб із мор-бідним ожирінням (індексом маси тіла (ІМТ)>30-35 кг/м²); стеатогепатоз наявний майже у 100% хворих на ЦД 2-го типу із ожирінням [4, 5, 6].

Динаміка розвитку патологіч-них змін при НАЖХП різноманітна. За даними P. Trombini та P.A. Ferritin (2007), у 12-14% пацієнтів із діагнос-тованим стеатогепатозом розвива-ється стеатогепатит, в 13% стеатоз трансформується у фіброз, в 5-10% обстежених – у виражений фіброз. Отже, НАЖХП можна вважати ще

один кластером метаболічного син-дрому, який все частіше стає причи-ною погіршення якості життя пацієн-тів [7].

Однією з поширених причин роз-витку НАЖП є ЦД, оскільки при да-ній патології спостерігається по-рушення метаболізму, що призво-дить до поліорганної дисфункції, у тому числі до ураження печінки, яка є центральним ограном, що забезпе-чує нормальний перебіг метаболіч-них процесів в організмі [8]. Також за останні роки встановлено, що ЦД – складова «метаболічного синдрому», основною патогенетичною ланкою якого є інсулінорезистентність [9].

При ЦД відбувається ураження печінки з розвитком так званої «діа-бетичної гепатопатії». У 24-88% хво-рих на ЦД розвивається «діабетич-на гепатопатія», що включає діабе-тичну гепатомегалію, жирову дис-трофію печінки (ЖДП) та хроніч-ний реактивний гепатит. Приблизно у 20% пацієнтів із НАЖХП розвива-ється неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), що в 10% випадків транс-формується в ЦП [10]. В основі май-же 70% так званих криптогенних ци-розів є НАСГ. НАЖХП зустрічається у всіх вікових групах, але найбільший ризик її розвитку є у жінок віком 40-60 років з ознаками «метаболічного синдрому». Ожиріння, ЦД 2-го типу та гіперліпідемія окремо чи в поєд-нанні найчастіше спричиняють роз-виток НАЖХП, оскільки усі ці пато-логічні стани об’єднує синдром інсу-лінорезистентності [11, 12, 13].

За останню чверть століття кіль-кість хворих із тяжкими формами

55


ожиріння та ЦД 2-го типу подвоїла-ся. Частота виникнення НАЖХП у хворих із ЦД становить, за даними різних авторів, від 24 до 88 %. У 75% хворих на ЦД 2-го типу є одна з форм НАЖХП [14]

Нажаль, поширеність НАЖХП в Україні вивчена недостатньо. Верифікація окремих клінічних форм цієї патології складна, оскільки ви-магає обтяжливих інвазивних обсте-жень (біопсія печінки). В той же час, відомі неінвазивні альтернативні ме-тоди діагностики патології печінки потребують значних матеріальних за-трат.

Фактори ризику НАЖХП зустрі-чаються у кожної 4 -ї особи, а сама НАЖХП на їхньому фоні розвива-ється приблизно в 80 % випадків [15]. Проте, вплив конкретних факторів ризику, зокрема цукрового діабету, на перебіг даної патології вивчений недостатньо.

мета роботи – виявити особли-вості перебігу ЦД 2 типу, які б могли вплинути на розвиток НАЖХП.

матеріали та методи:В умовах стаціонару, було обсте-

жено 129 хворих на ЦД 2-го типу ві-ком від 43 до 82 років (середній вік 60,8 ± 1,9). Серед обстежених хворих чоловіків було 53 (41%), жінок – 76

(59%). Тривалість ЦД у більшості об-стежених пацієнтів становить від 1 до 20 років (табл.1)

За важкістю перебігу ЦД хворі розподілялись наступним чином: з компенсованою стадією – 26 (20,2%), з субкомпенсованою – 71 (55%) та декомпенсованою – 32 (24,9%). Найбільш частими супутніми захво-рюваннями були: стабільна стенокар-дія у 129, АГ – у 52 пацієнтів. В якості контролю обстежувались 100 пацієн-тів віком від 35 до 69 років. Чоловіків у контрольній групі було 39 (39%), жінок – 61 (61%), середній вік ста-новив 55,3 ± 1,4 років. Серед хворих конт рольної групи на стабільну сте-нокардію страждали 100 пацієнтів, на АГ – 36. Таким чином, контроль-на група була адекватна основній за гендерним, віковим складом та су-путніми захворюваннями. З основної та контрольної груп були виключе-ні хворі з важким перебігом супутніх захворювань ( інсульт, інфаркт міо-карда, гіпертонічний криз), які вима-гали інтенсивної терапії в спеціалізо-ваних стаціонарах. Також виключа-лись пацієнти, які зловживають алко-голем.

Окрім загальноклінічних дослі-джень визначали маркери вірусних гепатитів; біохімічні тести включали

Таблиця 1. Розподіл хворих за тривалістю ЦД 2 типу

Тривалість ЦД Кількість хворих %Вперше виявлена 10 7,7

До 5 років 57 44,26-10 років 27 21

11-20 років 24 18,6Більше 20 років 11 8,5

Разом 129 100

56


рівень загального білірубіну, актив-ність АлАТ і АсАТ. Вивчали також вміст у крові ліпідів різних класів: за-гальний холестерин (ЗХ), ліпопроте-їди низької щільності, ліпопротеїди дуже низької щільності, ліпопротеїди високої щільності, тригліцериди, кое-фіцієнт де Рітіса.

Проводили ультразвукове обсте-ження для визначення морфологіч-ного стану печінки на апараті Aloka SSD 630. При цьому враховували роз-міри, ехогенність та рівномірність ехоструктури печінкової паренхіми, положення і товщину стінок жовчно-го міхура, об‘єм та характер вмісту його порожнини. Критеріями стеато-зу були: (рис.1)

- збільшення розмірів печінки;- дифузне, однорідне підвищення

ехогенності печінки («біла печінка»);- ефект дистального затінювання- портальні судини здаються гіпо-

ехогенними (реверс контрасту).

Рисунок 1. Ультрасонограма хво-рої П.М.І., 52 р. Картина стеатозу пе-чінки.

У ряді випадків на тлі жирової інфільтрації можуть візуалізуватись ділянки зниженої ехогенності, що

відповідають незміненій паренхімі печінки.

Критеріями стеатогепатиту були: (рис.2)

- гіперехогенність («яскравість») тканини печінки внаслідок дифузної жирової інфільтрації ( по даним УЗД печінки);

- перші ознаки портальної гіпер-тензії (розширення портальної вени).

Рисунок 2. Ультрасонограма хво-рого, І.М.Д., 61 р. Картина стеатогепа-титу.

Критеріями фіброзу були: (рис. 3)-печінка характеризується дещо

грубою внутрішньою ехо-камерною-структурою;

- ехогенна оболонка судин (фі-брозна трансформація гілок порталь-них судин, ехогенні смужки);

-відсутність регенераторних вуз-ликів, як при цирозі;

-ознаки портальної гіпертензії;-природжені форми можуть по-

єднуватись з полікистозом нирок або печінки;

-можлива дистальна акустична тінь як при жировому гепатозі.

Спленомегалія у таких хворих ви-никає рідше, ніж при цирозі печінки.

57


Ультразвукові дані настільки ха-рактерні, що необхідність в прове-денні біопсії зазвичай відсутня.

Рисунок 3. Ультрасонограма хво-рої П.Б.М., 49 р. Картина фіброзу.

Отримані результати та їх об-говорення. В основній групі хворих ознаки НАЖХП, згідно даних УЗД, були виявлені у 89 пацієнтів із 129: стеатоз – у 43 (33,3%), стеатогепа-тит – у 36 (28%), фіброз – у 10 (7,8%). Патології печінки не було виявлено у 40 хворих (31%). У контрольній гру-пі ультрасонографічно у 20 пацієнтів

з 100 була виявлена НАЖХП.Оскільки головною причиною

НАЖХП в обстежених пацієнтів був ЦД, вивчалась залежність ураження печінки від тривалості основного за-хворювання.

Згідно таблиці 2, достовірність різниці між тривалістю ЦД 2 типу та видом НАЖХП була у випадку сте-атозу та без патології печінки, стеа-тогепатиту без патології печінки, фі-брозу та стеатогепатиту, а також фі-брозу без патології печінки.

Отже, можемо зробити висновок, що у хворих з ЦД є вірогідна небез-пека виникнення стеатозу, в серед-ньому через 9,5 ±0 ,9 років від почат-ку хвороби, стеатогепатиту – через 8,5 ± 1,2 років, а фіброзу печінки че-рез 14 ± 5,1 років. Отже, на підставі цих даних можуть бути сформовані групи ризику виникнення НАЖХП серед хворих на ЦД.

Беручи до уваги, що розрахунок залежності між тривалістю ЦД та розвитком НАЖХП дав інформатив-ні результати, цікаво було визначи-ти кореляцію між стадією ЦД 2 типу та клінічною формою НАЖХП. Для

Таблиця 2. Залежність розвитку НАЖхп від тривалості ЦД

Клінічні форми НАЖХП(к-сть хворих) Тривалість ЦД 2 типу (роки) Достовірність різниці, р

Без патології печінки (40) 3,4±0,9Стеатоз (43) 9,5±0,8 р¹<0,01

Стеатогепатит (36) 8,6±1,2 р¹<0,001р²>0,05

Фіброз (10) 14±5,1р¹<0,001р²<0,01р³>0,05

р¹ - різниця достовірна до групи 1.р² - різниця достовірна до групи 2.р³ - різниця достовірна до групи 3.

