Т р о м б о ф и л и ч е с к и е п р и ч и н ы н е в ы н а ш и в а н и я

б е р е м е н н о с т и

Тромбофилия - это повышенная склонность организма человека к образованию тромбов. Может быть

приобретенная и наследственная (врожденная). Проявление заболевания у носителей генетических

тромбофилических мутаций в большой степени зависит от возраста, пола, факторов окружающей среды и

других иных мутаций. Носители аллеля болезни могут не иметь никакой клинической симптоматики

заболевания до появления внешних факторов. К последним относятся: беременность, послеродовый период,

иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли, прием гормональных препаратов с целью

контрацепции или заместительной терапии.

Тромбофилические состояния в акушерстве являются одной из важных причин невынашивания

беременности и фетоплацентарной недостаточности. К тому же гипергомоцистеинемия и гомозиготное

состояние по МТНFR являются факторами риска развития некоторых врожденных пороков развития

(дефекты нервной трубки плода, расщелины губы и неба, некоторые виды врожденных пороков сердца, почек

и др.).

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию,

относят следующие формы генетически обусловленных тромбофилий:

Дефицит антитромбина III

Дефицит протеина С

Дефицит протеина S

Мутация фактора V (лейденовская мутация) G1691A (синонимы: Arg506Glu, R506Q)

Мутация гена протромбина G20210А

Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Обследование для выявления редких причин тромбофилий необходимо в случаях, если были:

в семейном анамнезе — тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;

достоверные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет;

рецидивирующие тромбозы у больной и ближайших родственников;

тромбоэмболические осложнения при беременности и после родов при использовании гормональной

контрацепции;

повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода,

отслойки плаценты;

раннее начало преэклампсии, НЕLLР-синдром

Дефицит антитромбина III

Антитромбин — это основной плазменный белковый фактор, синтезируется, в основном, в

сосудистом эндотелии и клетках печени. Оказывает основное угнетающее (антикоагуляционное)

действие на процессы свёртывание крови.

Состоит из двух различных функциональных доменов — гепарин-связывающего и гепарин-

ингибирующего. Это основной плазматический белок в механизме инактивации тромбина (до 75 %

угнетающей тромбин способности плазмы).

При самостоятельном воздействии инактивация тромбина протекает медленно, по нарастающей.

При наличии гепарина процесс инактивации развертывается очень быстро. Поэтому антитромбин

III называют плазменным кофактором гепарина. Но в случае значительного снижения уровня

антитромбина III гепарин почти не оказывает своего антикоагулянтного действия.

Антитромбин III также принимает активное участие в инактивации факторов VIIA, IXA, XA, XIA,

XIIA. Механизм инактивации посредством антитромбина III состоит в образовании комплекса, в

котором происходит необратимое соединение молекулы тромбина и молекулы антитромбина III.

Снижение уровня антитромбина III свидетельствует о риске возникновения тромбоза.

Значение антитромбина III повышено в следующих случаях:

Воспалительные процессы.

Острый гепатит.

Холестаз .

Дефицит витамина К.

Прием антикоагулянтов.

Тяжелый острый панкреатит.

Рак поджелудочной железы.

Менструация .

Лечение анаболическими препаратами.

Значение антитромбина III понижено в следующих случаях:

Врожденный дефицит.

Атеросклероз .

Последний триместр беременности.

После хирургических операций.

При заболеваниях печени (хронические гепатиты, цирроз).

Острый ДВС-синдром.

Хроническая печёночная недостаточность.

Тромбоэмболия .

Сепсис .

Длительное введение гепарина.

Прием пероральных контрацептивов.

Литература: Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 / под ред. акад.РАМН

В.И.Кулакова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006

Антитромбин III - естественный антикоагулянт, на долю которого приходится 75% всей антикоагулянтной

активности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125-150 мг/мл.

Первичная структура антитромбина III состоит из 432 аминокислот. Он блокирует протромбиназу -

инактивирует факторы ХПа, ХIа, Ха, IХа, VIIIа, калликреин и тромбин. В присутствии гепарина активность

антитромбина III увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуется аутосомно-

доминантно. Большинство носителей этой патологии гетерозиготы, гомозиготы погибают очень рано от

тромбоэмболических осложнений. В настоящее время описано до 80 мутаций гена, расположенного на

длинном плече хромосомы 1. Встречаемость этой патологии сильно варьирует у разных этнических групп.

Эпидемиология 

У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000-1:5000. По некоторым

данным - 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита

антитромбина III составляет 3-8%.

Наследственный дефицит антитромбина III может быть 2 типов:

1. I тип — снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;

2. II тип — снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:

тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны

для этой патологии);

привычное невынашивание беременности;

антенатальная гибель плода;

тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов

Функциональную активность антитромбина III определяют по способности образца плазмы ингибировать

известное количество тромбина или фактора Ха, добавленного к образцу в присутствии или отсутствие

гепарина. При низкой активности антитромбина III основные тесты коагуляции не изменены, тесты на

фибринолиз и время кровотечения нормальные, агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При

гепаринотерапии нет характерного адекватного увеличения АЧТВ.

Диагностика: анализ на АТ3 крови.

Подготовка к анализу

Кровь на исследования рекомендуется сдавать натощак, пить можно только воду.

После последнего приёма пищи должно пройти не менее 8 часов.

Взятие крови на исследование необходимо проводить до начала приема

лекарственных препаратов (если это возможно) или не ранее чем через 1-2 недели после их

отмены.

За день до взятия крови ограничить жирную и жареную пищу, не принимать алкоголь,

исключить тяжёлые физические нагрузки.

Факторы, влияющие на результаты анализа

Сгусток в пробе, нарушение соотношения кровь/цитрат в пробирке, приём

пероральных контрацептивов, эстрогенов, кортикостероидов, L-аспарагиназы, анаболических

стероидов, лечение антикоагулянтами непрямого действия.

— Единица измерения: %

— Референсные значения

70 – 120%

— Повышение

Вирусный гепатит.

Холестаз.

Тяжелый острый панкреатит.

Рак поджелудочной железы.

Дефицит витамина К.

— Снижение

Врожденный дефицит или аномалии АТ III (снижение активности или чувствительности

к гепарину).

Заболевания печени ( опухоли, цирроз, алкогольный гепатит).

Нефротический синдром (протеинурия свыше 5 г/л).

Карцинома легких.

ДВС - синдром.

Множественные травмы.

Атеросклероз.

Старческий возраст.

Последние месяцы беременности.

Послеоперационный период.

Шоковые состояниях, при которых резко падает продукция АТ III печенью и

активируются его ингибиторы в крови.

Гепаринотерапия.

Лечение 

В норме уровень антитромбина составляет 85-110%. При беременности он несколько снижен и составляет

75-100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не

только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30%

пациенток погибают от тромбозов.

Основу лечения дефицита антитромбина III составляют противотромботические средства. При наличии

симптомов тромбофилии лечение проводить необходимо, и это не дискутируется. Для этих целей используют

свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин

натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия). При низком уровне антитромбина III гепарин натрия не

применяют, так как возможны гепаринорезистентность и гепарининдуцированные тромбозы.

При беременности препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины, дозы их подбирают

индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности,

когда растет коагуляционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.

Вне беременности пациенткам может быть рекомендован длительный прием антагонистов витамина

К (варфарин).

Heparin resistance

Patients with AT3 deficiency need higher doses of heparin. AT3 is known to slowly break up fibrin and

factor X. When heparin binds to AT3, AT3 will break up fibrin and factor X faster. AT3 is not dependent on

vitamin K so unlike warfarin, giving vitamin K will not reverse the effects of heparin.

Heparin is used in bridge therapy when initiating a patient on warfarin when in a hospital setting. It can be

used in DVT prophylaxis and treatment, acute coronary syndromes, and ST-segment elevated MI.

ATryn is the brand name of the anticoagulant antithrombin manufactured by the Massachusetts-based

U.S. company GTC Biotherapeutics. It is made from the milk of goats that have beengenetically

modified to produce human antithrombin, a plasma protein with anticoagulant properties.[1] Microinjection was used to insert human antithrombin genes into the cell nucleus of theirembryos.[2] ATryn is the first medicine produced using genetically engineered animals.[3] GTC states that one

genetically modified goat can produce the same amount of antithrombin in a year as 90,000 blood

donations.[4] GTC chose goats for the process because they reproduce more rapidly than cattle and

produce more protein than rabbits or mice.[5]

On February 6, 2009, ATryn was approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for treatment

of patients with hereditary antithrombin deficiency who are undergoing surgical or childbirth procedures.[1] Along with the approval from the FDA's pharmaceutical regulatory board, the Center for Veterinary

Medicine of the FDA also approved the genetic makeup of the goats that are used to manufacture ATryn.[3] GTC has the sole rights to sell ATryn in the United States,[3] and the drug is available in the U.S.

market.[1] Earlier in 2006, the European Medicines Agency(EMEA) initially rejected and, after an appeal

from GTC, approved the drug for use in the European Union countries.[2][6][7]

According to Tom Newberry, the spokesperson for GTC, the company plans to acquire additional

approval for treatment of those with non-hereditary antithrombin deficiency.[3]

The Humane Society of the United States has said of the process used to manufacture ATryn, "It is a

mechanistic use of animals that seems to perpetuate the notion of their being merely tools for human use

rather than sentient creatures."[4][8] However, the genetic change has no known ill-effects on the host

animal.[citation needed]

Дефицит протеина С

Литература: Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 / под ред. акад.РАМН

В.И.Кулакова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006

1Протеин С - естественный антикоагулянт, зависимый от витамина К гликопротеин, синтезируется в печени в

неактивной форме. Активированный протеин С - сериновая протеаза, функция которой направлена на

инактивацию факторов Vа и VIIIа, важный регулятор активности тромбина на поверхности эндотелия.

