第 29 章

肾上腺皮质激素

肾上腺皮质激素（ adrencortical hormones) 是由肾上腺皮质分泌的所有激素总称，简称皮质激素

（ corticosterioids)

内分泌系统的调节• 目的：保持恒定的细胞环境，维持

正常的生命活动• 组成：内分泌腺、内分泌细胞• 分泌物质：激素（ hormones)

激素分类

• 甾体化合物：糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素、Vd

• 肽和氨基酸衍生物

药物影响内分泌系统方式

• 1. 应用激素替代或增加天然激素作用

• 2. 应用激素获取特殊反应：抗炎等• 3. 应用药物改变特定激素的浓度• 4. 调节激素分泌

一、肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)- 甾体类化合物

• 盐皮质激素—球状带分泌 （醛固酮； 11- 去氧皮质酮

等；皮质酮）• 糖皮质激素—束状带分泌 （氢化可的松；可的松等）• 性激素—网状带分泌 （雄激素；少量雌激素）

外

内

肾上腺皮质

二、化学结构及构效关系

肾上腺皮质激素基本结构

肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团

• 基本结构为甾核• C3 的酮基• C4-5 的双键• C20 的羰基

盐皮质激素化学结构

C17 上无 -OH， C11 上无 O或有 O与 C18 相联

糖皮质激素化学结构

C17 上有 -OH ， C11 上有 = O 或 -OH ； C1-2 的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱

C9 引入 -F ， C16 引入 -CH3 或 -OH 则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱

第一节 糖皮质激素

分 泌 调 节• 下丘脑 - 垂体前叶 - 肾上腺皮质轴调节• （促肾上腺皮质激素释放激素 CRH- 促肾

上腺皮质激素 ACTH- 皮质醇调节系统调节）

• 下丘脑 CRH 垂体前叶 +ACTH 皮质醇合成

皮质调节系统

下丘脑-

垂体前叶-

肾上腺

反馈调节通路• 正反馈调节

– CRH ， ADH 促进垂体前叶分泌 ACTH ；– ACTH ，肾素 - 血管紧张素系统促进肾上腺分

泌糖、盐皮质激素；– 肾上腺皮质激素发挥外周作用

• 负反馈调节– 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌 CRH

垂体前叶分泌 ACTH– 短负反馈： ACTH 可抑制自身与 CRH 的释放

激素调节• 阿片肽：张力性 -CRH 分泌• 长反馈：糖皮在下丘脑和垂体 -ACTH

• 短反馈： ACTH 对 CRH 的负反馈调节• 垂体肾上腺素系统的激活：心理因素、

过冷 / 热、损伤、感染等

体内过程

• 口服、注射均可吸收– 短效制剂口服 1-2 小时起效，作用持续

8 -12 小时

• 90% 以上与血浆蛋白结合– 80% 与皮质激素结合球蛋白（ CGB ）

特异性结合– 15% 与白蛋白结合– 人工合成品可与转运蛋白结合

影响 CBG 合成的因素

• 雌激素促进 CBG 在肝中合成– 妊娠、雌激素治疗时 CBG 增高，

游离氢化可的松减少

• 肝、肾疾病时 CBG 合成减少，游离型皮质激素增多

• 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出

• 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效– 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼

尼松龙

• 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量

生理效应• 糖代谢

– 升高血糖（促进糖异生，糖原合成 ↑）• 蛋白质代谢

– 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制；血清中氨基酸、尿中氮↑ ）

• 脂肪代谢– 促进分解，抑制合成 --- 血胆固醇 ↑ ，脂肪重

新分布• 水盐代谢

– 潴钠排钾；利尿；低血钙• 核酸代谢

– 诱导特殊 mRNA 合成 --- 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取

药理作用

1. 允许作用 (permissive action)

• 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；

• 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用

2. 抗炎作用

• 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）

• 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻 ;

炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成

• 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合

• 作用机制- 抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加脂皮质蛋白 -1 （ lipocortin-1 ） 抑制 PLA2

导致PGs( 扩管 )与 LTs( 趋化 )生成减少； 诱导血管紧张素转化酶（ ACE） 降解缓激肽

- 抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制 ( 慢性炎症 ); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激 LC

增殖、分化 GCS抑制 IL-1~6, 8; TNFγ ,GM-CSF等细胞

因子的分泌，并影响其生物效应

- 抑制粘附因子的产生 (ICAM-1, E-选择素等 );

从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用

- 抑制诱导型一氧化氮合酶 (NO synthase, NOS)基因转录→NO↓

NO ↓ → 血浆渗出、水肿形成、组织损伤

- 对炎症细胞凋亡的影响 →细胞增殖相关基因 (C-myc, C-myb) 表达下调 →特异性核酸内切酶表达增高 →细胞凋亡

（作用可被GR拮抗剂 RU38486 所阻断）

3. 免疫抑制作用与抗过敏作用

• 免疫抑制作用机制- 诱导淋巴细胞 DNA降解 ;- 对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制 DNA、 RNA蛋白质

的合成 ; 减少 LC中 RNA聚合酶活力和 ATP的生成。- 诱导淋巴细胞凋亡（ T、 B淋巴细胞） ;- 抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的