58


цього був проведений розрахунок за-лежності ураження печінки від стадії основного захворювання за методи-кою Хі-квадрату (табл.3).

Із даних, які наведені у табл. 3, ви-

дно, що стеатогепатит вірогідно час-тіше зустрічається при компенсова-ній та субкомпенсованій стадіях цу-крового діабету. Отже, стадії даного захворювання можна розглядати як фактор ризику розвитку НАЖХП.

НАЖХП часто може перебіга-ти асимптомно та виявлятись вже на стадії стеатогепатиту, минаючи ста-дію стеатозу, особливо при субком-пенсованій формі цукрового діабету.

Висновки1. У хворих на ЦД 2-го типу клі-

нічні форми НАЖХП розподіля-лись наступним чином: стеатоз – 43 (33,3%), стеатогепатит – 36 (28%),

фіброз – 10 (7,8%); натомість у хворих без ЦД, що відповідають основній групі за віком і статтю, НАЖХП заре-єстрована у 20%, зокрема: стеатоз – у 9 (9%), стеатогепатит – у 7 (7%), фі-

броз – у 4 (4%).2. У хворих з ЦД 2-го типу стеа-

тоз розвивається через 9,5±0,9 років від початку захворювання, стеатоге-патит – через 8,6 ± 1,2 років, фіброз – через 14 ± 5,1 років.

3. Компенсована та субкомпенсо-вана стадії цукрового діабету є фак-тором ризику виникнення стеатоге-патиту, а також, при субкомпенсова-ній стадії ЦД, є ймовірність розвитку стеатогепатиту без виявлення стадії стеатозу, що потребує заходів профі-лактики.

Таблиця 3. Залежність НАЖхп від стадії ЦД

Клінічні форми НАЖХП

Компен-сована, к-сть

хворих%

Субкомпен-сована, к-сть

хворих%

Декомпен-сована, к-сть

хворих%

Всього,к-сть хво-

рихБез патології 6 18 *26 38 8 11,1 40

Стеатоз 12 36 21 30 10 55,6 43Стеатогепатит 14’ 42 *15’ 21,7 7 22,2 36

Фіброз 1 3 7 10 2 11,1 10Всього 33 100 69 100 27 100 129

‘- р<0,05 до групи «Компенсована стадія ЦД»;*- р<0,05 до групи «Без патології».

59



1. Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю. Современные взгляды на патогенез, диагностику и лечение неалкогольного стеатогепатита // Сучасна гастроентерол.— 2004.— № 1 (15).— С. 17 — 24.2. Хворостинка Е.М., Моисеенко Т.А., Москаленко О.И. Диагностика диабетических гепатопатий // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.— 2001.— № 1.— С. 43.3. Фадеенко Г.Д., Кравченко Н.А. Стеатогепатит. Биохимические маркеры и проблемы диагностики // Сучасна гастроентерол.— 2006. — № 1 (17).— С. 8—14.4. Day C.P. Pathogenesis of steatohepatitis // Best Practice & Research Clin. Gastroenterol.— 2002.— Vol. 16.— P. 663—678.5. Feldman M. Pathophysiology of diabetes mellitus //Diabetes mellitus, ninth edition.— Indiana: Eli Lilly andCompany.— 1998.— P. 28 — 43.6. Moyers J.S., Shiyanova T.L., Mehrbod F. et al. Molecular determinants of FGF-21 activity-synergy and cross-talk with PPAR signaling // J. Cell. Physiol.— 2007.— Vol. 210.— P. 1—6.7. Trombini P., Piperno A. Ferritin, metabolic syndrome and NAFLD: Elective attractions and dan-gerous liaisons // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 46. — P. 549-552.8. Morino K., Petersen K.F., Shulman G.I. Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and their potentiallinks with mitochondrial dysfunction // Diabetes.— 2006.—Vol. 55 (suppl. 2).— S9—S15.9. A.J. Sanyal, C. Campbel Sargent,F. Mirshani. Non alcoholic steatohepatitis, association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities // Gastroenterol. — 2001. — Vol. 120. — P. 1183—1192.10. Nathan B.M., Moran A. Metabolic complications of obesity in childhood and adolescence: more than just diabetes // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. — 2008. — Vol. 15. — P. 21—29.11. Pessayre P., Mansouri A., Fromenty B. Non alcoholic steatohepatitis: potential causes and patho-genic mechanisms // Hepatology 2000. Falk symposium 117. — Kluwer Academic publishers, 2000. — P. 57—76.12. Neuschwander-Tetri B.A. Fatty liver and the metabolic syndrome // C 13. Jiang J., Torok N. Nonalcoholic Steatohepatitis and the Metabolic Syndrome // Metabolic Syn-drome and Related Disorders. — 2008 March. — P. 1-7.14. Silverman J.E., Pories W.J., Caro J.E. Liver pathology in diabetes mellitus and morbid obesity: clinical, pathological and biochemical considerations // Pathol. Ann. — 1989. — Vol. 24. — P. 275-302.15. Le K.A., Faeh D., Stettler R. et al. A 4-wk high-fructose diet al.ters lipid metabolism without af-fecting insulin sensitivity or ectopic lipids in healthy humans // Am. J. Clin. Nutr. — 2006. — Vol. 4. — P. 1374—1379.

60


уДК: 616.12-008.331.1-056.52:616.366-018

ОСОБЛИВОСТІ уЛьТРАСТРуКТуРИ СТІНКИ шИЙКИ ЖОВчНОГО мІхуРА у хВОРОї З АРТЕРІАЛьНОЮ ГІпЕРТЕНЗІЄЮ

ТА ОЖИРІННЯмРадченко Л.М., Ковалишин В.І.


Ключові слова: жовчний міхур, мікроскопія, ліпіди.

ОСОБЕННОСТИ уЛьТРАСТРуКТуРЫ СТЕНКИ шЕЙКИ ЖЕЛчНОГО пуЗЫРЯ у пАЦИЕНТКИ С АРТЕРИАЛьНОЙ

ГИпЕРТЕНЗИЕЙ И ОЖИРЕНИЕмРадченко Л.Н., Ковалишин В.И.

Электронная микроскопия стенки шейки желчного пузыря у больной с ар-териальной гипертензией и ожирением ІІІ ст. выявила большое количество электронно-плотных включений, размещенных внутриклеточно и внеклеточ-но; отсутствие складок слизистой оболочки; деструкцию эпителиального слоя и оголение мышечного слоя слизистой оболочки; циркуляторную гипоксию; на-рушение коагуляционно-пептизационного гомеостаза на ультраструктурном уровне; склеротические преобразования. Нахождение большого количества внеклеточных включений по мере приближения к поверхности в данном слу-чае можно расценивать как следствие гибели клеток, перегруженных липидами.

Ключевые слова: желчный пузырь, микроскопия, липиды.

PECULIARITIES OF WALL ULTRASTRUCTURE OF gALLBLAddER NECK IN A PATIENT WITH ARTERIAL HYPERTENSION ANd OBESITY

Radchenko L.M., Kovalyshyn V.I.

Electronic microscopy of gallbladder wall in a patient with arterial hypertension and III grade of obesity revealed a big amount of electronically-dense intra- and ex-tracellular inclusions; absence of mucous layer folds; epithelial layer destruction and therefore bare muscle layer; circulatory hypoxia; lesions of coagulation-peptization homeostasis on the ultrastructure level; sclerotic transformations. Finding of big amount of extracellular inclusions closer to the surface can be considered a result of death of the cells, overloaded by lipids.

Key words: gallbladder, microscopy, lipids.

61


Важливим органом травної сис-теми є жовчний міхур (ЖМ), який виконує депонувальну, евакуаторну, концентраційну, всмоктувальну, се-креторну, вентильну та гормональну функції [1, 2, 3] та є мішенню за умов ожиріння. Крім того, клінічні дослі-дження виявили асоціацію хвороб ЖМ з артеріальною гіпертензією [4, 5]. Особливу увагу привертає ший-ка ЖМ, підвищення щільності та тов-щини якої відноситься до ймовірних ознак холестерозу [6]. Однак струк-тура шийки ЖМ за умов артеріальної гіпертензії та ожиріння вивчена недо-статньо.

Тому метою нашої роботи стало вивчення особливостей ультраструк-тури стінки шийки ЖМ за умов гі-пертонічної хвороби на фоні ожирін-ня.

матеріал та методи. Проведено вивчення ультраструктури ЖМ у па-цієнтки 35 років масою 150 кг (ІМТ 50,7 кг/м2) з діагнозом: "Жовчнокам’яна хвороба, загострення хронічного хо-лециститу; ожиріння ІІІ ст.; артері-альна гіпертензія 2 ст., високий кар-діоваскулярний ризик, СН ІІФК". Об’єктивно: АТ 140/100 мм рт.ст., ЧСС 96 уд./хв., ОТ/ОС 0,84. ЗАК: по-мірний лейкоцитоз (8,4×109/л), ШОЕ 44 мм/год. Глюкоза 6,4 ммоль/л; хо-лестерин 6,33 ммоль/л; тригліцериди 1,7 ммоль/л; показники функції пе-чінки та нирок без змін. УЗД: печін-ка – ознаки жирової дистрофії; жов-чний міхур – розміри 59×21 мм, тов-щина стінки 4 мм, в шийці – конкре-менти 4-8 мм; V.porta 11 мм, холе-дох 6 мм; підшлункова залоза підви-щеної ехогенності. Оскільки місцем,

в якому локалізуються основні змі-ни за умов холестерозу ЖМ, визна-на шийка [7], то під час ендоскопіч-ної холецистектомії (20.10.11.) у па-цієнтки відібрано її зразки. Для елек-тронної мікроскопії зразки фіксували у 2% розчині чотириокису осмію та за стандартною методикою виготовля-ли та послідовно контрастували зрі-зи, які вивчали і фотографували за допомогою електронного мікроскопа УЕМВ-100К (прискорювальна напру-га 75 кВ).