Протеин С активируется при взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Эта связь ускоряет образование

тромбина в форму активированного протеина С. Активность протеина С усиливается его кофактором -

протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактивирует факторы Vа и VIIIа в присутствии

протеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и кальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина.

В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается и составляет

70-150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде.

Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена. Ген протеина С расположен на хромосоме 2.

Известно более 150 мутаций гена. Очень часто дефицит протеина С сочетается с мутацией фактора V.

Дефицит протеина С встречают несколько чаще, чем дефицит антитромбина III, среди больных с тромбозами

и тромбоэмболиями эту патологию отмечают примерно у 10% больных. Дефицит протеина С наследуется

аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носителей равен 30-60% от нормы,

гомозиготные практически не имеют протеина С и погибают внутриутробно или сразу после рождения.

Наследственный дефицит протеина С может быть 2 типов:

1. I тип — снижение количества протеина С;

2. II тип — снижение активности протеина С при его нормальном уровне

Клинические проявления дефицита протеина С:

привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%);

венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;

некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);

повышение риска тромбозов при применении оральных контрацептивов;

практическое отсутствие артериальных тромбозов

Protein C deficiency is a rare genetic trait that predisposes to thrombotic disease. It was first described

in 1981.[1] The disease belongs to a group of genetic disorders known as thrombophilias. The prevalence

of protein C deficiency has been estimated to about 0.2% to 0.5% of the general population. Protein C

deficiency is associated with an increased incidence of venous thromboembolism (relative risk 8-10),

whereas no association with arterial thrombotic disease has been found.[2]

Contents

  [hide] 

1   Pathophysiol

ogy

2   Complication

s

3   Treatment

4   References

[edit]Pathophysiology

The main function of protein C is its anticoagulant property as an inhibitor of coagulation

factors V and VIII. A deficiency results in a loss of the normal cleaving of Factors Va and VIIIa. There are

two main types of protein C mutations that lead to protein C deficiency:[2]

Type I: Quantitative defects of protein C (low production or short protein half life)

Type II: Qualitative defects, in which interaction with other molecules is abnormal. Defects in

interaction with thrombomodulin, phospholipids, factors V/VIII and others have been described.

The majority of people with protein C deficiency lack only one of the functioning genes, and are

therefore heterozygous. Before 1999, only sixteen cases of homozygous protein C deficiency had been

described (two abnormal copies of the gene, leading to absence of functioning protein C in the

bloodstream). This may manifest itself as purpura fulminans in the newborn.[2]

[edit]Complications

Protein C is vitamin K-dependent. Patients with Protein C deficiency are at an increased risk of

developing skin necrosis while on warfarin. Protein C has a short half life (6hrs) compared with other

vitamin K-dependent factors and therefore is rapidly depleted with warfarin initiation, resulting in a

transient hypercoagulable state.

[edit]Treatment

Primary prophylaxis with low-molecular weight heparin, heparin, or warfarin is often considered in known

familial cases. Anticoagulant prophylaxis is given to all who develop a venous clot regardless of

underlying cause.[3]

Studies have demonstrated an increased risk of recurrent venous thromboembolic events in patients with

protein C deficiency. Therefore, long-term anticoagulation therapy with warfarin may be considered in

these patients.[3]

Homozygous protein C defect constitutes a potentially life-threatening disease, and warrants the use of

supplemental protein C concentrates.[citation needed]

Liver transplant may be considered curative for homozygous protein C deficiency.[

(Drotrecogin alfa (activated) (Xigris, marketed by Eli Lilly and Company) 8000$

Дефицит протеина S

Литература: Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 / под ред. акад.РАМН

В.И.Кулакова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006

Протеин S - неэнзиматический кофактор протеина С в инактивации факторов Vа и VIIIа, обладает своей

независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.

Протеин S, так же, как и протеин С, зависим от витамина К и синтезируется в печени. В кровообращении он

существует в 2 формах - свободного протеина S и связанного с С4-компонентом комплемента. В норме 60-

70% протеина S связано с С4-компонентом комплемента - регулятором классического пути системы

комплемента. Уровень связывания протеина S с С4-компонентом комплемента определяет содержание

свободного протеина S. Только свободная форма протеина S служит кофактором активированного протеина

С (АРС).

В норме уровень протеина S в плазме составляет 80-120%. При беременности уровень и свободного, и

связанного протеина S снижен и составляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде. Дефицит

протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще гетерозиготны, носителей-

гомозигот встречают редко. Обнаружено, что ген протеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время

известно до 70 мутаций гена протеина S.

Наследственный дефицит протеина S может быть 2 типов:

1. I тип — снижение уровня свободного протеина S, связанного с С4-компонентом комплемента, в

пределах нормы;

2. II тип — снижение уровня свободного и связанного протеина S

По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще наблюдают

мертворождения, чем ранние потери беременности.

Лечение 

Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых

тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных

гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином

натрием. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.

Дефицит протеина S

Протеин C - синтезируемый в печени витамин-К-зависимый белок, который

связывается стромбомодулином (белком на эндотелиальных клетках) и

превращается тромбином в активную протеазу (  рис. 60.5  ). Взаимодействуя

с протеином S , активированный протеин С разрушаетфактор Va и фактор VIIIa ,

прекращая образование фибрина .

Дефицит протеина S проявляется рецидивирующими венозными тромбозами и ТЭЛА и

обычно наследуется аутосомно-доминантно. У некоторых больных

с тромбозами обнаружены структурные аномалии этого белка.

Уровень протеина S не столь жестко связан с наклонностью к тромбозам, как

уровеньантитромбина III .

Наконец, часть протеина S связывается с C4b-связывающим белком , теряя

функциональную активность. Возможно, следует точнее измерять уровень как

общего, так и свободного протеина S либо одновременно определять уровень C4b-

связывающего белка.

Больные с гетерозиготным дефицитом протеина S при острых тромбозах должны

получатьгепарин , а позднее - переходить на непрямые антикоагулянты . При этом,

однако, возможна следующая сложность: непрямые антикоагулянты могут снизить

уровень не только фактора II ,фактора VII , фактора IX и фактора X , но и протеина

С и протеина S , что сведет на нет их антитромботическое действие.

Protein S deficiency is a disorder associated with increased risk of venous thrombosis. Protein S,

a vitamin K-dependent physiological anticoagulant, acts as a nonenzymatic cofactor to activated protein

C in the proteolytic degradation of factor Va and factor VIIIa. Decreased (antigen) levels or impaired

function (activity) of protein S leads to decreased degradation of factor Va and factor VIIIa and an

increased propensity to venous thrombosis. Protein S circulates in human plasma in two forms:

approximately 60 percent is bound to complement component C4b β-chain while the remaining 40

percent is free. Only free protein S has activated protein C cofactor activity.

[edit]Types

There are three types of hereditary protein S deficiency:

Type I - decreased protein S activity: decreased total protein S (=both bound and free protein S)

levels AND decreased free protein S levels (quantitative defect)

Type II - decreased protein S activity: normal free protein S levels AND normal total protein S

levels (qualitative defect)

Type III - decreased protein S activity: decreased free protein S levels AND normal total protein S

levels (quantitative defect)

Protein S deficiency can also be acquired due to vitamin K deficiency or treatment with warfarin, systemic

sex hormone therapy and pregnancy, liver disease, and certain chronic infections (for example HIV).

Vitamin K deficiency or treatment with warfarin generally also impairs the coagulation system itself

(factors II, VII, IX and X), and therefore predisposes to bleeding rather than thrombosis. Protein S

deficiency is the underlying cause of a small proportion of cases of disseminated intravascular

coagulation (DIC), deep venous thrombosis (DVT) and pulmonary embolism(PE).

Мутация фактора V (лейденовская мутация, резистентность к протеину С)

Литература: Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 / под ред. акад.РАМН

В.И.Кулакова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006

Мутация фактора V стала наиболее частой генетической причиной тромбофилии у европейского населения.

Впервые она была выявлена и описана группой ученых, работавших в городе Лейден (Нидерланды). Отсюда

она и получила свое название - "мутация Лейден".

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида гуанина на

нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин

в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Напомним, что каждую аминокислоту

кодирует три нуклеотида ДНК, называемые кодоном. Поэтому лейденская мутация может обозначаться как

G1691A (гуанин на аденин); Arg506Gln (аргинин на глютамин) или R506Q (R — однобуквенное обозначение

аргинина, Q — однобуквенное обозначение глютамина). Все три обозначения являются синонимами одной и

той же мутации. При такой замене фактор V не расщепляется естественным антикоагулянтом протеином С в

положении 506, как это происходит в норме, а становится устойчивым к его действию. Возникает

резистентность V фактора к протеину С. В результате этой резистентности в крови повышается концентрация

V фактора свертывающей системы, что приводит к тромбозам.

При мутации фактора V возникает пожизненный риск тромбозов, который почти в 8 раз выше, чем без

мутации, а при гомозиготном носительстве - почти в 90 раз. Тромбозы чаще возникают в ответ на

провоцирующие факторы, одним из которых служит беременность. По данным М. Кирferminc и соавт. (1999),

25-50% пациенток с отслойкой плаценты носят ген лейденовской мутации.

Диагностику лейденовской мутации фактора V чаще проводят путем определения АЧТВ без активированного

протеина С и c ним. Резистентность к активированному протеину С устанавливается по способности плазмы

больного противостоять пролонгированию АЧТВ, вызванному добавлением активированного протеина С.

