козлов иг 2
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
![Page 1: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/1.jpg)
КОНТАКТНЫЕКОНТАКТНЫЕВЗАИМОДЕЙСТВИЯВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВВФИЗИОЛОГИИФИЗИОЛОГИИ ИММУННОГОИММУННОГООТВЕТАОТВЕТА::
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С
ЭКСТРАКЛЕТОЧНЫМ МАТРИКСОМ
ИИ..ГГ. . КозловКозлов
• Кафедра фармакологии и Отдел иммунологии, Российскийнациональный исследовательский медицинский университет
им. Н.И. Пирогова• Лаборатория экспериментальной иммунологии и иммуно-фармакологии, ФКНЦ Детской гематологии, онкологиии иммунологии
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 2: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/2.jpg)
ТРИТРИ КАТЕГОРИИКАТЕГОРИИ КЛЕТОККЛЕТОК ПОПО ПОДВИЖНОСТИПОДВИЖНОСТИ
• ОСЕДЛЫЕ: высокоспециализированные паренхиматозные клетки
• РЕЗИДЕНТЫ (тусовщики): ограниченная миграция в ткани/локусе
• МИГРАНТЫ (паломники): свободное перемещение по организму
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 3: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/3.jpg)
Клетки иммунной системы существуют в двух кардинально
отличающихся состояниях, а именно:
• в суспензионном (циркуляция), подобно классическимклеточным элементам крови,
и
• в адгезионно-миграционном (контактные взаимодей-ствия), которое характерно для большинствапаренхиматозных и стромальных клеток.
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 4: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/4.jpg)
ЦИРКУЛЯЦИЯЦИРКУЛЯЦИЯ
• Одновременно в циркуляциинаходится < 1% лимфоцитов
• Среднестатистическое времяциркуляции отдельноголимфоцита < 2 ч/сутки
Циркуляция - кратковременное событие в жизни иммуно-компетентных клеток, необходимое для функционирова-ния иммунной системы в целом, но не оказывающее су-щественного влияния на жизнедеятельность отдельных
популяций клеток.
Ремарка: В настоящее время в иммунологии царят эксперимен-тальные модели, имитирующие условия кровотока и не учитыва-ющие возможные особенности функционирования клеток иммун-ной системы за его пределами!!!
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 5: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/5.jpg)
ИСКРИВЛЕНИЕИСКРИВЛЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГОЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИИДИАГНОСТИЧЕСКОГОДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПРОСТРАНСТВАПРОСТРАНСТВА
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 6: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/6.jpg)
ГдеГде остальныеостальные??
««ЧеЧе»» ониони тамтам делаютделают??
КакКак ониони тудатуда попалипопалиии кудакуда ониони попалипопали??
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 7: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/7.jpg)
ГДЕГДЕ ОСТАЛЬНЫЕОСТАЛЬНЫЕ??
• В классических органах иммунной системы – не более 40%
• «Бродят» по пограничным тканям – 20% кожа и слизистые + 20% лег-кие + 20% ЖКТ
• «Ушли навсегда» – популяции невозвращенцы (CLA-позитивныеТ-лимфоциты кожи, В-клетки мозга, тканевые макрофаги)
ВВ--клеткиклетки вв нормальномнормальноммозгемозге
(до 40 лц на 100 эпит. клеток)
ТТ--лимфоцитылимфоцитывв слизистойслизистойвлагалищавлагалища
• Есть недосягаемые зоны (ткани, локусы внутри ткани)
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 8: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/8.jpg)
««ЧеЧе»» ониони тамтам делаютделают?? ИММУНИТЕТОМИММУНИТЕТОМ ЗАНИМАЮТСЯЗАНИМАЮТСЯ
реализуется через формиро-вание цитокиновой сети, про-никающей через гистогема-тические барьеры (««абсолюабсолю--тноетное присутствиеприсутствие»»)
набор воздействий, направ-ленных на регуляцию жизне-деятельности клеток прак-тически любой ткани (проли-ферация и апоптоз, специ-фические функции и т.д.)
осуществляется за счет хоми-нга клеток иммунной системы
в нелимфоидные ткани (««всевсе--присутствиеприсутствие толькотолько клетокклеток»»)
набор тканевых реакций, направленных на элиминацию
чужеродного (первичная инва-зия патогенов, опухолеваятрансформация, трансдиф-ференцировка тканевых
клеток и т.д.)
В «старом» пониманииВ «новом» понимании
(допонительно к «старому»)
Иммунологический надзор
ТКАНИТКАНИ
полностью контролируемые
привилегированные частично контролируемые
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 9: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/9.jpg)
РЕГУЛЯЦИЯРЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИЙФУНКЦИЙ ФИБРОБЛАСТОВФИБРОБЛАСТОВПРИПРИ КОНТАКТЕКОНТАКТЕ СС ЛИМФОЦИТАМИЛИМФОЦИТАМИ
И.Г. Козлов и соавт., 2001
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 10: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/10.jpg)
КакКак ониони тудатуда попалипопалиии кудакуда ониони попалипопали??