Результати та обговорення. За даними світлооптичної мікроскопії, поверхня слизової оболонки ЖМ в ді-лянці шийки – хвилеподібна, складки не виражені, епітелій місцями зруй-нований. Добре виражені дезоргані-зований м’язовий шар з судинами ве-ликого калібру та адвентиція.

При електронно-мікроскопічному дослідженні ультратонких зрізів стін-ки шийки ЖМ виявлено, що її епіте-ліальний шар зруйнований та запо-внений преципітатами і коагулята-ми а також скупченнями еритроци-тів на різних етапах розпаду та ліпо-протеїновими гранулами, які харак-теризувались дуже великими розмі-рами і дуже високою електронною щільністю, яйцеподібною формою і характерною неоднорідністю вмісту. Ця неоднорідність визначалась пара-лельним розміщенням паличкоподіб-них утворів, відмежованих один від одного вузькими прошарками мате-ріалу малої або дуже малої електро-нної щільності. Треба відмітити, що серед дезорганізованих еритроцитів виявлялись також дуже високої елек-тронної щільності ліпопротеїнові

62


гранули, але вже середніх і малих розмірів. Сполучна тканина власної пластинки слизової оболонки в біль-шості ділянок була дезорганізована. Тут серед хаотично розміщених та лі-зованих мас колагенових волокон та підвищеної електронної щільності основної речовини сполучної ткани-ни виявлялись поодинокі, дуже ви-сокої електронної щільності, фібро-бласти, цитоплазма яких часто місти-ла дрібні вакуолі, а ядро знаходилось

у стані каріорексису (рис.1).Електронна щільність жирових

включень залежить від методів при-готування препарату [8]. За умов фіксації гематоксилін-еозином жи-рові включення виглядають як пус-ті місця, оскільки ефіри жирів екс-трагуються органічними розчинни-ками під час дегідратації. Однак те-троксид осмію, який використову-ється при приготуванні препарату для електрон ної мікроскопії, реагує

Рисунок 1. Ультраструктура ліпопротеїнових гранул дуже високої елек-тронної щільності, скупчень дезорганізованих еритроцитів, преципітатів та коагулятів, що прилягають до дезорганізованої люменальної поверхні влас-ної пластинки слизової оболонки стінки шийки жовчного міхура. Зб. × 3000.

1 – ліпопротеїнова гранула дуже високої електронної щільності та дуже великих роз-мірів; 2 – ліпопротеїнова гранула дуже високої електронної щільності та середніх розмірів; 3 – ліпопротеїнова гранула дуже високої електронної щільності та малих розмірів; 4 – ери-троцит; 5 – фібробласт; 6 – власна пластинка слизової оболонки; 7 – коагулят; 8 – преципітат.

63


з ліпідами та робить їх нерозчинни-ми [8, 9]. За даними літератури, жи-рові включення містять різні молеку-ли: тригліцериди на поверхні, діацил-гліцерол, ефіри холестерину в різних пропорціях, фосфоліпіди, вільний хо-лестерин, несатуровані жирні кисло-ти (ліноленова), протеїни, серед яких слід виділити періліпін - lipid droplet-associated protein or PLIN, який захи-щає жири від дії ліпази [10, 11]; кавео-лін, який утворює порожнини в плаз-малемі, зв’язуючи вільний холестрин, гліколіпіди та жирні кислоти, в нор-мі розташований на мембрані ендо-плазматичного ретикулуму та апара-ту Гольжі та інші протеїни [10, 12].

В окремих ділянках некротичні зміни захоплювали майже весь про-стір власної пластинки і простяга-лися до поверхні внутрішнього шару гладком’язових клітин, які теж пере-бували у стані дезорганізації. В менш уражених ділянках власної пластинки слизової оболонки виявлялись дез-організовані гемокапіляри, просвіти яких були заповнені еритроцитами, а прилегла до них сполучна тканина містила різної електронної щільності лейкоцити. В окремих ділянках влас-ної пластинки виявлені венули, що мали розширені просвіти, в яких ви-явлена плазма крові, яка була розша-рована на прошарки низької та висо-кої електрон ної щільності зі скупчен-нями в них пучків фібрин-мономера. Такий стан крові може бути поясне-ний порушеннями ультраструктур-ного гомеостазу, викликаними змі-нами на фізико-хімічному рівні, а саме – змінами внутрішнього серед-овища коагуляційно-пептизаційного

ґенезу [13]. Стінка таких судин була утворена ендотеліальними кліти-нами значних розмірів, в яких роз-різнялися ядра великого розміру не-правильної форми. Цитоплазма да-них клітин містила мітохондрії, що не завжди мали чіткі контури крист. Люменальна поверхня ендотеліаль-них клітин утворювала значну кіль-кість вкорочених мікроворсинок та кавеол. Присутність мікроворсинок на люменальній поверхні ендотелі-альних клітин, відповідно даних літе-ратури, вказує на процеси, пов’язані з циркуляторною гіпоксією в судинно-му руслі [14], а кавеол – на процеси інтенсивного поглинання продуктів деградації фібрину або невиясненої природи мікрочастинок цитоплаз-мою ендотеліальних клітин із плазми крові [15, 16].

В ділянках сполучної тканини, прилеглих до судин значного калібру, серед розширених полів колагенових волокон виявлялись фібробласти, ма-крофаги, лімфоцити та групи дуже високої електронної щільності ліпо-протеїнових гранул середніх та малих розмірів. Тут також виявлялись поо-динокі ліпопротеїнові гранули малих розмірів та незначної електронної щільності (рис. 2). Заповнення осно-вної речовини сполучної тканини власної пластинки обширними по-лями колагенових волокон та фібро-бластами вказує на інтенсивні скле-ротичні перетворення в даному орга-ні [17].

Серед пучків колагенових во-локон знаходились окремі частково або майже повністю дегранульова-ні тканинні базофіли. Часто окремі

64


електронно-щільні гранули цих клі-тин знаходились в основній речовині сполучної тканини на значних відста-нях від них.

При аналізі ультраструктур-ної організації гладком’язових клі-тин м’язового шару стінки шийки ЖМ було зауважено, що міжклітинні простори розширені, а обмежуваль-ні плазматичні та базальні мембра-ни в більшості випадків були нечіт-кі, розпушені. Цитоплазма даних клі-тин була дезорганізована, вміщувала хаотично розміщені скупчення роз-пушених волокон актину та міозину,

поодинокі мітохондрії на різних ста-діях розпаду, вакуолі. Це вказує на порушення вироблення мітохондрі-ями аденозинтрифосфорної кисло-ти, що в подальшому призводить до зниження скоротливих властивостей клітин та органа в цілому. Ядра та-ких клітин мали неправильну фор-му та були наповнені гетерохромати-ном. Значні кількості дезорганізова-них гладком’язових клітин в ділян-ці цитоплазми, наближеній до ядра, вміщували одну або декілька серед-ньої або незначної електронної щіль-ності ліпопротеїнових гранул. Треба

Рисунок 2. Ультраструктура ділянки сполучної тканини власної пластин-ки, що прилягає до поверхневого шару гладком’язових клітин стінки шийки жовчного міхура. Зб. × 5400.

1 – ліпопротеїнова гранула дуже високої електронної щільності та великих розмірів; 2 – ліпопротеїнова гранула дуже високої електронної щільності та малих розмірів; 3 – фібро-бласт; 4 – лімфоцит; 5 – макрофаг; 6 – колагенове волокно.

65


відмітити, що незначної електро-нної щільності гранули були завжди менших розмірів, ніж ті, що мали се-редню або високу електронну щіль-ність (рис. 3). Утворенням крапель жиру супроводжуються ожиріння, цукровий діабет, атеросклероз, HCV-інфекція та вірус-індукований стеа-тоз печінки, хвороби порушення збе-рігання ліпідів - генетично зумовле-ний синдром Chanarin-Dorfman (іх-тіоз та відкладення тригліцеридів у тканинах крім жирової), ліподистро-фія (вроджена хвороба Berardinelli – Seip), хламідійна інфекція (навколо

вакуолі, де хламідія персистує) [10, 18]. Тому виявлення такої великої кількості внутрішньоклітинних та позаклітинних включень ліпідів слід розцінювати як прояв холестеро-зу ЖМ у хворої внаслідок ожирін-ня. Надлишок вільних жирних кис-лот є токсичним для клітини, викли-кає клітинну дисфункцію, яка приво-дить до апоптозу [18] та пізніше – за-гибелі клітин. Знаходження великої кількості позаклітинних включень в міру наближення до поверхні, у да-ному випадку, можна розцінювати як наслідки загибелі клітин внаслідок

Рисунок 3. Ультраструктура дезорганізованих гладком’язових клітин, що містять у своїй цитоплазмі ліпопротеїнові гранули різних розмірів та різної електронної щільності. Зб. × 7200.