Чувствительность анализа составляет 85%, а специфичность – 90%. Точность исследования повышается при

добавлении к тест-системе плазмы с дефицитом V фактора.

Исследование можно проводить не менее чем через 2-3 недели после завершения антикоагулянтной

терапии, проводимой в связи с тромбозом. У пациенток с подобными акушерскими осложнениями АЧТВ

может быть изменено в связи с наличием АФС. В этих случаях, а также при пограничных значениях АЧТВ,

верификацию диагноза "мутация Лейден" проводят методом ПЦР (ДНК-исследование гена, кодирующего

синтез V фактора свертывающей системы крови).

Лечение 

До настоящего времени нет контролируемых, рандомизированных исследований эффективности лечения

носителей этой мутации.

Острые тромбозы при беременности - гепарин натрия в/в в дозе 10 000-15 000 ЕД каждые 8-12 ч под

контролем АЧТВ, курс 5-10 дней с учетом тяжести состояния, затем переходят на

низкомолекулярный гепарин - далтепарин натрия в дозе 5000-10 000 МЕ 2 раза в сутки, надропарин

кальция (фраксипарин) в дозе 0,4-0,6 мл 2 раза в сутки; эноксапарин натрия в дозе 40-60 мг 2 раза в

сутки.

(клексан 40 мг, каждые 12 часов с 1 недели беременности)

Осложненное тромбофилией течение беременности и тромбоэмболические осложнения в анамнезе -

гепарин натрия в/в или низкомолекулярный гепарин в меньших дозах, чем при наличии

тромбоэмболических осложнений

При отсутствии тромбоэмболических осложнений, но при наличии мутации и тромбофилии -

низкомолекулярный гепарин в профилактических дозах в течение всей беременности.

После родов - гепарин натрия, затем варфарин в течение 2-3 мес после родов, так как это время

наибольшего риска тромбоэмболии

Factor V Leiden, also known as Leiden Factor 5 (and sometimes factor VLeiden) is the name given to a variant of human factor V that causes ahypercoagulability disorder. In this disorder, the Leiden variant of factor V cannot be inactivated by activated protein C.[1] Factor V Leiden is the most common hereditary hypercoagulability disorder amongst Eurasians.[2][3][4] It is named after the city Leiden (Netherlands), where it was first identified in 1994 by Prof R. Bertina et al.[5]

Women with factor V Leiden have a substantially increased risk of clotting in pregnancy (and

on estrogen-containing birth control pills or hormone replacement) in the form of deep vein

thrombosis and pulmonary embolism. They also may have a small increased risk

of preeclampsia, may have a small increased risk of low birth weight babies, may have a small

increased risk of miscarriageand stillbirth due to either clotting in the placenta, umbilical cord, or

the fetus (fetal clotting may depend on whether the baby has inherited the gene) or influences the

clotting system may have on placental development.[9] Note that many of these women go

through one or more pregnancies with no difficulties, while others may repeatedly have

pregnancy complications, and still others may develop clots within weeks of becoming pregnant.

[edit]Diagnosis

Suspicion of factor V Leiden being the cause for any thrombotic event should be considered in

any caucasian patient below the age of 45, or in any person with a family history of venous

thrombosis.

There are a few different methods by which this condition can be diagnosed. Most laboratories

screen 'at risk' patients with either a snake venom (e.g. dilute Russell's viper venom time) based

test or an aPTT based test. In both methods, the time it takes for blood to clot is prolonged in the

presence of the factor V Leiden mutation. This is done by running two tests simultaneously, one

test is run in the presence of activated protein C (APC) and the other, in the absence. A ratio is

determined based on the two tests and the results signify to the laboratory whether APC is

working or not. These are quick, three minute, automated tests that most hospital laboratories

can easily perform.

There is also a genetic test that can be done for this disorder. The mutation (a 1691G→A

substitution) removes a cleavage site of the restriction endonuclease MnlI, so PCR, treatment

with MnlI, and then DNA electrophoresis will give a diagnosis.

Treatment of Factor V Leiden:Treatment of a patient with factor V Leiden depends upon the individual patient's risk of recurrent thromboembolic disease. When one has a venous clot, regardless of what thrombophilic state(s) one may have, that person will receive anticoagulation. This is accomplished by several different medications: 1) heparin, 2) warfarin and 3) low-molecular-weight heparins. These medications are generally used for 3-6 months. Further continuation is generally not indicated in factor V Leiden heterozygotes after a single thromboembolic episode given the risk of bleeding associated with anticoagulation. Patients that have had multiple thromboembolic episodes or are at high risk of further episodes (for example, multiple deficiencies or factor V Leiden homozygotes) are likely started on long-term anticoagulation.

The use of long-term anticoagulation has risks associated with it (approximately a 3% chance per year of having a major hemorrhage, of which approximately 1/5 are fatal). Beginning long-term anticoagulation is influenced by the patient's overall risk of recurrent thrombosis balanced against the risks associated with long-term anticoagulation on an individual basis.

Мутация гена протромбина G20210А

Литература: Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 / под ред. акад.РАМН

В.И.Кулакова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006

Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в

позиции 20210. Особенностью данной мутацией является то, что замена нуклеотида располагается в 3’-

нетранслируемом участке. Это означает, что нуклеотидная последовательность измененного участка не

участвует в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина. Поэтому никаких

химических изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. При наличии данной

мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень

протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме.

Протромбин, или фактор II, под действием факторов X и Ха переходит в активную форму, которая активирует

образование фибрина из фибриногена. Полагают, что эта мутация среди наследственных тромбофилии

составляет 10-15%, но встречается примерно в 1-9% мутаций без тромбофилии. Среди пациенток с

глубокими тромбозами мутацию протромбина обнаруживают у 6-7%.

Подобно другим наследственным тромбофилиям, для этой мутации характерны венозные тромбозы

различной локализации, риск которых увеличивается в сотни раз при беременности. При возникновении

тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией. Для сочетания этих

факторов характерны очень ранние тромбозы - в возрасте 20-25 лет - с увеличением тромбоэмболических

осложнений при беременности и после родов.

Диагностику мутации гена протромбина проводят методом ПЦР.

Ведение и лечение пациенток с дефектом протромбина такое же, как и пациенток с мутацией фактора V.

rothrombin G20210A (also the prothrombin 20210 mutation, the factor II mutation, or

the prothrombin mutation) is a genetic variant that approximately doubles or triples the risk of forming

blood clots in the veins. Such a clot is called a venous thrombosis (VT).

Behind non-O blood type,[1] prothrombin G20210A is one of the most common genetic risk factors, along

with factor V Leiden, for developing VT.[2] A classical VT is deep vein thrombosis (DVT), which can break

off (embolize), and become a life-threatening pulmonary embolism (PE). The two conditions of DVT and

PE encompass the term venous thromboembolism (VTE).

The polymorphism is located in a noncoding region of the prothrombin gene (3' untranslated

region nucleotide 20210[a]), replacing guanine with adenine.[2][4] The position is at or near where the pre-

mRNA will have the poly-A tail attached.[4] The variant causes elevated plasma prothrombin levels

(hyperprothrombinemia),[2] possibly due to increased pre-mRNA stability.[4] Prothrombin is the precursor

to thrombin, which plays a key role in causing blood to clot (blood coagulation). G20120A can thus

contribute to a state of hypercoagulability, but not particularly with arterial thrombosis.[2] A 2006 meta-

analysis showed only a 1.3-fold increased risk for coronary disease.[5]

Prothrombin G20210A is almost exclusively present in Caucasians,[6] and it is estimated to have

originated in that population slightly over 20,000 years ago.[7] It confers an about 2- to 3-fold higher risk

of thrombosis.[6] About 2 to 3% of Caucasians carry the variant, and it is present in about 6% of all

individuals that have VT.[8] The increased risk can be viewed as moderate, with deficiencies in

anticoagulants (Protein C and Protein S) giving a higher risk (5- to 10-fold),[6] but carriers who take oral

contraceptives are at a 15-fold increased risk of VT.[8] Carriers doublyheterozygous with factor V Leiden

have a 20-fold higher risk of VT.[6] Overall, most carriers of the variant do not develop thrombosis.[6] In a

recommendation statement on VTE, genetic testing for G20210A in adults that developed idiopathic (risk

factor-less) VTE was disadvised, as was testing in asymptomatic family members related to G20210A

carriers who developed VTE.[9]

The variant was discovered in the 1990s, as was factor V Leiden.[6]

Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Литература: Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 / под ред. акад.РАМН

В.И.Кулакова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006

Гипергомоцистеинемия — мультифакторный процесс с вовлечением генетических и негенетических

механизмов. Причины гипергомоцистеинемии могут быть наследственными и приобретенными.

Наследственные факторы можно разделить на дефицит ферментов и дефицит транспорта.

Описано две разновидности гена MTHFR. Наиболее изученной является вариант, в котором нуклеотид

цитозин (C) в позиции 677, заменен на тимидин (T). Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация

C677T. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин (C) в

позиции 1298. Наличие этой мутации не сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Однако

комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности

фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это

бывает при гомозиготности 677T.

Фермент МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) является донатором метильной группы для

превращения гомоцистеина в метионин в присутствии кофакторов - пиридоксина (вит В6) и цианкобаламина

(вит В12), и, как субстрата, фолиевой кислоты. В результате мутации генов активность фермента снижается,

нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина и его содержание в плазме увеличивается.