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 11: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/11.jpg)
- Этап 1 - РоллингПары: селектин-муцинСелектины: Е-, Р- (эндотелий, индуц.)и L- (лейкоциты, конституц.)Муцины: PSGL и MadCAM-1Хемокины: ИЛ-8
- Этап 2 - Плотная адгезияПары: Ig-Ig, Ig-интегринIg: ICAM-1 (эндотелий, индуц.), -2(эндотелий, конституц.), -3 (лейкоциты, констит.), VCAM-1 (эндотелий, индуц.), Интегрины: LFA-1, Mac-1, VLA-4(лецкоциты, индуц.)
- Этап 3 - Трансмиграция:Ig: РЕCAM-1 (эндотелий, конституц.)
ЭКСТРАВАЗАЦИЯЭКСТРАВАЗАЦИЯ: : селективностиселективности нене получилосьполучилось
ВЗАИМОДЕЙСТВИВЗАИМОДЕЙСТВИЕЕСС ЭКСТРАКЛЕТОЧНЫМЭКСТРАКЛЕТОЧНЫМ
МАТРИКСОММАТРИКСОМ
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 12: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/12.jpg)
КАККАК ОНИОНИ ТУДАТУДА ПОПАЛИПОПАЛИ?? РЕЦЕПТОРЫРЕЦЕПТОРЫ длядля ЭКМЭКМ
Рецептор Суб-Е CD Лиганды Связывающий сайт
VLA-1 α1/β1 CD49a/CD29 Кол, ЛамVLA-2 α2/β1 CD49b/CD29 Кол, Лам DGEAVLA-3 α3/β1 CD49c/CD29 ФБН, Кол, Лам RGDVLA-4 α4/β1 CD49d/CD29 ФБН, VCAM-1, MadCAM-1 EILDVVLA-5 α5/β1 CD49e/CD29 ФБН RGDVLA-6 α6/β1 CD49f/CD29 Лам
VLA-7 α7/β1 -/CD29 Лам
VLA-8 α8/β1 -/CD29 ТНС, ФБН, ВНТVLA-9 α9/β1 -/CD29 VCAM-1, ТНС, ФБН RGD, SVVYGLR
LFA-1 αL/β2 CD11a/CD18 ICAM 1-3, КолMac-1 αM/β2 CD11b/CD18 ICAM-1, iC3b, ФБГp150, 95 αX/β2 CD11c/CD18 ФБГ
gpIIb/IIIa aIIb/β3 CD41/CD61 ФБН, ФБГ, ФВ, ТСН RGDVNR αV/β3 CD51/CD61 ВНТ, ФВ, ТСН, Кол RGDTSP 180 α6/β4 CD49f/CD104 Лам
LPAM-2 α4/β6 CD49d/- VCAM-1, MadCAM-1 EILDVHML-1 αE/β7 CD103/- EV-кадгерин
NCAM CD56 ГАГRHAMM CD168 гиалуронанГепаран сульфат CD44 ГАГЛектины С-типа CD62, CD72 ГАГЭкзоферменты CD26, CD73 ФБН, ЛамuPA CD87 ВНТСкавенджер рецептор CD204 Кол
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 13: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/13.jpg)
КАККАК ОНИОНИ ТУДАТУДА ПОПАЛИПОПАЛИ?? ИНТЕГРИНЫИНТЕГРИНЫединая для всех клеток группа рецепторов, обеспечивающая за счет
разной структурно-функциональной организации кардинальные отличияв поведении нелимфоидных и иммунокомпетентных клеток в тканях
Параметр «Хозяева» - нелимфоидные, оседлые клетки «Гости» - ИКК и др. мигрирующие клетки
Поведение втканях
♦ Стабильная адгезия или медленнаялокальная миграция
♦ Быстрая миграция, с переходом с одноготканевого уровня на другой
♦ Стабильная поляризацияклеток
♦ Быстро перемещающийся центрполяризации (лидирующий фронт)
♦ «Тканеподобная» реорганизацияматрикса
♦ Перемещение по матриксу без видимыхизменений его структуры
Организациярецепторов
♦ Конституционная генная и мембраннаяэкспрессия, связь с фазами клеточногоцикла
♦ Индуцибельная генная экспрессия,разобщение процессов синтеза ивстраивания в мембрану
♦ Высокая концентрация рецепторов ♦ Относительно низкий уровень экспрессии
♦ Высокоаффинная конформация –рецептор готов к функционированиюсразу после встраивания в мембрану
♦ Латентная конформация у интактных клетоки способность к быстрому переходу вадгезирующее состояние при активации
♦ Малоподвижные крупные кластерыадгезии, армированные пластинчатымибелками
♦ Мелкие кластеры адгезии или дот-контакты(благоприятный фактор для деаттачмента)
Значимостьсигнала
♦ Нарушение связи с матриксом – индукцияапоптоза и быстрая гибель клеток
♦ Могут существовать в отсутствии матриксабез потери жизнеспособности. Циркуляция
♦ Изменение состава матрикса – карди-нальная перестройка в состоянии клетки.Трансдифференцировка
♦ Функционирование в условиях изменяюще-гося матриксного окружения без потерипризнаков тканевой принадлежности
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 14: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/14.jpg)
КУДАКУДА ОНИОНИ ПОПАЛИПОПАЛИ?? СОСТАВСОСТАВ ИИ СТРОЕНИЕСТРОЕНИЕ ЭКМЭКМ
УНИВЕРСАЛЬНЫЕКОМПОНЕНТЫ
• коллагены I-IV• фибронектин• ламинины• эластин• витронектин• гликозаминогликаны• фибриноген/фибрин
• фибробласты• хондробласты• остеобласты• эндотелиальныеклетки
• эпителий(базальный слой)
♦ образуют матрикс
большинства тканей
♦ доля в матриксе >90%
♦ фибриллогенез
МИНОРНЫЕКОМПОНЕНТЫ • более 100 тканеспе-
цифических глико-протеидов
• отдельные видыгликозаминогликанов