1 – гладком’язова клітина; 2 – ядро; 3 – ліпопротеїнова гранула середньої електронної щільності та середніх розмірів; 4 – ліпопротеїнова гранула незначної електронної щільності та малих розмірів; 5 – вакуоля; 6 – колагенове волокно.

66


перевантаження ліпідами, в першу чергу, клітин стінки, наближених до просвіту ЖМ.

Ядра таких гладком’язових клі-тин були малих розмірів та містили компактно розташований хроматин дуже високої електронної щільності.

Таким чином, особливостями уль-траструктури стінки ЖМ у хворої в даному випадку стали: 1) виявлення великої кількості електронно-щільних включень, розташованих внутрішньо-клітинно та позаклітинно, що слід роз-цінювати як прояв холестерозу ЖМ у хворої внаслідок ожиріння; 2) відсут-ність складок слизової та хвилястість

в ділянці шийки, що свідчить про пе-рерозтягнення; 3) деструкція епітелі-ального шару та оголення м’язового шару слизової оболонки, що можна вважати наслідком запального про-цесу; 4) циркуляторна гіпоксія, пору-шення коагуляційно-пептизаційного гомеостазу на ультраструктурно-му рівні, склеротичні перетворення. Знаходження великої кількості поза-клітинних включень по мірі набли-ження до поверхні, у даному випад-ку, можна розцінювати як наслідки за-гибелі клітин, наближених до просві-ту ЖМ, внаслідок перевантаження лі-підами.


1. Губергриц Н.Б. Постхолецистэктомический синдром. Часть 1. Определение, классификация, патогенез, варианты болевого синдрома / Н.Б. Губергриц, А.В. Юрьева, П.Г. Фоменко // Сучасна гастроентерологія. – 2006. - № 2. – С. 70 – 80.2. Nakanuma Y. Tutorial review for understanding of cholangiopathy / Y. Nakanuma // Int. J. Hepa-tol. – 2012. - 547840. Epub 2011 Aug 17.3. Oldham-Ott C.K. Comparative morphology of the gallbladder and biliary tract in vertebrates: variation in structure, homology in function and gallstones / C.K. Oldham-Ott, J. Gilloteaux //Mi-crosc. Res. Tech. – 1997. – Vol. 38(6). – Р. 571-597.4. Gallbladder disease among obese patients in Taiwan / P.L Liew, W. Wang, Y.C. Lee et al. // Obes. Surg. – 2007. – Vol.17(3). – Р.383-390.5. Ionescu D.L. The gallstone and arterial hypertension]. [Article in Romanian]/ D.L. Ionescu // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. – 2001. – Vol. 105(1). – Р.101-104.6. Анохіна Г.А. Холестероз жовчного міхура /У кн.: Гастроентерологія. – Київ, 2007. – С. 350 – 362.7. Холестероз желчного пузыря и атерогенная дислипидемия: этиология, патогенез, клинические симптомы, диагноз и лечение / Лазебник Л.Б., Овсянникова О.Н., Звенигородская Л.А. и др. // Тер. aрхив. – 2008. – Т.80, №1. – С.57-61.8. Goldberg M. [Demonstration of lipids by imidazole-buffered osmium tetroxide in the odonto-blasts and cells of the enamel organ in the rat incisor] [Article in French]/ M. Goldberg, D. Septier // J. Biol. Buccale. – 1984. – Vol. 12(4). – Р.317-330.9. Riemersma J.C. Osmium tetroxide fixation of lipids for electron microscopy. A possible reaction mechanism / J.C. Riemersma //Biochim. Biophys. Acta. – 1968. – Vol.152(4). – Р.718-727.10. Fujimoto T. Cytoplasmic lipid droplets: rediscovery of an old structure as a unique platform / T. Fujimoto, Y Ohsaki // Ann. NY Acad. Sci. – 2006. – Vol.1086. – Р.104-115.

67

Гепатологія, 2012, №211. Brasaemle D.L. 18 Thematic review series: adipocyte biology. The perilipin family of structural lipid droplet proteins: stabilization of lipid droplets and control of lipolysis/ D.L Brasaemle //J. Lipid. Res. – 2007. – Vol. 48. – Р.2547-2559. 12. Lipid droplets: a classic organelle with new outfits / T. Fujimoto, Y. Ohsaki, J. Cheng et al. // His-tochem. Cell Biol. – 2008. – Vol. 130(2). – Р.263-279.13. Явище енантіоморфізму в тромбіно- і плазмінозалежному коагуляційно-пептизаційному ґенезі ультраструктурного гомеостазу ниркової кори / В.І. Ковалишин, М.Р. Гжегоцький, С.В. Федевич та ін. // Експ. та клін. фізіол. і біохім. – 2008. - №2. – с.41-58.14. Зербіно Д.Д. Общие закономерности ультраструктурной трансформации капилляров при гипоксии. В кн.: Ультраструктура микроциркулярных путей в патологии. – Львов, 1974. – С.174-175.15. Розвиток тромбіно- та плазмінозалежних коагуляційних дистрофій ультраструктур ниркової кори за умов експерименту / В.І. Ковалишин, С.В. Федевич, О.Г. Брагінець та ін. // Експ. та клін. фізіол. і біохім. – 2007. - №3. – с.45-58.16. Horvat R., Palade G.E. The functional thrombin receptor is associated with the plasmalemma and a large endosomal network in cultured human umbilical vein endothelial cells // J.Cell Sci. – 1995. – V.108 (Pt.3) – P.1155-1164.17. Шерлок Ш., Дули Дж. Алкоголь и печень. В кн.: Заболевания печени и желчных путей. Москва, Гэотар Медицина 1999, с.441-462. 18. Fujimoto T. Not just fat: the structure and function of the lipid droplet / T. Fujimoto, R.G. Parton //Cold Spring Harb. Perspect. Biol. – 2011. – Vol. - 3(3). - pii: a004838. doi: 10.1101/cshperspect.a004838.

68


Н А ДОпОм ОГ у п РА КТ И ч НОм у Л І К А Р Ю

СТАТИНИ В ТЕРАпІї НЕАЛКОГОЛьНОї ЖИРОВОї хВОРОБИ пЕчІНКИ: ВИСОКА ЕФЕКТИВНІСТь ТА БЕЗпЕчНІСТь

В.А. Скибчик, Г.В. Башта, О.В. Булак


Ключові слова: неалкогольна жирова хвороба печінки, дисліпідемія, гі-пертрансфераземія, статини.

СТАТИНЫ В ТЕРАпИИ НЕАЛКОГОЛьНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ пЕчЕНИ: ВЫСОКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТь И БЕЗОпАСНОСТь

В.А. Скибчик, Г.В. Башта, О.В. Булак

Практические врачи часто не назначают статины больным ишемичес-кой болезнью сердца, которые имеют сопутствующую неалкогольную жиро-вую болезнь печени, хотя известно, что применение статинов уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них, а также снижает уро-вень активности ферментов печени.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, дислипидемия, гипертрансфераземия, статины.

STATINS THERAPY FOR PATIENTS WITH NONALCOHOLIC FATTY LIvER: HIgH EFFICIENCY ANd SAFETY

V.A. Skybchyk, G.V. Bashta, O.V. Bulak

Although physicians often avoid prescribing statins for patients with nonalcoholic fatty liver, their use has been found to reduce cardiovascular morbidity and mortality and to lower liver enzymes.

Key words: nonalcoholic fatty liver disease, dyslipidemia, hipertransferasemia, statins.

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) в останньому де-сятиріччі стала однією з найпошире-ніших форм ураження гепатобіліар-ної системи, що зумовлено збільшен-ням захворюваності та покращен-ням діагностики даної патології [1,2].

Відомо, що в Азії неалкогольний сте-атогепатоз виявляють у 15% пацієн-тів, Саудівській Аравії – біля 10%, Ірані – у 2,9% [2,3]. У західних краї-нах поширеність даного захворюван-ня сягає 20–30% в загальній популя-ції [4,5], при цьому в 15–20% хворих

69


діагностують неалкогольний стеато-гепатит, який є активною стадією за-хворювання, що прогресує до цирозу печінки і гепатокарциноми. Зокрема, у багатоцентровому рандомізова-ному дослідженні DIREG (Росія) [1] було обстежено 30787 пацієнтів. Серед них стеатоз діагностовано у 79,9% осіб, стеатогепатоз – у 26,1%, стеатогепатит – у 17,1%, цироз печін-ки – у 3%. До того ж у віковій групі до 48 років НАЖХП встановлено у 2305 з 15336 (15,0%) обстежених; а у віко-вій групі від 48 років – у 5638 з 15095 (37,4%). В іншому дослідженні, згідно з результатами біопсії (437 хворих), ізольований стеатоз констатовано у 42% випадках, стеатогепатит – у 58%, фіброз – 27%, цироз – у 15,4%, гепа-тоцелюлярну карциному – у 0,7% [6].