Снижение в пище содержания пиридоксина, цианкобаламина и фолиевой кислоты вызывает

гипергомоцистеинемию не только у гомозиготных носителей, но и у людей без мутации гена МТНFR.

Нормальное содержание гомоцистеина в плазме равно 5-16 мкмоль/л. Повышение уровня гомоцистеина до

100 мкмоль/л сопровождается гомоцистеинурией.

Гипергомоцистеинемия и дефекты развития центральной нервной системы эмбриона хорошо изучены и

объясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой позволяет снизить их возникновение.

Гипергомоцистеинемия связана с такой акушерской патологией, как привычные ранние потери беременности,

раннее начало гестоза, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития. В то же время I. Маrtinelli и

соавт. (2000) не нашли связи поздней гибели плода с гипергомоцистеинемией.

Полагают, что гипергомоцистеинемия может вызвать поражение эндотелия из-за нарушения окислительно-

восстановительных реакций, повышения уровня свободных радикалов и снижения уровня оксида азота за

счет влияния на активацию коагуляционных факторов (тканевого фактора и фактора XII) и/или ингибиторов

свертывания крови.

Лечение 

Достаточно насыщение фолиевой кислотой (не менее 4 мг/сут), цианкобаламином и пиридоксином. 

Гипергомоцистеинемия и беременность

Во время беременности уровень Гомоцистеин имеет тенденцию к снижению. Это снижение происходит обычно на границе первого и второго триместров беременности, и затем остается относительно стабильным. Нормальные уровни Г восстанавливаются через 2-4 дня после родов. Считается, что снижение уровня Г при беременности благоприятстствует плацентарному кровообращению.

При развитии ГГЦ микротромбообразование и нарушения микроциркуляции приводят к целому ряду акушерских осложнений.

Повышенные уровни Г способствуют нарушениям фетоплацентарного кровообращения, что приводит к дефектам имплантации зародыша и может быть причиной бесплодия и невынашивания беременности.

На поздних стадиях беременности ГГЦ является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода, что может привести к развитию целого ряда неонатальных осложнений и сопровождается высокой детской летальностью.

ГГЦ - одна из причин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, что проявляется в виде позднего токсикоза (гестоза): нефропатии, преэклампсии и эклампсии. Развитие тяжелых осложнений часто приводит к досрочному прерыванию беременности по медицинским показаниям.

Г свободно преодолевает плацентарный барьер, оказывая тератогенное и фетотоксическое действие. ГГЦ является одной из причин анэнцефалии (100% летальность) и незаращения костномозгового канала - spina bifida (развитие серьезных неврологических нарушений, приводящих к пожизненной инвалидность и преждевременной смерти). Также ГГЦ оказывает прямое токсическое действие на нервную систему плода.

Для выяснения причин ГГЦ и исключения дополнительных факторов риска развития акушерских осложнений необходимо проведение целого ряда лабораторных тестов: исследования системы гемостаза (включая исследование волчаночного антикоагулянта), исследования аутоантител (АТ к фосфолипидам, АТ к ДНК и др.), определение уровней витаминов, фолиевой кислоты, креатинина, тиреотропного гормона (ТТГ) и др.

Целесообразно проведение молекулярно-генетических исследований методом ПЦР на полиморфизмы генов системы гемостаза: II фактора свертывания крови (протромбина), V фактора свертывания крови (лейденского фактора), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).

Своевременная диагностика ГГЦ и её причин позволяет назначить эффективное лечение и значительно снизить риск тяжёлых и опасных осложнений у матери и ребенка.

Показания к проведению исследования:

► всем женщинам, готовящимся к беременности;► женщинам с бывшими ранее акушерскими осложнениями;► женщинам, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет;► определение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (наряду с определением уровней холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, фибриногена, С-реактивного белка и др.);► артериальные или венозные тромбозы в анамнезе;► сахарный диабет;► старческое слабоумие и болезнь Альцгеймера;► прием цитостатиков, противосудорожных, сахароснижающих средств.

Повышение уровня гомоцистеина (ГГЦ - гипергомоцистеинемия):

► Дефицит фолиевой кислоты, витаминов В6, В12► Генетические дефекты ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина (MTHFR)► Прием лекарственных препаратов: • цитостатики (метотрексат - антагонист фолиевой кислоты), • противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин и др. - опустошают запасы фолиевой кислоты в печени), • закись азота (препарат для ингаляционного наркоза, используется в т.ч. при обезболивании родов - инактивирует витамин B12), • метформин (используется при лечении сахарного диабета и СПКЯ)• антагонисты H2-рецепторов (влияют на всасывание витамина B12), • эуфиллин (подавляет активность витамина B6), 

► Почечная недостаточность► Выраженный псориаз► Сахарный диабет► Лейкозы► Гипотиреоз► Заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся синдромом мальабсорбции ► Курение, алкоголизм, большие количества кофе (кофеина)

Снижение уровня гомоцистеина:

► Рассеянный склероз

 Аржанова О.Н., Алябьева Е.А., Шляхтенко Т.Н.

1. Частота привычной потери беременности у пациенток с ГГЦ достоверно (p<0,01) чаще

(85,9±3,9%), чем у женщин с нормальным уровнем ГЦ в крови (64,8±6,5%).

2. Нарушение в тромбоцитарном звене гемостаза у небеременных женщин с ГГЦ встречается

достоверно чаще, чем у пациенток с нормальными значениями ГЦ (64,0±5,4% и 39,6±6,7%

соответственно).

3. Течение беременности у женщин с ГГЦ осложняется гиперагрегацией тромбоцитов, угрозой

прерывания беременности на разных сроках и развитием хронической плацентарной

недостаточности.

4. У беременных женщин с ГГЦ мутация в гене MTHFR встречается достоверно чаще, чем у

беременных с нормальным уровнем ГЦ. 

5. Применение Элевита Пронаталь приводит к номализации уровня ГЦ у женщин

с привычным невынашиванием беременности.

Таким образом, ГГЦ является одним из факторов риска привычной потери плода и нарушения

тромбоцитарного звена гемостаза. Определение уровня ГЦ должно быть включено в

прегравидарную подготовку всем женщинам с привычным невынашиванием беременности. Для

снижения уровня ГЦ до оптимальных значений у женщин с ГГЦ целесообразно применять

специализированные витаминно–минеральные комплексы, содержащие оптимальные дозы

фолиевой кислоты, за 3 месяца до планируемой беременности и в течение 1 триместра.

Контроль уровня ГЦ необходимо осуществлять пациенткам с ГГЦ однократно в каждом

триместре беременности.

Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant

1. Marianne B Empson1,*, 

2. Marissa Lassere2,

3. Jonathan C Craig3, 

4. James R Scott4

Background

A range of treatments have been proposed to improve pregnancy outcome in recurrent pregnancy loss associated with antiphospholipid antibody (APL). Small studies have not resolved uncertainty about benefits and risks.

Objectives

To examine outcomes of all treatments given to maintain pregnancy in women with prior miscarriage and APL.

Search methods

We searched the Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register (30 May 2004), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane

Library 2003, Issue 2), MEDLINE (1966 to June 2003), EMBASE (1988 to June 2003), handsearched Lupus (volume one to eight, 1991 to 1999) and conference proceedings from the International Symposium on APL up to 1999. We also scanned bibliographies of all located articles and contacted experts in the field.We updated the search of the Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register on 10 September 2009 and added the results to the awaiting classification section.

Selection criteria

Randomised or quasi-randomised, controlled trials of interventions in pregnant women with a history of pregnancy loss and APL.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed quality and extracted data for studies up to December 1999. One review author performed this for studies after 1999.

Main results

Thirteen studies were found (849 participants). The quality was not high; 50% had clear evidence of allocation concealment. Participant characteristics varied between trials.

Unfractionated heparin combined with aspirin (two trials; n = 140) significantly reduced pregnancy loss compared to aspirin alone (relative risk (RR) 0.46, 95% confidence interval (CI) 0.29 to 0.71). Low molecular weight heparin (LMWH) combined with aspirin compared to aspirin (one trial; n = 98) did not significantly reduce pregnancy loss (RR 0.78, 95% CI 0.39 to 1.57). There was no advantage in high-dose, over low-dose, unfractionated heparin (one trial; n = 50). Three trials of aspirin alone (n = 135) showed no significant reduction in pregnancy loss (RR 1.05, 95% CI 0.66 to 1.68). Prednisone and aspirin (three trials; n = 286) resulted in a significant increase in prematurity when compared to placebo, aspirin, and heparin combined with aspirin, and an increase in gestational diabetes, but no significant benefit. Intravenous immunoglobulin +/- unfractionated heparin and aspirin (two trials; n = 58) was associated with an increased risk of pregnancy loss or premature birth when compared to unfractionated heparin or LMWH combined with aspirin (RR 2.51, 95% CI 1.27 to 4.95). When compared to prednisone and aspirin, intravenous immunoglobulin (one trial; n = 82) was not significantly different in outcomes.

Authors' conclusions

Combined unfractionated heparin and aspirin may reduce pregnancy loss by 54%. Large, randomised controlled trials with adequate allocation concealment are needed to explore potential differences between unfractionated heparin and LMWH.

Vitamin supplementation for preventing miscarriage

1. Alice Rumbold1,*, 

2. Philippa Middleton2,

3. Ning Pan2, 

4. Caroline A Crowther2

AbstractBackground

Miscarriage is a common complication of pregnancy that can be caused by a wide range of factors. Poor dietary intake of vitamins has been

associated with an increased risk of miscarriage, therefore supplementing women with vitamins either prior to or in early pregnancy may help prevent miscarriage.