生成） ; NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥

反应、炎症等疾病密切相关 • 抗过敏作用机制

- 抑制抗原 - 抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等

4. 抗毒抗休克作用

• 作用机制– 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出

量增加 ;– 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感

性—扩管，改善微循环 ;– 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成 ; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩– 提高机体对细菌内毒素的耐受力。

5. 其他作用

• 退热作用– 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体

膜、减少内源性致热原的释放• 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等数量减少

• 中枢神经系统– 减少脑中 γ –氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性

•消化系统– 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，

促进消化– 大剂量可诱发或加重溃疡

•骨骼– 骨质脱钙，骨质疏松

糖皮质激素受体 (GR)• 由约 800个氨基酸构成• 其 C端与 GCS 结合；• 中央两个锌指各结合 4个半胱氨酸，为 DNA 结合区• N端的功能区 τ 1 与 DNA 结合后的转录性

基因转移活化及与其他转录因子结合有关• 激素结合功能区 τ 2 与进入核内及形成二聚体有关

GR 未活化时与一大分子蛋白质复合物结合

– 组成：两个分子的热休克蛋白 90 (Hsp90) ； 抑制性蛋白

– 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与 GR 结合； 避免 GR 未活化时与靶基因 DNA 发生反应

GR受体激活后的反应

• GCS 与 GR 结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分（ GRE ） 负性糖皮质激素反应成分（ nGRE ） 结合 相应转录增加或减少 通过 mRNA 影响蛋白质合成

图 34-2 糖皮质激素对基因转录的影响

临床应用• 替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）

脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除• 严重感染或炎症（合用足量抗生素）

– 严重急性感染，伴血毒症；– 防止某些炎症后遗症。

• 自身免疫性疾病及过敏性疾病：

– 风湿、类风湿性疾病– 其他自身免疫性疾病– 枯草热、血清热– 血管神经性水肿– 过敏性鼻炎、支气管哮喘– 过敏性休克等过敏性疾病

• 抗休克治疗： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短时、 大剂量突 击治疗； 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 心源性休克，须结合病因治疗； 低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用 超大剂量皮质激素

• 血液病： 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等

• 局部应用– 皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等– 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎

七、不良反应• 长期大量应用引起的不良反应

– 类肾上腺皮质功能亢进综合症；– 诱发或加重感染；– 消化系统并发症；– 心血管系统并发症；– 骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；– 精神失常。

其他：负氮平衡；

骨质疏松；

食欲增加；

低血钾；

高血糖倾向；

消化性溃疡；

欣快（有时出现

抑制及情绪不稳定）

• 停药反应

– 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩 （ 缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药）

– 反跳现象：原病复发或加重 （加大剂量给药，控制症状后逐渐减 量、停药）

八、禁忌症

• 严重精神病和癫痫；• 活动性消化性溃疡；• 骨折、创伤修复期；• 肾上腺皮质功能亢进；• 严重高血压，糖尿病，孕妇；• 抗菌药不能控制的感染等。

九、用法与疗程

• 大剂量突击疗法– 严重中毒性感染、休克

• 一般剂量长期疗法– 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等

• 小剂量替代疗法– 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失

• 隔日疗法

第二节 盐皮质激素•醛固酮和支氧皮质酮它们能促进肾远曲小管 Na ＋、 Cl －的重吸收和 K＋、 H ＋排出。主要用于慢性皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱。

第三节 促皮质素及皮质激素抑制药

一、促皮质素 (ACTH)

• 在下丘脑 CRH 作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；

• ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；

• 可控制自身释放• 口服失效，只能注射应用• 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平• 易致过敏

二、皮质激素抑制药• 米托坦

–选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带

• 美替拉酮– 抑制 11β – 羟化反应，干扰 11- 去氧皮质酮转

化为皮质酮及 11- 去氧氢化可的松转化为氢化可的松

第 29 章 肾上腺皮质激素• 掌握糖皮质激素的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应与禁忌证

• 了解盐皮质激素及促肾上腺皮质激素的临床应用

肝功能不良患者不宜使用的糖皮质激素是

• Ａ、可的松(cortisone)

    Ｂ、氢化可的松(hydrocortisone)

    Ｃ、氢化泼尼松(prednisolone

hydroprednisone)    Ｄ、地塞米松(

dexamethasone)    Ｅ、倍他米松(

betamethasone)

糖皮质激素无下列何种作用

• Ａ、抑制中枢 Ｂ、抑制肉芽组织的形成 Ｃ、稳定溶酶体膜 Ｄ、加速淋巴细胞破坏和解体 Ｅ、提高机体对细菌内毒素的耐受性

下列何种疾病不是糖皮质激素的适应症

• Ａ、风湿性关节炎 Ｂ、支气管哮喘 Ｃ、消化性溃疡 Ｄ、感染中毒性休克 Ｅ、再生障碍性贫血

需在体内转化后才能发挥作用的糖皮质激素类药物是

• Ａ、氢化可的松 Ｂ、地塞米松 Ｃ、泼尼松龙 Ｄ、泼尼松 Ｅ、以上都不是