До факторів ризику розвитку НАЖХП відносять абдомінальне ожиріння, чоловічу стать, інсуліноре-зистентність, цукровий діабет 2 типу, метаболічний синдром [3,5]. За дани-ми епідеміологічного дослідження, що було проведено в Бразилії [7], се-ред 659 пацієнтів з НАЖХП гіперлі-підемію діагностовано у 66,8%, ожи-ріння – у 44,7%, підвищення ваги – у 44,4%, діабет – у 22,7%, метаболіч-ний синдром – у 41,3%. В свою чер-гу, НАЖХП визнано фактором ри-зику розвитку захворювань серцево-судинної системи. Остання у да-ної категорії пацієнтів ушкоджуєть-ся значно частіше, ніж безпосеред-нє ураження печінки [1,5,8,9]. Також у хворих з НАЖХП підвищується ризик тромбоутворення через під-вищення пулу прозапальних ци-токинів [10,11,12], проатерогенної

дисліпідемії, гіперкоагуляції і гіпофі-бринолізу [2,13,14,15]. Загалом при НАЖХП прогресує атеросклеротич-не ураження судин, що підтвердже-но даними про залежність товщини інтими-медії від ступеня гістологіч-них змін в печінці [16,17].

Атерогенна дисліпідемія - фак-тор ризику НАЖхп.

На теперішній час НАЖХП роз-глядають як печінкову маніфестацію атерогенної дисліпідемії – предикто-ра діабетичних і серцево-судинних ускладнень. Атерогенна дисліпідемія (ДЛП) вважається однією з найваж-ливіших ланок в патогенезі НАЖХП. Печінка визнана не тільки «колис-кою» порушень ліпідного обміну, але й мішенню для метаболічних розла-дів, морфологічним проявом яких є надлишкове відкладення жиру в ге-патоцитах [18].

Відомо, що найчастішим варіан-том атерогенної ДЛП є «ліпідна трі-ада»: гіпертригліцеридемія, низький рівень холестерину ліпопротеїдів ви-сокої щільності (ХС ЛПВЩ), підви-щення фракції ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) [14]. ЛПНЩ синтезуються в печінці і є транспор-тером холестерину в печінку, наднир-ники та інші органи ендокринної сис-теми. ЛПНЩ є основним атерогенним класом, в тому числі через свою здат-ність затримуватись в інтимі артерій. Вони модифікуються в процесі пере-кисного окислення ліпідів і стають хемоатрактантами для моноцитів. Активовані моноцити крові потра-пляють в субендотеліальний простір судини, перетворюються в макрофа-ги, які фагоцитують модифіковані

70


ЛПНЩ і трансформуються в пінис-ті клітини. Макрофаги і пінисті клі-тини вивільнюють біологічно актив-ні речовини: фактори росту, проза-пальні цитокіни, молекули адгезії, які сприяють збільшенню проникності ендотелію і росту атеросклеротичної бляшки, яка звужує просвіт судини, а її розрив сприяє внутрішньосудин-ному тромбозу [19]. ХС-ЛПВЩ є ан-тиатерогенними ліпопротеїдами, що також синтезує печінка [13]. Їх функ-ція – евакуація надлишків холестери-ну зі стінки судини, тканин, зменшен-ня оксидативного стресу, зменшення проявів ендотеліальної дисфункції.

Крім того, печінка синтезує фер-менти метаболізму ліпідів (печін-кову тригліцеридліпазу і лецитин-холестеринацил-трансферазу), а та-кож потенційно токсичні вільні жирні кислоти (ВЖК) [19]. ВЖК надходять в печінку з тонкої кишки або жирової тканини, естерифікуються з утворен-ням тригліцеридів, які надалі входять до складу ЛПНЩ або проникають в мітохондрії і формують енергетич-ний потенціал клітини. У пацієнтів з ожирінням внаслідок інтенсивно-го ліполізу ВЖК у надмірній кількос-ті поступають у печінкову вену, що зменшує зв’язування інсуліну гепа-тоцитами, гальмує його супресивну дію на продукцію глюкози печінкою і сприяє розвитку периферичної інсу-лінорезистентності (ІР) [20,21]. В пе-чінці в умовах ІР і гіпер інсулінемії по-силюється синтез тригліцеридів (ТГ), збільшується секреція ЛПНЩ і апо-протеїна В. Активність ліпопротеїдлі-пази знижується, сповільнюється ка-таболізм ліпопротеїдів дуже низької

щільності (ЛПДНЩ) і ліпопротеїдів-хіломікронів. Активність печінко-вої ліпази підвищується і прискорю-ється гідроліз збагачених тригліце-ридами ЛПНЩ, утворюються моди-фіковані ЛПНЩ і знижується рівень ЛПВЩ, особливо кардіопротекторної субфракції - ЛПВЩ2. Поєднання під-вищеного синтезу і сповільненої елі-мінації ЛПДНЩ призводить до збіль-шення концентрації ліпопротеїдів, особливо у постпрандіальний період [18,19,22].

Встановлено, що синтез холес-терину у хворих на НАЖХП підви-щений (незалежно від маси тіла), а всмоктування в кишківнику зниже-но [19]. Порушення обміну ВЖК по-силює естерифікацію жирних кислот і синтез ТГ, що стає початковим ета-пом розвитку гіперліпідемії і жирової дистрофії печінки. Слід зауважити, що ВЖК є токсичними і пошкоджен-ня механізмів захисту від них інду-кує окислювальний стрес, руйнуван-ня мітохондрій, апоптоз або некроз гепатоцитів [12]. Зміна функціональ-ної активності клітин печінки і сут-тєва перебудова регуляції гомеостазу сприяє розвитку патоморфологічних змін від дистрофії і крупнокрапель-ного ожиріння (накопичення ТГ в ге-патоцитах і формування стеатозу) до запалення і фіброзу [23,24]. Ступінь фіброзу тканин печінки, характер за-хворювання і його прогноз залежать саме від інтенсивності запалення.

Корекція дисліпідемії у пацієн-тів з НАЖхп.

Клінічний перебіг НАЖХП є фактично безсимптомним і поряд з такими проявами як ожиріння,

71


артеріальна гіпертензія, ЦД у паці-єнтів діагностують порушення ліпід-ного обміну [19], що потребує корек-ції. Немедикаментозні методи корек-ції ДЛП (стійке зниження маси тіла за допомогою дієти та фізичних на-вантажень) є найбільш ефективними, однак допомагають досягнути бажа-ного у незначної кількості пацієнтів [25,26,27]. В результаті виникає по-треба в медикаментозному лікуванні, яке добре переноситься, є економічно ефективним і дає найменшу кількість побічних ефектів.

Доведено, що лікування ДЛП веде до покращення біохімічних показни-ків та гістологічної картини печінки у пацієнтів з НАЖХП [28]. Існують також докази, що основною причи-ною смерті у пацієнтів з НАЖХП є серцево-судинні захворювання. Тому статини, що гальмують розвиток ате-росклерозу шляхом нормалізації лі-підного обміну, є достатньо ефектив-ними у цієї кагорти хворих. Зокрема ефективність статинів доведена на 90056 пацієнтах – учасниках 14 ран-домізованих досліджень [29]. Крім того, окремі дослідження (45, CARE, LIPID, WOSCOPS) продемонструва-ли ефективність статинів у зниженні ризику передчасної смерті у пацієн-тів з клінічними проявами атероскле-розу. Однак, незважаючи на численні дослідження, присвячені цій пробле-мі, деякі питання застосування ста-тинів в терапії НАЖХП залишають-ся недостатньо вивченими.

Сьогодні інтервенційна ліпідко-ригуюча стратегія є похідною загаль-ного серцево-судинного ризику і рів-ня ЛПНЩ в сироватці крові. Рівень

ХС ЛПНЩ вважається первинною метою більшості стратегій лікування ДЛП. Метааналіз 26 рандомізованих досліджень з терапії статинами (вклю-чено більше ніж 170 тис. пацієнтів) показав, що зниження рівня ЛПНЩ тільки на 1,0 ммоль/л асоціюється зі зменшенням смертності від ІХС на 22%, та смертності від усіх причин – на 10% [26]. Згідно з Європейськими рекомендаціями (ЄТК/ЄТА, 2011) не-обхідно досягати рівень ХС ЛПНЩ <3,0 ммоль/л (~115 мг/дл) у пацієнтів з помірним ризиком, <2,5 ммоль/л (~100 мг/дл) для пацієнтів з високим ризиком і <1,8 ммоль/л (~70 мг/дл) та/або до зниження рівня ЛПНЩ не менше, ніж на 50% у випадку немож-ливості досягнення цільових значень у пацієнтів з дуже високим ризиком [9].

Докази безпечності статинів Вивчаючи безпечність застосу-

вання статинів, експертна група про-відних спеціалістів Національної лі-підної асоціації США в області гепа-тології проаналізувала результати ряду досліджень [30]. Переконливість висновків щодо безпеки статинів оцінювали за 4-бальною шкалою (1–дуже переконливо, 2–переконли-во, 3–мало переконливо, 4–непере-конливо). Ступінь доказовості зале-жав від типу досліджень, результати яких оцінювались наступним чином:

A – достатня кількість рандомізо-ваних клінічних досліджень (РКД);

B – обмежена кількість РКД з до-стовірними результатами і ретро-спективні дослідження випадок/контроль;

C – когортні дослідження і

72


повідомлення про негативні наслід-ки;

D – думки експертів і неконтро-льовані дослідження;

U – відсутність даних або доказів.Отже, які твердження відносно

безпечності статинів є переконливи-ми, а які ні? З високим ступенем до-стовірності (1А) можна стверджува-ти, що підвищення рівня амінотранс-фераз є дозозалежним класовим ефектом статинів. Підвищення рів-ня трансаміназ (АсАТ, АлАТ) втричі і більше, як правило, безсимптомне, досить часто виникає під час терапії статинами в середніх терапевтичних дозах менш ніж у 1% хворих, в макси-мальних дозах (80 мг/добу аторваста-тину) і при комбінації з езетимібом – у 2,3% хворих, і не залежить від зни-ження ХС ЛПНЩ [30]. Слід зазначи-ти, що підвищення трансаміназ може виникнути під час лікування різними дозами будь-якого статину [24,27,28]. У 70% випадків відбувається спонтан-не зниження амінотрансфераз у паці-єнтів, що продовжують приймають статини [1,5,11,18]. Досить перекон-ливим, однак менш доведеним (2С), є положення про відсутність зв’язку підвищення трансаміназ з розвитком пошкодження печінки і порушенням її функції [7]. Також, на думку екс-пертної групи гепатологів, нема пере-конливих доказів на користь зв’язку між підвищенням трансаміназ і по-шкодженням печінки (за даними гіс-тології) у пацієнтів, які приймають статини.