Objectives

The objectives of this review are to determine the effectiveness and safety of any vitamin supplementation, on the risk of spontaneous miscarriage, maternal adverse outcomes and fetal and infant adverse outcomes.

Search methods

We searched the Cochrane Pregnancy and Childbirth Group Trials Register (21 June 2010).

Selection criteria

All randomised and quasi-randomised trials comparing one or more vitamins with either placebo, other vitamins, no vitamins or other interventions, prior to conception, periconceptionally or in early pregnancy (less than 20 weeks' gestation).

Data collection and analysis

At least two review authors independently assessed trials for inclusion, extracted data and assessed trial quality.

Main results

We identified 28 trials assessing supplementation with any vitamin(s) starting prior to 20 weeks' gestation and reporting at least one primary outcome that was eligible for the review. Overall, the included trials involved 96,674 women and 98,267 pregnancies. Three trials were cluster randomised and combined contributed data for 62,669 women and 64,210 pregnancies in total. No significant differences were seen between women taking any vitamins compared with controls for total fetal loss (relative risk (RR) 1.04, 95% confidence interval (CI) 0.95 to 1.14), early or late miscarriage (RR 1.09, 95% CI 0.95 to 1.25) or stillbirth (RR 0.86, 95% CI 0.65 to 1.13) and most of the other primary outcomes, using fixed-effect models. Compared with controls, women given any type of vitamin(s) pre or peri-conception were more likely to have a multiple pregnancy (RR 1.38, 95% CI 1.12 to 1.70, three trials, 20,986 women).

Authors' conclusions

Taking any vitamin supplements prior to pregnancy or in early pregnancy does not prevent women experiencing miscarriage or stillbirth. However,

women taking vitamin supplements may be more likely to have a multiple pregnancy. There is insufficient evidence to examine the effects of different combinations of vitamins on miscarriage, stillbirth or other maternal and infant outcomes.

 

Plain language summaryVitamin supplementation for preventing miscarriage

Supplementing women with any vitamins does not reduce the number of women who miscarry or have a stillbirth.

Poor diet, without enough vitamins, has been associated with an increased risk of women losing their baby in early

pregnancy. Taking vitamin supplements prior to pregnancy or in early pregnancy may reduce the risk of miscarriage,

but this review did not find this to be the case. However, women taking vitamin supplements before or at the time of

conception may be more likely to have a multiple pregnancy. More research is needed to determine the impact of

different combinations of vitamins. This review included 28 trials involving 96,674 women (98,267 pregnancies).

Bed rest during pregnancy for preventing miscarriage

1. Alicia Aleman2, 

2. Fernando Althabe1,*, 

3. José M Belizán1, 

4. Eduardo Bergel3

AbstractBackground

Miscarriage is pregnancy loss before 23 weeks of gestational age. It happens in 10% to 15% of pregnancies depending on maternal age and parity. It is associated with chromosomal defects in about a half or two-thirds of cases. Many interventions have been used to prevent miscarriage but bed rest is probably the most commonly prescribed especially in cases of threatened miscarriage and history of previous miscarriage. Since the etiology of miscarriage in most of the cases is not related to an excess of activity, it is unlikely that bed rest could be an effective strategy to reduce spontaneous miscarriage.

Objectives

To evaluate the effect of prescription of bed rest during pregnancy to prevent miscarriage in women at high risk of miscarriage.

Search methods

We searched the Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register (March 2010).

Selection criteria

We included all published, unpublished and ongoing randomized trials with reported data which compare clinical outcomes in pregnant women who were prescribed bed rest in hospital or at home for preventing miscarriage compared with alternative care or no intervention.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed the methodological quality of included trials using the methods described in the Cochrane Reviewers' Handbook. Studies were included irrespective of their methodological quality.

Main results

Only two studies including 84 women were identified. There was no statistically significant difference in the risk of miscarriage in the bed rest group versus the no bed rest group (placebo or other treatment) (risk ratio (RR) 1.54, 95% confidence interval (CI) 0.92 to 2.58). Neither bed rest in hospital nor bed rest at home showed a significant difference in the prevention of miscarriage. There was a higher risk of miscarriage in those women in the bed rest group than in those in the human chorionic gonadotrophin therapy group with no bed rest (RR 2.50, 95% CI 1.22 to 5.11). It seems that the small number of participants included in these studies is a main factor to make this analysis inconclusive.

Authors' conclusions

There is insufficient evidence of high quality that supports a policy of bed rest in order to prevent miscarriage in women with confirmed fetal viability and vaginal bleeding in first half of pregnancy.

 

Plain language summaryBed rest during pregnancy for preventing miscarriage

Not enough evidence to say if bed rest helps in preventing miscarriage.

Miscarriage is the loss of a baby before 23 weeks of pregnancy and this can cause much distress for parents. The

most common treatment used to prevent it is probably bed rest. The review of two trials, involving 84 women, found

that there was not enough evidence from good quality studies to be able to say whether bed rest helps to prevent

miscarriage or not. Care for women at increased risk of miscarriage needs to be offered according to their individual

needs.

Резистентность к активированному протеину С и дефицит антитромбина III, протеина С или протеина S и риск развития тромбоэмболии у женщин,

использующих оральные контрацептивы

U.H.Winkler

The European J of Contraception and Reproductive Healt Care 1998; 3: 65-74.

Введение

В недавнее время был проведен ряд исследований, изучающих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, использующих оральные контрацептивы. Авторы пришли к заключению, что абсолютный риск крайне мал. Это, конечно, не отменяет необходимости тщательного обследования и подбора оральных контрацептивов во избежание роста относительного риска.

Тромбоэмболические осложнения оральной контрацепции являются результатом, с одной стороны, активации гормонами системы гемостаза, с другой стороны – наследственной предрасположенности к нарушениям этой системы. Отбор пациентов с высоким риском тромбоэмболии в первую очередь требует сбора семейного анамнеза (венозные тромбозы, особенно повторные, особенно в раннем возрасте) для выявления возможной наследственной предрасположенности. Этим пациентам необходимо провести ряд специальных лабораторных тестов для уточнения характера нарушений гемостаза.

Среди наследственных нарушений, связанных с предрасположенностью к тромбозам, недавно открыто нарушение функции протеина С – резистентность к активированному протеину С. Это нарушение встречается у трети всех пациентов с тромбозами. Дефицит протеина С как такового не существует. В большинстве случаев имеется мутация V фактора свертывания, следствием которой является невозможность активированного протеина С оказывать антикоагулянтный эффект на V фактор. Резистентность к активированному протеину С может определяться по недостаточному увеличению времени свертывания в ответ на добавление протеина С. Генетическая аномалия может быть выявлена с помощью генетических методов идентификации Лейденовской мутации гена, кодирующего V фактор. Высокая частота встречаемости этого расстройства гемостаза, в том числе у женщин, страдающих тромбозами на фоне приема гормональных контрацептивов, поднимает вопрос о необходимости его скининговой диагностики при подборе ОК, особенно при осложненном семейном анамнезе.

Клиническая ценность лабораторной диагностики

Ценность лабораторных тестов для прогнозирования клинических проявлений сильно зависит от количественной репрезентативности выборки. Диагностическая чувствительность и специфичность служат мерами вероятности того, что тест будет положительным у каждого с имеющейся патологией и отрицательным у всех здоровых людей.

Чувствительность (%) = число истинноположительных результатов/(число истинноположительных + ложноотрицательных)*100%

Специфичность (%) = число истинноотрицательных результатов/(истинно отрицательных + ложноположительных)*100%.

Известно, чо чувствительность и специфичность метода зависят от принятых нормативных критериев. Чувствительность повышается, если за эти критерии берутся нормы популяционные. Тогда любое отклонение будет зафиксировано, но это же приведет к росту ложноположительных результатов и снизит специфичность. И наоборот, высокоспецифичный метод, не дающий

ложноположительных результатов, дает опасность упустить некоторые истинноположительные результаты.

Еще одной характеристикой диагностического метода является его прогностическая ценность, выражающая вероятность положительного результата в значениях от 0 до 1.

Положительная прогностическая ценность = истиннопозитивные/истинно+ложнопозитивные результаты

Отрицательная прогностическая ценность = истиннонегативные/истинно+ложнонегативные результаты.

Прогностическая ценность является мерой определения значимости положительного результата для пациента. Более высокая прогностическая ценность дает пациенту большую уверенность в том, что положительный результат действиельнто означает наличие заболевания. Этот параметр напрямую зависит от процента ложных результатов.

Тромбофилия

Британский комитет по гематологическим стандартам дает определение тромбофилии как врожденному или приобретенному дефекту гемостаза, приводящему к высокой степени предрасположенности к тромбозам.

В статье под названием "Диагностика и лечение тромбофилии", опубликованной в 1990, Комитет разделил нарушения свертывания, при которых реально существует повышенная тенденция к тромбозу, и нарушения, которые только вероятно связаны с тромбофилией (табл.1). Согласно этому разделению, наиболее частыми причнами тромбофилии является дефицит антитромбина III, протеинов С и S, а также резистентность к активированному протеину С, впервые открытая в 1993.

Дефицит антитромбина III, протеинов С и S может быть проявлением многих генетических отклонений, в от время как резистентность к активированному протеину С в основном вызвана Лейденовской мутацией V фактора. Т.о., частота встречаемости тромбофилии генетически детерминирована и варьирует в зависимости от популяции. Исследование донорской крови показывает, что ситуация в Германии сравнима с Нидерландами. Все впервые диагностированные случаи венозной эмболии в Нидерландах зафиксированы и проведено сравнительное исследование с группой здоровых лиц. Его результаты, а также некоторые данные проспективного исследования "случай-контроль", включающего более 2600 молодых женщин, непосредственно до начала использования оральных контрацептивов, включены в данный обзор.