• паренхиматозныеклетки
• тканеспецифическиестромальные клетки
• «клетки-гости» (ИКК,предшественники, опухолевые клетки)
♦ тканеспецифичны
♦ доля в матриксе 2-10%
♦ фибриллогенез
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 15: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/15.jpg)
• 4 универсальных + 24 минорныхколлагена
• Матрикс = 1-2 универсальных + 3-9 минорных коллагена
• Кожа = I (90%) + III (10%) + VI + VII + IX
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 16: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/16.jpg)
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫКОМПОНЕНТЫ ЭКМЭКМ
• не являются матриксными белками, но депонируются вматриксе за счет прочного связывания с его
универсальными и минорными компонентами
• носители «тканевой памяти» - накапливаются в тканях припротекании физиологических и патологических процессов
(клеточные треки)
• длительное сохранение функциональной активностив связанном состоянии и ее реализация при
высвобождении из матрикса
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 17: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/17.jpg)
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫКОМПОНЕНТЫ ЭКМЭКМ
ПРОТЕАЗЫ (В ВИДЕ ПРОФЕРМЕНТОВ)• Матриксные металлопротеиназы (MMP) коллаген, фибронектин, эластин• Активатор плазминогена (uPA) гепарансульфат, гепарин
ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗ• Альфа-2-макроглобулин коллаген
• Альфа-антитрипсин коллаген, гиалуронан• Ингибитор активатора плазминогена гепарансульфат, гепарин, витронектин• Tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP-3) коллаген (?)• Matrix-associated serine protease inhibitor (?)
ЦИТОКИНЫ ТКАНЕВЫХ КЛЕТОК• Фактор роста фибробластов (FGFbase) ГАГ, фибриноген• Трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) декорин, фибронектин, коллаген IV типа,
тромбоспондин, фибрин, фибриноген, ГАГ• Тромбоцитарные факторы роста (PDGF) ГАГ, SPARC• Фактор роста кератиноцитов (KGF) ГАГ
• Эпидермальный фактор роста (EGF) ГАГ
ЦИТОКИНЫ ИКК• Интерлейкин-1 альфа/бета ГАГ/ГАГ, гиалуронан• Интерлейкин-2 ГАГ, ламинин, фибронектин, коллаген IV типа• Интерлейкин-3, -4, -6 ГАГ
• Интерлейкин-7 ГАГ, коллаген IV типа, ламинин, фибронектин• Интерферон-гамма ГАГ
• Фактор некроза опухолей-альфа ламинин, фибронектин
ХЕМОКИНЫ• RANTES ГАГ
• MIP-1β ГАГ
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 18: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/18.jpg)
• Накопление цитокина в матриксе в концентрациях, значительнопревышающих сывороточные уровни и “экстагируемые”из тканей количества (FGF, TGFβ)
• Активация цитокинов за счет конформационных изменений илиполимеризации при связывании с одним из компонентов
матрикса (FGF, γ-IFN)
• Усиление и качественное изменение внутриклеточного сигналаза счет одновременного соединения цитокина и компонента
ЭКМ со своими рецепторами. Ремарка: Эффекты при взаимо-действии клеток со свободным и иммобилизованым цитокином
могут значительно отличаться
• Длительное сохранение функциональной активности цитокинав связанном состоянии и ее реализация только после
высвобождения из матрикса (IL, GF)
ОСОБЕННОСТИОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯФУНКЦИОНИРОВАНИЯ««СВЯЗАННЫХСВЯЗАННЫХ»» ЦИТОКИНОВЦИТОКИНОВ
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 19: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/19.jpg)
ЭКСТРАКЛЕТОЧНЫЙЭКСТРАКЛЕТОЧНЫЙ МАТРИКСМАТРИКС ((ЭКМЭКМ))
представляет собой уникальную для каждой ткани
динамическую структуру, формируемую стромальными, паренхиматозными и транзитными клетками и заключающую
в себе информационно-регуляторный потенциал опроцессах, происходящих в данной ткани
Стромальная
клетка
Паренхиматозная
клетка
Мигрирующий
лимфоцит
Мигрирующий
фагоцит
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 20: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/20.jpg)
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.
![Page 21: козлов иг 2](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102922/5465673daf795907578b5e70/html5/thumbnails/21.jpg)
??????
Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.