Згідно останніх рекомендацій, ізольоване безсимптомне підвищен-ня трансаміназ менше ніж втричі від

верхньої межі норми не вимагає від-міни статинів; у випадку підвищення рівня трансаміназ більше ніж втри-чі необхідно визначити їх рівень по-вторно і виключити можливі при-чини цього [9]. Печінкові ферменти (АлАТ, АсАТ) слід визначити перед призначенням терапії, через 8 тижнів після початку терапії або після кож-ного підвищення дози статину. У ви-падку, коли АлАТ підвищується в межах <3 верхньої межі норми, тера-пія продовжується і через 4–6 тижнів проводиться контрольне визначен-ня. Якщо значення АлАТ≥3 – прийом статину призупиняється, або змен-шується його доза (контроль через 4-6 тижнів). Лікування поновлюється після нормалізації АлАТ [9].

Підвищення рівня трансаміназ можливе під час лікування різними дозами будь-якого статину дозволе-ного до застосування. В 70% випад-ків відбувається спонтанне знижен-ня гіпертрансфераземії у пацієнтів, які продовжують приймати статин без зменшення його дози. Ізольоване зростання трансаміназ без підвищен-ня рівня білірубіну не свідчить про ушкодження печінки [21]. На відмі-ну від клінічних досліджень, де вклю-чають ретельно відібраних пацієн-тів без значущої супутньої патології, в реальній клінічній практиці тера-пію статинами отримують пацієнти похилого віку з гіперферментемією, ожирінням, ЦД, багатокомпонент-ною терапією, які вживають алкоголь [27]. Важливо уточнити причину гі-пертрансфераземії до початку ліку-вання і продовжувати моніторування ферментів під час терапії статинами

73


(через 6-12 тижнів, при підвищен-ні дози і початку комбінованої тера-пії) [9]. Відповідно до частоти захво-рювань печінки необхідно досліджу-вати АлАТ у 100 тис. пацієнтів щоріч-но протягом 3-х років для визначення 0,1 пацієнта, в якого можливий роз-виток печінкової недостатності [26]. Зрештою, рутинне моніторування пе-чінкових ферментів може спричини-ти необґрунтовану відмову від терапії статинами у пацієнтів високого ризи-ку, якщо виявиться їх ізольоване під-вищення.

Крім спостереження за рівнем пе-чінкових ферментів також важливи-ми є скарги пацієнта (жовтушність шкіри, втомлюваність, слабкість, сон-ливість), як на можливі прояви гепа-тотоксичності. Під час появи таких симптомів краще визначити рівень білірубіну, який при відсутності хо-лестазу є більш чіткішим маркером, ніж ізольоване підвищення трансамі-наз. Ця тактика визнана експертною групою більш значимою для оцінки проявів токсичного впливу на печін-ку у пацієнтів, які приймають стати-ни. Отже, на думку експертів пацієн-там з жировим гепатозом неалкоголь-ного ґенезу, стеатогепатитом та ком-пенсованим цирозом печінки стати-ни не протипоказані. В той час як пе-чінкова недостатність та некомпенсо-ваний цироз печінки є протипоказом до їх призначення.

Найбільше клінічне значення має зв’язок терапії статинами зі зна-чними порушеннями функції печін-ки або печінковою недостатністю. Згідно даних статистики щодо тран-сплантації печінки (через печінкову

недостатність) в США за період 1990 - 2002 років, лише 1 зі 51741 пацієнтів лікувався статинами [28]. Випадки розвитку печінкової недостатності на тлі терапії статинами поодинокі – 1–1,14 на 1 млн. людинороків. Отже, прямі докази фатального ураження печінки статинами відсутні і твер-дження, що частота виникнення пе-чінкової недостатності на тлі прийо-му статинів збільшується, є недоведе-ним і ґрунтується лише на думці екс-пертів (2D).

Тобто, в численних дослідженнях обґрунтовано (1B) застосування ста-тинів у пацієнтів з НАЖХП і, перш за все, неалкогольним стаатозом та стеатогепатитом [28,31,32]. Зокрема, в дослідженні GREACE [33], в якому приймало участь 1600 пацієнтів з ІХС та супутньою НАЖХП, призначення аторвастатину нормалізувало рівень печінкових ферментів поряд з покра-щенням ліпідного обміну, на відмі-ну від пацієнтів, що аторвастатин не приймали.

ВисновкиТаким чином, існує достатня

кількість аргументів щодо ефектив-ності застосування статинів для ко-рекції ДЛП у пацієнтів з НАЖХП. Статини у цих хворих нормалізують рівень печінкових ферментів та по-кращують гістологічні зміни в печін-ці. За основу відміни статинів у паці-єнтів з ураженням печінки слід роз-глядати появу клінічних ознак (жов-тушність шкіри, втомливість, слаб-кість, сонливість) та визначити рі-вень білірубіну, який при відсутнос-ті холестезу є більш чітким марке-ром гепатоксичності, ніж ізольоване

74


підвищення активності трансамі-наз. На теперішній час у повсякден-ній клінічній практиці рутинне мо-ніторування печінкових ферментів не рекомендується, оскільки може

спричинити необґрунтовану відмову від терапії статинами у пацієнтів ви-сокого ризику, у випадку виявлення у них ізольованого підвищення печін-кових ферментів.


1. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени - со-временный взгляд на проблему. // Лечащий врач. - 2010. - № 5. - С. 57-61.2. Bellentani S., Scaglioli F., Marino M., Bedogni G. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. // Dig. Dis. - 2010. - Vol.28. - C. 155-161.3. Sohrabpour A.A., Rezvan H., Amini-Kafiabad S. at al Prevalence of Nonalcoholic Steatohepatitis in Iran: A Population based Study. // Middle East Journal of Digestive Diseases. - 2010. - Vol.2, № 1. - P. 14-19.4. Machado MV, Cortez-Pinto H. Osteopontin: a missing link between signaling and fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis. // Hepatology. - 2011. - Vol.53(2). - P.382-384.5. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos Nutrition and Liver Study. // Hepatology. - 2005. -Vol.42. -P.44-52.6. Kimura Y., Hyogo H., Ishitobi T. Postprandial insulin secretion pattern is associated with histo-logical severity in non-alcoholic fatty liver disease patients without prior known diabetes mellitus. // J.Gastroenter.Hep. - 2011- Vol.26. - P.517-522.7. Cotrim H.P., Parise E.R., Oliveira C.P. at al. Nonalcoholic fatty liver disease in Brazil. Clinical and histological profile. // Ann. Hepatol. - 2011. - Vol. 10(1). - P.33-37.8. Драпкина O.M, Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. // Российские медицинские вести. - 2010. - №2. - С. 72-78.9. Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipi-daemias: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J.-2011.-. Vol 32(14). - PI769-1818.10. Foretz M, Viollet B. Regulation of hepatic metabolism by AMPK. // J. Hepatol. - 2011. -Vol.54(4). - P.827-829.11. Ghouri N., Preiss D., Sattar N. Liver enzymes, nonalcoholic fatty liver disease, and incident cardio-vascular disease: a narrative review and clinical perspective of prospective data. // Hepatology. - 2010. -Vol.52. -P. 1156-1161.12. 12.Ibrahim S.H., Akazawa Y., Cazanave S.C. et al. Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) inhibition attenuates hepatocyte lipoapoptosis. // J.Hepatol. - 2011. - Vol.54(4). - P.765-772.13. Lundbom N., Miettinen T.A., Gylling H., Yki-Jarvinen H. Cholesterol synthesis is increased and absorption decreased in non-alcoholic fatty liver disease independent of obesity. //J. Hepatol. -2011. - Vol.54(1). - P. 153-159.14. Chen S. H., He, F., Zho H. L. at al. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and meta-bolic syndrome. // Journal of Digestive Diseases. - 2011. - Vol.12.-P.125-130.15. 15.Simonen P., Kotronen A., Hallikainen M. et al. Cholesterol synthesis is increased and absorption decreased in non-alcoholic fatty liver disease independent of obesity. // J.Hepatol. -2011. - Vol.54(l). -P. 153-15916. Буеверов А.О., Маевская M.B. Некоторые клинические и патогенетические аспекты неалко-гольного стеатогепатита. // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2003. - №3. — С.4-8.