Риск тромбозов у молодых женщин: влияние оральных контрацептивов

В Германии используют ОК около 6 млн женщин. Частота возникновения венозной тромбоэмболии на фоне использования ОК составляет 1,4/10000 женщин в год, что в 3-4 раза выше, чем у женщин, пользующихся негормональными методами контрацепции. Т.о. в Германии происходит около 840 случаев тромбозов в год на фоне приема ОК.

Антитромбин III, протеин С, протеин S

Определение нормативных значений для классификации нарушений, связанных с дефицитом антикоагулянтных факторов, проблематично из-за множественности вероятных генотипов. В частности, при дефиците антитромбина III тромбофилия может развиться при его снижении менее чем на 80% от нормального уровня (около 0,8 МЕ/мл), а при дефиците протеина С и его кофактора протеина S клинические проявления манифестируют при плазменной коцентрации ниже 0,6 МЕ/мл, что соответствует 60% нормального уровня. Другая трудность заключается в возможности определения уровня этих факторов или иммунологическими методами или с помощью функциональных проб. В целом для скрининга рекомендуется применение функциональных проб. Иммунологический метод не позволяет различить функционально значимые и незначимые изоформы, поэтому его использование может выявлять мутации, не приводящие к нарушению антикоагулянтной активности. В целом лабораторная диагностика рассматривается не как

устанавливающая точный диагноз, а предполагающая его наличие и требущая подтвреждения дальнешим наблюдением и анализированием семейного анамнеза (тромбозы).

Данные о частоте встречаемости дефицита антикоагулянтов свертывания в популяции значительно варьируют. Встречаемость дефицита антитромбина III колеблется по этим данным от 02 до 0,05%, дефицита протеина С – 1,7% Эта информация подтверждает данные, полученные в западных странах, о том, что дефицит протеина С встречается чаще, чем протеина S и антитромбина III. По данным литературы, частота встречаемости дефицита протеина S и антитромбина III приблизительно одинакова. В целом в популяции ообнаруживается 0,5% пациентов с дефицитом антикоагулянтов, протекающим бессимптомно. В общей группе пациентов с тромбозами частота встречаемости этого дефицита в 10 раз выше (табл.2). В группе пациентов с тромбозами и семейным анамнезом встречаемость дефицита антикоагулянтов может составлять до 15%.

Можно заключить, что подгруппа молодых женщин, принимающих ОК, не отличается от общей популяции. Вероятность того, что женщины, предпасположенные к тромбофилии, будут выявлены до начала приема ОК, на основании развития тромбозов, очень мала. Гораздо чаще первый эпизод тромбоэмболии даже у предрасположенных пациентов случается позже 20 лет. В проспективном исследовании мы определили частоту встречаемости дефицита антикоагулянтов у 2600 молодых женщин до приема ОК, равную 0,4% (в популяции 0,5%). Среди 5 999 160 женщин, использующих ОК, не страдавших тромбозами, у 29 996 женщин обнаружен дефицит антикоагулянтов (табл. 3)

При врожденной предрасположенности к тромбофилии использование ОК приводит к резкому повышению риска тромбоза. Это справедливо в отношении дефицита антитромбина III, для которого зафиксировано 8-кратное повышение риска венозной тромбоэмболии на фоне использования ОК, в то время как при дефиците протеина С и протеина S достоверного повышения риска тромбозов на фоне приема ОК не показано. Однако абсолютный риск развития тромбозов у этих женщин повышен.

Т.о. целесообразно рассматривать любую патологию антикоагулянтного звена как факт тромбофилии, являющейся причиной 7,2% всех случаев венозных тромбозов. Т.о. из 840 случаев тромбозов в год среди пользователей ОК в Германии, 60 могут быть объяснены дефицитом антикоагулянтов (табл. 3).

Резистентность к активированному протеину С и Лейденовский фактор V

В 1993 Dahlback et al описали три семьи с предрасположенностью к тромбозам, сопровождающейся недостаточным удлинением общего времени свертывания (активированного протомбинового времени) при добавлении активированного протеина С. Коэффициент чувствительности АПВ к добавлению активированного протеина С считается мерой резистентности.

Коэффициент чувствительности к активированному протеину С = АПВ после добавления активированного протеина С/АПВ до добавления.

Нормой считается ускорение АПВ более чем в два раза при добавлении активированного протеина С (коэффициент чувствительности более 2,2). Резистентность к активированному протеину С диагностируется при коэффициенте чувствительности менее 2; коэффициент менее 1 свидетельствет о гомозиготном генотипе. Однако на величину коэффициента влияют многие факторы. Например, низкий уровень протеина S и повышенная концентрация фактора VIII может приводить к повышению резистентности к активированному протеину С. Оба изменения встречаются у пользователей ОК, т.о. неудивительно развитие резистентности к протеину С у некоторых женщин, использующих ОК. Однако как было отмечено ранее, клиническая ценность приобретенной резистетности к активированному протеину С неизвестна. Пока она не будет изучена, рекомендуется фиксировать все нарушения чувствительности к активированному протеину С и проводить дальнейшие клинические наблюдения после отмены ОК.

Резистентность к активированному протеину С является самым частым нарушением гемостаза в европейской популяции пациентов с тромбозами (табл.2). В общей группе пациентов с тромбозами в Швеции резистентность к активированному протеину С обнаруживается в 33%. Однако в 5%

резистентность к активированному протеину С встречается в популяции людей с отсутствием симптомов. Скрининговое обследование 6 миллионов женщин, принимающих ОК, выявило 342235 случаев резистентности к активированному протеину С, из которых только у 235 развились тромбозы (табл.3).

По сравнению с резистентностью к активированному протеину С, мутация V фактора у женщин, использующих ОК, и не имеющих сипмтомов тромбозов, встречается реже (3,6%) (табл. 4). Т.о. 215 970 германских женщин, принимающих ОК, являются носительницами мутации V фактора, и при этом не имеют симптомов тромбозов (табл. 3).

Прием ОК повышает риск развития тромбоза у носителей Лейденовской мутации V фактора, так же как и в общей популяции принимающих ОК. Поскольку риск тромбозов, связанный с Лейденовской мутацией, повышен в 7 раз, риск при сочетании Лейденовской мутации и приема ОК, - в 28 раз выше, чем у женщин с отсутствием генетической предрасположенности и использующих другие методы контрацепции (табл. 4). Т.о., 193 из 840 случаев тромбозов на фоне приема ОК, происходящих в Германии за год, могут быть связаны с Лейденовской мутацией V фактора (табл.3).

Семейный анамнез

Ценность семейного анамнеза как диагностического критерия неоднозначна. Наличие родственника, страдавшего тромбозом, достаточно для "семейного анамнеза", хотя диагностическая специфичность этого факта чрезвычайно низка. Имеет значение возраст возникновения тромбоза, именно возраст и количество родственников с тромбозами имеют значение для установления факта "положительного семейного анамнеза".

Это предположение подтверждено данными Лейденовского Исследования тромбоза, показавшего относительный 2-3-х кратный риск возникновения тромбоза при положительном семейном анамнезе (табл. 4). Однако в этом исследовании были использованы нестандартные диагностические критерии: положительный семейный анамнез считался при наличии тромбоза у родителей или братьев/сестер, независимо от обстоятельств возникновения тромбоза. Тромбозы у более дальних родственников не рассматривались, хотя вероятность обнаружения тромбозов у родственников возрастает с возрастом исследуемых родственников. Встречаемость положительного семейного анамнеза у женщин, использующих ОК, составляет 32,5% (табл. 4). Это означает, что около 273 из 840 тромбозов, возникающих в Германии за год у женщин, использующих ОК, могут быть связаны с семейным анамнезом. Кроме того, это означает, что положительный семейный анамнез встречается у 869 878 пользователей ОК, т.е., у 14,5% из 6 млн.

Скрининг

Предварительное обследование позволяет выявить до трети людей, у которых в будущем разовьется тромбоз. Даже если предположить, что скрининг тромбофилии не предотвратит полное развитие тромбозов у пользователей ОК, однако все-таки это исследование необходимо для профилактики острых ситуаций. Более половины случаев венозной тромбоэмболии на фоне приема ОК сохранялись, несмотря на то, что люди с выявленной наследственной предрасположенностью были предупреждены и прекратили принимать ОК.

Невозможно также уточнить число развития тромбозов, которые могут развиться у женщин с предрасположенностью к тромбофилии, без связи с приемом ОК. Средний риск развития тромбозов в группе женщин, не принимающих ОК, находится в районе 0,4/10000 женщин, и наследственная тромбофилия играет важную роль и в этой группе. Т.о. однократный положительный результат исследования не является достаточным основанием для принятия решения об отказе от ОК. Чувствительность метода умеренная, прогностическая ценность недостаточна несмотря на высокую специфичность (табл. 3). Причина – в достаточно редкой абсолютной встречаемости изучаемой патологии.

Исследование семейного анамнеза в Лейденовском исследовании показывает более высокую чувствительность (32,5%), в то время как невыраженная специфичность в основном является результатом очень схематичной оценки встречаемости тромбозов у родственников. Briet et al указывали, что подозрение на наследственную предрасположенность к тромбозам должно

возникать при указании на возникновение тромбозов у родственников в раннем возрасте (до 45 лет), при их спонтанном характере (в отсутствии провоцирующих факторов, таких как хирургическое вмешательство или иммобилизация) и, самое главное, - при четкой доказанности их факта. Такой подход к оценке анамнеза позволяет намного повысить специфичность метода, с незначительной потерей чувствительности.

Дефицит антикоагулянтов является причиной всего лишь 60 из 840 случаев тромбозов за год. Ложно-положительные результаты обнаружены только у 30 000 пользователей ОК. К 70 годам тромбозы развиваются у 80% предрасположенных лиц. Т.о. прогностическая ценность определения уровня антикоагулянтов достаточно высока. Однако только у 0,2% пользователей ОК, имеющих дефицит антикоагулянтов и не имеющих положительного семейного анамнеза и резистентности к активированному протеину С, развивается тромбоз.

Другая ситуация складывается со скринингом на резистентность к активированному протеину С. Из-за высокой частоты встречаемости в отсутствии клинической картины (5,7%) можно заключить, что положительный результат исследования выявит 342000 женщин из принимающих ОК и не имеющих симптомов тромбофилии (5 999 160 чел Установлено, что не все случаи резистентности к активированному протеину С могут объясняться Лейденовской мутацией V фактора. Из 840 случаев тромбозов у пользователей ОК за год, у 193 женщин обнаруживается Лейденовская мутация, а резистентность к активированному протеину С – у 235.

На сегодняшний день нет согласованного мнения, развивается ли тромбофилия в случаях резистентности к активированному протеину С, не вызванной Лейденовской мутацией. Могут быть и другие генетические дефекты, аномалии различных факторов свертывания, нарушающие действие протеина С на АПВ. Т.о., определение резистентности к протеину С обладает самой высокой чувствительностью, и должно быть включено в скрининговую программу. при всех случаях Лейденовской мутации резистентность к активированному протеину С наблюдается. В 10 раз более дорогая процедура определения Лейденовской мутации может быть показана при пограничных значениях теста на резистентность к активированному протеину С (2-2,2) и для подтверждения гомозиготного генотипа. При гомозиготном состоянии Лейденовской мутации (встречается в 1-2 случаях на 10000 человек) Rosendaal et al отмечают десятикратный риск развития тромбозов по сравнению с гетерозиготным.

Проблема резистентности к активированному протеину С лейденовской мутации является низкая пенетрантность этих генотипов, проявляющаяся в виде тромбозов. Частота встречаемости этих генетический аномалий в общей популяции (около 5%) показывает, что из 1000 носительниц мутации только одна будет страдать от тромбозов на фоне приема ОК. Большинство тромбозов случаются в позднем возрасте и в связи с опеперативным вмещательством, тяжелым заболеванием и иммобилизацией. Около 70% бессимптомных носителей Лдейденовской мутации могут никогда не страдать тромбозами. Риск развития тромбоза в течение жизни при наличии врожденной резистентности к активированнрому пртеину С сравнительно ниже, чем при наследственном дефиците антикоагулянтов. Следствием этого является меньшая прогностическая ценность определения резистентности к активированнному протеину С для клиники.

Сравнение общего скрининга и направленного обследования лиц с положительным семейным анамнезом

Ценность использования рассмотренных исследований как скринингового метода определяется не только способностью предотвратить развитие тромбозов у пользователей ОК. Ограничение использования ОК, самого приемлемого метода контрацепции, само по себе является риском. Широко известны контрацептивные и неконтрацептивные преимущества использования ОК, доказано их влияение на снижение смертности. Однако целью настоящего исследования не являлось сравнение опасности рака яичников и легочной эмболии. Реальные меры предосторожности заключаются в предоставлении пациентам достаточного количества информации относительно идивидуального риска и преимущества приема ОК.

Для возможности индивидуального консультирования имеет значение прогностическая ценность используемого метода диагностики, т.е. насколько полученный результат позволяет принять решение. Для большинства лабораторных тестов положительная прогностическая ценность недостаточна. Без исследования семейного анамнеза перечисленные исследования поволяют

предсказать развитие 1-2 случаев осложнений ОК на 1000. После получения информации женщина должна сама решить, будет ли она использовать ОК , несмотря на предсказанную вероятность осложнений.

Радикального улучшения прогноза можно добиться повышением точности исследования гемостаза. Из-за нарушения условий забора крови, транспортировки образца и неправильного выбора метода исследования теряется активность антикоагулянтов. Кроме того, само по себе использование ОК приводит к снижению активности протеина S на 10-15%. Т.о., исследование системы гемостаза с целью определения наслдественной тромбофилии на фоне приема ОК или на фоне беременности неинформативно.

Реального повышения специфичности можно достичь предварительным отбором группы с положительным семейным анамнезом. При применении лабораторных исследований только при положительном семейном анамнезе результаты лабораторной диагностики будут отрицательны в 85%, и прогностическая ценность положительных результатов резко повысится. Возможна и дальейшая селекция – сравнительная оценка обстоятельств развития тромбозов. Если в отобранной группе будет задокументирован дефицит антикоагулянтов или резистентность к активированному протеину С, т.е. – наличие уже двух факторов риска тромбозов, уже можно будет принимать негативное решение относительно приема ОК без дополнительных генетических исследований.

Число тромбозов на фоне приема ОК, благодаря указанному скринингу, снижается с 32,5% (максимум, ассоциированный с резистентностью к активированному протеину С и дефицитом антикоагулянтов), до 21,2%, поскольку положительный семейный анамнез встречается у двух третей пациентов с резистентностью к активированному протеину С или дефицитом антикоагулянтов (табл. 2). Однако при такой потере чувствительности резко возрастает положительная прогностическая ценность скрининга, т.е. увеличивается информативность оснований для принятия решения.

Желание многих пациенток, принимающих ОК, пройти тест на приемлемость гормональной контарецпции, невозможно выполнить, более половины женщин использующих ОК и в дальнейшем будущих страдать от тромбозов, не будут выявлены этой скрининговой программой. Даже дополнительная диагностика предпасположенности к тромбофилии, указанная в табл. 2, не изменит ситуацию. С учетом очень низкого риска тромбоза в целом у пользователей ОК, прогностическая ценность каждого из тестов (определение резистентности к активированному проетину С, Лейденовская мутация, дефицит антикоагулянтов) будет недостаточна. Последствием всеобщего скрининга будет большое количество испуганных женщин, которые отменят ОК не имея прерасположенности к тромбозам. Также всеобщмй скрининг приведет к обнаружению большого числа фактов, недостаточных для принятия четкого решения относительно возможности использования ОК.

Т.о. всем пациенткамм, имеющим, как минимум, одного родственника с тромбозом, развившимся ранее 45 дет, необходимо до подбора ОК проводить обследование. Только в этой группе показан анализ гемостаза для выявления дефицита антикоагулянтов или резистентности к активированному протеину С. Определение мутации V фактора показано только при вывлении пограничных значений активированного протеина С.

 

Табл.1

Наследственные расстройства системы гемостаза , ассоциированные с повышением риска развития тромбоза

 

точные вероятные

дефицит антитромбина III

дефицит протеина С

дефицит протеина S

резистентность к активированному протеину С – Лейденовская мутация V фактора

дефицит плазминогена

дефицит активатора плазминогена

избыток ингибитора фибринолиза

дисфибриногенемия

дефицит кофакора гепарина II

высокий уровень гликопротеина плазмы богатого гистидином

дефицит XII фактора

гомоцистинурия

 

Табл. 2

Частота встречаемости дефицита антикоагулянтов и резистентности к активированному протеину С в популяции без симптомов тромбофилии, у пацентов с тромбозами и у пациентов с тромбозами и положительным семейным анамнезом

 Частота встречае мости

 популяция

Пациенты с тромбозами

Пациенты с тромбозами и положительным семейным анамнезом

Дефицит анти- тромбина III

0,1 1,2 4,2

Дефицит протеина С

0,3 3,6 4,9

Дефицит протеина S

0,1 2,4 5,1

Резистентность к активировнномцу проетину С

5,7 28,90 46,0

Всего 6,2 35,2 60,2

 

Табл.3

Оценка результатов всеобщего скининга всех пользователй ОК в Германии на наличие следующих предрасполагающих к тромбозам факторов: резистентность к активрованному протеину С и Лейденовской мутации, дефицита антикоагулянтов, положительного семейного анамнеза

 встречае мость у 6 млн пользо вателей

 отсутствие тромбозов

(n=599916)

тромбозы на фоне приема ОК

(n=840)

чувствительность/специфичность

(%)

положительная/ отрицательная прогностическая ценность (%)

Резистентность к активирован-ному протеину С

342000 (5,7%)

235

(28%)28/94,3 7*104/0,99

Лейденов-ская мутация V Фактора

215970 (3,6%)

193

(23%)23/96,4 9*104/0,99

Дефицит антикоагулянтов

29996 (0,5%)

60

(7,1%)7,2/99,5 2*103

Положитель-ный семейный анамнез

869878 (14,5%)

273

(32,5%)32,5/85,5 3*104/0,855

 

Табл. 4

Встречаемость мутации V фактора и полжительный семейный анамнез у полььзователей ОК в Лейденовском Исследовании Тромбофилии

 встречаемость у пользователей ОК,%

 Без тромбозов

С тромбозами на фоне фоне приема ОК

Мутация V фактора 3,6 23,0

Положительный семейный анамнез

14,5 32,5

 

ОК и венозный тромбоз – окончание споров?