75


17. Miyaki Т., Nojiri S., Shinkai N. Kusakabe I Pitavastatin inhibits hepatic steatosis and fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis model rats. // J.T.Hepatol Res. - 2011. -Vol.41(4).- P.375-85.18. Franco-Bourland R., M6ndez-Sanchez N. The liver is the key organ for the development of meta-bolic syndrome. // Annals of Hepatology. - 2011. - Vol.10, (2). - P.216-217.19. Драпкина O.M, Буеверова E.JI., Ивашкин B.T. Атерогенная дислипидемия и печень. // Атеро-склероз и дислипидемии. - 2010. —№1. - С. 20-26.20. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Сахарный диабет как фактор риска неалкоголь-ной жировой болезни печени. // Врач. - 2010. - №3. - С.30- 33.21. Sung К.С., Kim S.H.. Interrelationship between Fatty Liver and Insulin Resistance in the Develop-ment of Type 2 Diabetes. // J.Clin.Endocrin.Metab. - 2011. - Vol.96(4). - P.1093-7.22. Rhee E.J, Lee W.Y., Cho Y.K. Hyperinsulinemia and the development of nonalcoholic Fatty liver disease in nondiabetic adults. // Am. J. Med. - 2011. - Vol.124(1). - P.69-76.23. Manchanayake J., Chitturi, S., Nolan C., Farrell G. C. Postprandial hyperinsulinemia is universal in non-diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease. // Journal of Gastroenterology and Hepatol-ogy. - 2011. - Vol.26. -P. 510-516.24. Syn W.K., Choi S.S., Liaskou E. et al. Osteopontin is induced by hedgehog pathway activation and promotes fibrosis progression in nonalcoholic steatohepatitis. // Hepatol. -2011. - Vol.53(l). - P. 106-115.25. Драпкина O.M., Корнеева O.H., Ивашкин B.T. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды // Врач. -2010. - № 2. - С. 43-45.26. Georgescu E.F, Georgescu М. Therapeutic options in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Are all agents alike? Results of a preliminary study. // J Gastrointestin Liver Dis. - 2007. - Vol. 16. - P.39-46.27. Lam В., Younossi Z.M. Novel treatment strategies for patients with nonalcoholic fatty liver disease. // Clinical Investigation. - 2011. - Vol. 1(2). - 229-239.28. Hojo M, Watanabe S. Pharmacological therapy of nonalcoholic steatohepatitis. // Hepatol. Res.-2011.-Vol.41(3).-P. 209-216.29. Hyogo H, Tazuma S, Arihiro K, et al. Efficacy of atorvastatin for the treatment of steatohepatitis with dyslipidemia. // Metabolism. - 2008. - Vol.57. - P. 1711- 1718.30. Targer G., Day P.D., Bonora E. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol.63. - P. 1341- 1350.31. Denus S, Spinier SA, Miller K, et al. Statins and liver toxicity: a meta analysis. // Pharmacitherapy. - 2004. -Vol.24. - P.584-591.32. Villanova N., Moscatiello S., Ramilli S. et al. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease. // Hepatol. - 2005. - Vol.42.-P.473-80.33. AthyrosVG, Tziomalos K, Gossios TD, et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post hoc analysis. // Lancet. - 2010. - Vol.376. - P. 1916-1922.

76


уДК 616.36:578.27

ЗАСТОСуВАННЯ шВИДКИх ТЕСТІВ у ДІАГНОСТИЦІ ВІРуСНОГО ГЕпАТИТу В

В.П. Малий

Харківська медична академія післядипломної освіти

Ключові слова: швидкі тести, імунохроматографічний метод, імунофер-ментний аналіз, HBsAg.

пРИмЕНЕНИЕ БЫСТРЫх ТЕСТОВ В ДИАГНОСТИКЕ ВИРуСНОГО ГЕпАТИТА В

В.П. Малый

Показана возможность использования быстрых иммунохроматографи-ческих тестов для выявления поверхностного антигена вируса гепатита В. Результаты, полученные этим методом, совпадают с ИФА. Сделано заключе-ние, что быстрые тесты можно использовать как на догоспитальном этапе (в поликлиниках), так и в условиях стационара.

Ключевые слова: быстрые тесты, иммунохроматографический метод, иммуноферментный анализ, HBsAg.

THE USE OF RAPId TESTS IN THE mOdERN dIAgNOSIS OF vIRAL HEPATITIS

V.P. Maliy

The possibilities of the use of rapid immunochromatographic (IC) tests for di-agnosis of HBsAg of virus hepatitis B are shown. The results obtained by IC methods are proved by ELISA. A high sensitivity and specificity of the IC tests are indicated. It’s concluded that rapid IC tests can be both used pre-hospital stage (in polyclinics) and in a hospital.

Key words: rapid tests, immunochromatographic method, immunoassay method, HBsAg.

Широке розповсюдження в усьо-му світі вірусного гепатиту В, трива-ла втрата працездатності, можливість несприятливих наслідків хвороби ви-значає епідеміологічну і клінічну зна-чущість цієї інфекції.

Особливістю епідеміології і клі-ніки ВГВ на сучасному етапі є не-ухильне зростання вірусоносійства, хронічних форм хвороби, зміна шля-хів передачі інфекції, внаслідок чого максимальний рівень захворюваності

77


відмічається у віковій групі 14-19 і 20-29 рр. [1].

Управління епідемічним проце-сом при ВГВ, проведення діагнос-тики та диференційної діагности-ки на догоспітальному та госпіталь-ному етапах, контроль за ситуацією в регіонах потребує сучасних мето-дів лабораторної діагностики. Хоча треба відмітити, що для діагностики ВГВ у теперішній час найбільше ви-знання у світовій практиці отрима-ли імуноферментний аналіз (ІФА) та метод полімеразної ланцюгової реак-ції (ПЛР), які добре себе зарекомен-дували. Проте, для їх проведення не-обхідне складне дороге лабораторне обладнання, висококваліфіковані фа-хівці тощо. Важливо також відзначи-ти, що ці методи оптимізовані для од-ночасного виконання великої кіль-кості аналізів (зазвичай 96). Тому ла-бораторії збирають сироватки кро-ві продовж кількох днів, що затримує проведення аналізу. Крім того, далеко не завжди, особливо у територіаль-но віддалених районах, в лікувально-профілактичних закладах існує мож-ливість лабораторного підтверджен-ня діагнозу. В той же час нерідко бу-вають ситуації (критичні стани), коли терміново необхідне надання медич-ної допомоги, зокрема, переливання крові, проведення диференційної діа-гностики при гострих ураженнях пе-чінки тощо. Це потребує розробки і використання простіших у виконан-ні, але чутливих та специфічних ме-тодів лабораторної діагностики ін-фекційних хвороб [2].

Насамперед для цих умов і були створені швидкі тести. Як свідчить

світовий досвід, швидкі тести до-цільно використовувати в інфектоло-гії для етіологічної лабораторної діа-гностики.

Швидкі тести для етіологічно-го розшифрування інфекційних хво-роб – це досить прості у використан-ні діагностичні набори, які дозволя-ють отримати результат дослідження протягом 10-15 хвилин. Вони є аль-тернативою використання класичних діагностичних тест-систем. Такі тес-ти набувають особливого значення, коли потрібно швидко отримати ре-зультат.

Сучасні швидкі тести за типом імунологічної реакції, яка лежить в основі їх створення, включають де-кілька груп. Однією з них є хрома-тографічні тести, при використанні яких досліджуваний зразок наносять на поверхню твердої фази – мембра-ни з реагентом. При позитивному ре-зультаті аналізу смуга, на яку був на-несений досліджуваний зразок, за-барвлюється.

В основі імунохроматографічного аналізу (ІХА) лежить специфічна вза-ємодія антигенів і антитіл на хрома-тографічній мембрані після нанесен-ня на неї досліджуваної сироватки. Така взаємодія відбувається внаслі-док дифузного переміщення забарв-леного колоїдним золотом (КЗ) інди-каторного імунного компонента ІХА, який заздалегідь нанесений на мемб-рану, та антигенів або антитіл дослі-джуваного зразка крові після нане-сення його на мембрану. Якщо зра-зок містить досліджуваний антиген чи антитіла, останні будуть взаємо-діяти з жорстко іммобілізованими

78


реагентами на мембрані і в результа-ті чого утворюється забарвлена тес-това смуга. Введений у тест-систему “з залишком” індикаторний забарв-лений імунний компонент дифундує по хроматографічній мембрані від місця проявлення специфічної імун-ної реакції і зупиняється у контроль-ній смузі, внаслідок імунологічної взаємодії з жорстко іммобілізованим імунним компонентом іншої специ-фічності. Забарвлення контрольної смуги свідчить про те, що досліджен-ня було проведено коректно.

Порядок проведення аналізу дуже простий і не потребує професійних навичок. Його може виконати кожен медичний працівник. Інтерпретація результатів проводиться, як зазнача-лося, через 10-15 хвилин.

Тест оцінюється як позитивний, негативний або невизначений. Як по-зитивний – оцінюється при наяв-ності двох чітких забарвлених смуг червоного кольору у зонах ”Т” та ”С”; як негативний – при наявності од-нієї чіткої забарвленої смуги черво-ного кольору у зоні ”С”. Поява черво-ної контрольної смуги підтверджує також і те, що був використаний до-статній об’єм досліджуваного матері-алу та дотримані всі необхідні умови тесту. Тест може оцінюватись як не-визначений, якщо контрольна сму-га не проявляється. Можливо у цьо-му випадку процедура тесту була ви-конана з помилкою або була внесена недостатня кількість зразка.

Швидкі тести, які використову-ють для лабораторної діагностики, мають обмеження:

• виключно застосовуються як

методи якісної діагностики (є/немає) і не можуть визначити концентрацію або іншу кіль-кісну характеристику антиге-нів або антитіл;

• якщо антигени або антитіла присутні в зразках у кількості, яка нижче чутливості методу (наприклад, HBsAg може ви-являтися в кількості не мен-шій ніж 1 нг/мл), то вони не виявляються;

• вірогідна чутливість швид-ких тестів дорівнює 99%, від-носна специфічність їх близь-ка до 99%;

• позитивний результат не є остаточним і для постановки кінцевого діагнозу повинен бути підтверджений метода-ми ІФА, ПЛР.

Будь-який результат повинен оці-нюватись, враховуючи клінічну кар-тину хвороби та інші лабораторні по-казники.

Для діагностики вірусного гепа-титу В було обстежено 61 пацієнт: 18 хворих на гострий гепатит В та 8 – но-сіїв HBsAg; 9 – на гострий гепатит С та 16 – на хронічний гепатит С; 10 осіб – контрольна група. До контрольної групи входили хворі з хронічним хо-лецистопанкреатитом, 5 – з гострим гепатитом А, підтвердженим сероло-гічно (anti-HAV IgM) і 1 – практично здоровий.

У обстежених, включаючи й осіб контрольної групи, діагностика ГВ проводилася за допомогою швидких тестів СІТО TEST для виявлення по-верхневого антигена ВГВ.

Краплю крові наносили в лунку

79


на касеті, через 15 хвилин з’являлися дві чіткі лінії червоного кольору, що, відповідно до інструкції, свідчило про позитивний результат аналізу.

У хворих на гострий ГВ позитив-на реакція проявлялася лініями ро-жевого кольору – відповідно до ін-струкції цей результат розцінював-ся як позитивний. При проведенні дослідження в одного хворого, який був госпіталізований на 4 добу захво-рювання, через 15 хвилин з’явилася тільки одна лінія, що згідно інструк-ції, розцінюється як негативний ре-зультат.

У всіх хворих з «носійством» HВsAg при відсутності скарг і нор-мальній активності трансаміназ (АлА та АсТ) результати швидкого тесту були позитивні.

Паралельно швидким тестам, як відзначалося, HBsAg досліджувався методом ІФА (табл. 1). В усіх випад-ках результати ІФА та швидкого тес-ту співпадали. У хворого з негативним результатом швидкого тесту антиген

не був виявлений і методом ІФА.У всіх хворих на гепатит С і паці-

єнтів контрольної групи HВsAg двома методами не визначався.

Отже, результати виявлення HBsAg за допомогою швидкого іму-нохромотографічного тесту співпада-ють з результатами ІФА.

Висновок. Швидкий тест (CITO TEST) придатний для дослідження HBsAg, за специфічністю співстав-ний з ІФА, дозволяє отримати резуль-тати дослідження впродовж декількох хвилин. Перевагою їх є те, що вони не потребують використання дорогого устаткування. Проте швидкі тести по-ступаються ІФА за чутливістю і тому негативні результати необхідно пере-віряти методом ІФА.

Результати нашого дослідження дозволяють рекомендувати швидкі імунохромотографічні тести компанії “Фармаско” до застосування як у по-ліклінічних умовах так і в умовах ста-ціонару.

Таблиця 1.Зіставлення результатів дослідження HВsAg за допомогою швидкого

методу та ІФА

Обстежені Швидкі тести ІФАпозитивні негативні позитивні негативні

Гострий гепатит В 17 1 17 1“Носійство” HBsAg 8 - 8 -Гепатит С - 25 - 25Контрольна група - 10 - 10


1. Асратян А.А., Исаева О.В., Михайлов М.И. Тенденция и анализ эпидемической ситуации по парентеральным вирусным гепатитам В и С в Российской Федерации и отдельных регионах // Журн. микробиол. – 2005. – №4. – С. 40–45.2. Малий В.П. Досвід застосування швидких тестів для діагностики вірусних гепатитів В і С // Лабораторна діагностика. – 2005. – №3 (33). – С. 57–58.

80


НЕКРОЛОГ

БАРух БЛАмБЕРГ (1925–2011)5 квітня 2012 року виповнилась

перша річниця із дня смерті Баруха Бламберга.

Американський лікар і вче-ний Барух Самуель Бламберг (Baruch Blamberg) народився в Брукліні, Нью-Йорк, в родині юрис-та Мейєра Бламберга та Іди Бламберг (Симонофф) 28 липня 1925 р. Навчання починав у школі при орто-доксальній їєшиві під Флетбуше, про-довжив навчання в школі Фар-Рокуей. У 1943 р. після закінчення середньої школи у Брукліні поступив на служ-бу до десантної частини військово-морських військ США, приймав участь у другій світової війни.

У 1947 р. Б. Бламберг поступив на навчання в Коледж лікарів і хірургів Колумбійського університету, а з 1955 по 1957 рік навчався в аспірантурі з біохімії в Оксфорді (Англія). Після отримання в Оксфорді докторсько-го ступеня, повернувся до США і став працювати у Національному інститу-ті охорони здоров’я в Бетесдє (штат Мериленд), де разом із англійським вченим Антоні Алісоном (А. Allicon) вивчав поліморфізм білків у крові людей з різних регіонів світу.

У цих дослідженнях вчені вико-ристовували сироватки крові хво-рих, які багато разів піддавалися ге-мотрансфузіям (переважно це були хворі на гемофілію, анемію, лейкоз, в крові яких є ізоантитіла до сироват-кових ліпопротеїдів).

У 1963 р. вчені зробили несподі-ване відкриття: виявили у сироватці

крові хворого на гемофілію з Нью-Йорка антитіла, які реагували лише з сироваткою австралійського абори-гена. Вчені не могли зрозуміти, чому в американця хворого на гемофілію є антитіла до антигена, що розглядався як властивий лише австралійським аборигенам («австралійський анти-ген»).

У 1964 р. Барух Бламберг перей-шов до науково-дослідницького ін-ституту раку в Філадельфії, де працю-вав на посаді заступника директора по клінічним дослідженням. На но-вому місці праці він продовжував ви-вчення поширеності австралійського антигена в світі. Разом зі своїми спів-робітниками зробив припущення, що цей антиген менше зв’язаний із етніч-ними особливостями, ніж вважало-ся. А коли в одного із обстежуваних, який раніше не мав австралійського

81


антигена, він з’явився після перене-сеної хвороби печінки, Б. Бламберг зрозумів, що йдеться не про полімор-фізм білків (властивий людині білок зберігається протягом життя), а про зв’язок антигена з певною хворобою.

Подальші дослідження показа-ли, що австралійський антиген час-то зустрічається в багатьох країнах Африки, Азії, Східної та Південної Європи та рідше – в США. Антиген особливо часто знаходили у кро-ві хворих на лейкемію, таласемію, із хворобою Дауна та в інших групах пацієнтів із високою захворюваністю на сироватковий гепатит. Вчені були впевнені, що австралійський антиген має пряме відношення до гепатиту В.

Повідомлення Б. Бламберга ви-кликало величезну зацікавле-ність. Як зазначали Б.Л. Угрюмов, Д.Х. Фомин, А.Д. Вовк у моногра-фії «Сывороточный гепатит» (1975), «увлеченность эту легко понять, если учесть предшествующую горечь разо-чарования не оправдавшими на дежд «кандидатами» в вирусы гепатита».

Дані Б. Бламберга швидко одер-жали переконливі підтвердження. Особливу роль у цьому відношен-ні відіграли дослідження A. Prince, який у 1968 р. назвав цей антиген SH-антигеном (Serum Hepatitis).

Важливим наслідком відкрит-тя Б. Бламберга була розробка мето-ду специфічної профілактики сиро-ваткового гепатиту. Як писав пізніше Б. Бламберг: «Ми зрозуміли, що наяв-ність носіїв дає можливість розроби-ти незвичайний метод виробництва

вакцини». Поверхневий антиген ві-русу гепатиту В (HBsAg), виділений із крові носіїв та очищений, виявився нешкідливою та ефективною вакци-ною проти гепатиту В; вакцина впер-ше надійшла до продажу у 1982 році.

Використання донорської крові зробило вакцину дорогою і тому не-доступною для широких мас населен-ня, але успіх Б. Бламберга спонукав до виготовлення вакцини з викорис-танням HBsAg, отриманого методом генної інженерії.

Унікальність цього відкриття не тільки в тому, що його зробив уче-ний, далекий від проблеми гепати-ту (історія науки знає подібні факти). Винятковість цього досягнення поля-гає в тому, що в період розчарувань у відомих і пошуку нових методологіч-них підходів для вивчення етіології вірусного гепатиту, видатне відкрит-тя відбулося за допомогою несклад-них і відомих на той час методів. Ця видатна подія стала початком ново-го етапу вивчення вірусних гепатитів.

У 1976 р. Б. Бламбергу була при-суджена Нобелевська премія з фізіо-логії та медицини «за відкриття но-вих механізмів походження та поши-рення інфекційних захворювань».

Відкриття Б. Бламберга дозволи-ло вдосконалити специфічну діагнос-тику гепатиту В та розробити високо ефективну вакцину – гепатит В став керованою інфекцією.

Барух Бламберг помер на 85 році життя під час наукової конференції в штаті Каліфорнія від серцевого напа-ду.

ГЕПАТОЛОГІЯhepatology.org.ua/wp-content/uploads/2013/10/hepatology... · 2013-10-20 ·...

Documents