S.O.Scouby

The Eur J of Contraception and Reproductive Health Care, 1998; 3: 59-64

Состояние на 1995г

С начала использования ОК в 60-х годах клиницистов периодически информируют о возможном повышении риска сердечно-сосудистой патологии на фоне их приема. В 1969 на основании исследований, подтвердивших дозозависимость риска развития венозной тромбоэмболии, Комитетом по Безопасность лекарств Великобритании запрещен выпуск ОК, содержащих более 50 мкг эстрогена. Был принят принцип назначения минимальной возможной дозы гормонов. Важность других факторов риска, в частности, курения, оценивалась по данным смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт и инфаркт миокарда. Т.н. прогестины третьего поколения: дезогестрел, гестоден и норгестимат предложены в конце 70-х годов как попытка уменьшить содержание гормонов в ОК. Фармацевтические компании затратили огромные средства для продвижения таких препаратов, в том числе на спонсирование исследований риска развития сердечно-сосудистых осложнений. И тем не менее, в 1995 г Комитет по Безопасности лекарств счел необходимым предупредить врачей и фармацевтов об ограничении использования ОК третьего поколения, поскольку Исследование ВОЗ по сердечно-сосудистой патологии и гормональной контрацепции выявило неожиданно высокий риск развития тромбозов глубоких вен у пользователей ОК, содержащих гестоден или дезогестрел по сравнению с контрацептивами второго поколения. Эти данные подтверждаются и результатами других исследований: Межнационального Исследования по Оральной Контрацепции и Здоровью Молодых Женщин; Базы Данных Общей Врачебной Практики Великобритании.

Эпидемиология

Обобщены данные трех исследований "случай-контроль" ОК третьего поколения (95-96 гг). Отмечается статистически достоверно повышенный риск развития тромбозов глубоких вен у пользователей ОК третьего поколения по сравнению с ОК второго поколения.

По данным многоцентрового межнационального иследования ВОЗ, использование ОК ассоциировано с 3-4-кратным повышением риска развития венозных тромбозов. Риск развития тромбозов глубоких вен был значительно выше, чем легочной тромбоэмболии. Риск развития тромбозов на фоне использования гестагенов третьего поколения был в 2,6 (2,2 для дезогестрела и 3,0 для гестодена) выше, чем на фоне ОК второго поколения, содержащих левоноргестрел.

В межнациональном многоцентровом исследовании "случай-контроль", проводившемся в Германии и в Великобритании, риск развития венозных тромбозов у пользователй ОК был в 4,0 раза выше, чем в популяции, у пользователей ОК третьего поколения – в 4,8 раза выше, чем в популяции и в 1,5 выше, чем у пользователей ОК второго поколения.

По данным, полученным из Базы Данных Общей Врачебной Практики Великобритании, относительный риск развития сердечно-сосудистой патологии на фоне приема гестодена и дезогестрела по сравнению с левоноргестрелом составил 1,9 и 1,8, соответственно.

В Исследовании Лейденовской Тромбофилии также был зафиксирован больший риск развития венозного тромбоза у пользователей ОК третьего поколения (дезогестрел) – 8,7 по сравнению с женщинами, не использующими ОК. У пользователей ОК, содержащих дезогестрел, сравнительный риск развития тромбозов в 2,5 раза выгше, чем у пользователей других ОК. Частота встречаемости венозного тромбоза не коррелировала с положительным семейным

анамнезом, но была достоверно выше у женщин, никогда не имевших беременностей, а также у носительниц Лейденовской мутации V фактора.

Возможные ошибки исследований могут быть связаны с трудностью диагностики тромбоза глубоких вен. Если не производится ультразвукового исследования сосудов или флебографии, вероятность ложноположительной диагностики достигает 50%.

Погрешность исследования может быть обусловлена включением в исследование преимущественно людей с предполагаемым высоким риском (т.е. госпитализация пользователей ОК третьего поколения, в данном случае). Вторая возможная погрешность возникает, если врачи рассматривают ОК третьего поколения как более безопасные, и т.о. чаще прописывают их пациентам с большим предполагаемым риском или женщинам, имевшим осложнения ОК ранее, или начинающим пользователям ОК. Предполагается, что у женщин, начинающих использовать ОК в первый раз, риск развития венозного тромбоза выше, чем у тех, кто принимал их длительное время без развития тромбоэмболических осложнений.

Для клиницистов имеют значение не только относительные величины, но и абсолютные. Тромбоз глубоких вен – редкое событие, частота встречаемости за год – 1-2/10000 женщин, не использующих ОК. Среди пользователей ОК – 6-7/10000, среди беременных – те же цифры. Только 1-2% тромбозов глубоких вен у пользователей ОК приводят к летальному исходу, в то время как смертность от ишемического инсульта и инфаркта миокарда составляет 40-50%.

Гипотезы механизма действия

В состав венозного (белого) тромба входит большое количество фибрина и небольшое – тромбоцитов, в артериальном (красном) тромбе соотношение компонентов обратное. Эта разница в строении позволяет обсуждать преобладание нарушений гемостаза или воспалительных и атеросклеротических изменений сосудов под влиянием ОК. Состояние системы гемостаза (взаимоотношение свертывающей и фибринолитической систем) определяет количество фибрина. Любые отклонения в равновесии между этими компонентами гемостаза проявляется клинически в виде склонности к тромбозам или кровотечениям. Сегодня доступны для изучения молекулярные маркеры, отражающие активацию процессов коагуляции или фибринолиза. Определяя состояние системы свертывания, изучают уровень протромбина, тромбина и фраментов протромбина 1+2.

Были проведены исследования, сравнивающие эффект ОК второго и третьего поколения на систему гемостаза с использованием перечисленных параметров. Общий вывод этих исследований заключается в отсутствии разницы за исключением влияния на уровень фактора VIIc. Однако по исследованиям в популяции, нарушения уровня фактора VIIc связаны с изолированно повышенным риском артериальных, а не венозных тромбозов. Кроме того, наблюдается четкая зависимость между количеством жира в диете, концентрацией триглицеридов и фактора VIIc. Т.о., изменения уровня фактора VIIc не признаются значимыми в патогенезе венозного тромбоза, развивающегося на фоне приема ОК.

Еще одним возможным механизмом влияния ОК на систему гемостаза является индукция резистентности к активированному протеину С. Активированный тромбомодулином протеин С и его кофактор протеин S инактивируют плазменные факторы свертывания VIII и V. Поэтому добавление активированного протеина С к плазме in vivo удлиняет время кровотечения. У некоторых людей такого удлинения не происходит, что расценивается как резистентность к активированному протеину С. Такая резистентность приводит к повышенному образованию тромбина и повышает риск развития тромбоза. В исследовании, проведенном в начале 1997 г, было показано, что женщины, использующие монофазные ОК третьего поколения, проявляли меньшую чувствительность к активированному протеину С по сравнению с пользователями ОК второго поколения. Однако в этом исследовании не было выяснено, не является ли повышенная резистентность на фоне приема ОК следствием повышением активности факторов свертывания, имеющей значение в патогенезе развития тромбозов глубоких вен. Кроме того, имеются методологические погрешности в этом исследовании: например, забор образцов крови производился без учета фазы цикла, несмотря на известную зависимость уровня резистентности к активированному протеину С от этого параметра. А также исследование резистентности проводилось не с помощью общепринятого теста АЧТВ, а с помощью специального метода иследования эндогенного тромботического потенциала, не воспроизводимого в других центрах.

Предыдущие эпидемиологические данные

Глубокий анализ эпидемиологических исследований не позволяет прийти к однозначному заключению о существовании причинной зависимости между приемом ОК третьего поколения и развитием глубоких тромбозов. Первоначальные различия в оцененном сравнительном риске развития тромбозов на фоне приема ОК третьего и второго поколения нивелируются при учете дополнительных данных, таких как возраст, длительность использования ОК, индекс массы тела, акушерский анамнез.

Интересно, что в большинстве предыдущих эпидемиологических исследований показан в целом меньший уровень смертности от тромботических осложнений среди пользователй ОК третьего поколения по сравнению с ОК второго поколения. Статистическая достоверность связи приема ОК третьего поколения с развитием инфаркта миокарда и инсульта нарушается из-за недостаточной количественной репрезентативности выборки. Наоборот, достоверность изучения связи прием ОК с разитием глубоких тромбозов может повыситься за счет уменьшения дигностической погрешности (уменьшение числа ложноположительных диагнозов тромбозов).

Заключение

Современная точка зрения на ОК заключается в том, что они причиняют минимальный риск здоровью за счет возможности развития сердечно-сосудистых нарушений, и оказывают защитное действие в отношении развития рака яичников, эндометрия и воспалительных заболеваний тазовых органов. Положительное действие оказывают ОК при таких гинекологических расстройствах, как альгодисменорея и дисфункциональные маточные кровотечения. Широкое использование и неконтрацептивные положительные эффекты не означают возможности неограниченного применения и отсутствия осложнений. Самые частые жалобы пользователей ОК: прорывные кровотечения, аменорея, нарушения веса и состояния кожи (акне). КОК с гестагенами последнего поколения уменьшают вероятность развития этих жалоб за счет более селективного действия на эндометрий и яичники. Адекватное консультирование женщин при выборе ОК должно помочь им различать реальную степень безопасности применения ОК и косметические эффекты препаратов.

Хотя данные, накопленные к 1995 г, продемонстрировали связь приема ОК с развитием глубоких тромбозов, не были произведены оценка погрешности и учет дополнительных уточняющих факторов (возраст и т.п.). Более современные и глубокие исследования показывают меньшую разницу или полное ее отсутствие в вероятности развития тромбозов глубоких вен на фоне приема ОК второго и третьего поколения. Оральные контрацетивы не оказывают одинакового действия на всех, необходимо учитывать наследственную предрасположенность и факторы окружающй среды. Т.о. необходимо перейти от обсуждения данных эпидемиологических исследований к клинически контролируемому применению ОК у всех желающих их использовать женщин.