1. опухоль – типовой патологический процесс, вызываемый нелетальными мутациями в геноме клетки, который проявляется в патологическом разрастании клеток, характеризуется бесконтрольным делением и рядом других биологических особенностей, называемых аплазиями (атипизмами). Онкология включает множество нозологических форм, которые в зависимости от происхождения опухоли, ее гистологической формы, локализации и ряда других факторов существенно различаются течением, прогнозом и чувствительностью к разным методам лечения. Организм человека состоит из клеток разных типов и почти все они могут трансформироваться в опухолевые. В зависимости от типа клеток, давших начало опухоли, их подразделяют на:- рак (происходит из клеток эпителия);- саркому (из клеток соединительной ткани).Существует много форм рака, например - аденокарцинома (рак железистый – возникает из эпителия желез);- папиллярный (образует сосочковые структуры);- бронхоальвеолярный (из эпителия бронхов);- плоскоклеточный;- перстневидноклеточный;- овсяноклеточный;- мелкоклеточный;- гигантоклеточный;- медуллярный (по внешнему сходству с тканью мозга);- скирр («твердый» рак с преобладанием стромальных элементов);- эпидермоидный (по сходству с многослойным плоским эпителием кожи,Саркомы подразделяют:- по локализации на саркомы костей, мягких тканей и органов;- по типу исходных клеток на фибросаркомы, липосаркомы, лейомиосаркомы, рабдосаркомы (из мышечных элементов), лимфосаркомы, хондросаркомы и др.

2. существуют два вида опухолей: доброкачественные и злокачественные.Доброкачественные опухоли растут, раздвигая прилежащие ткани, иногда сдавливая их, но, обычно, не повреждая их, в ряде случаев они инкапсулируются. Как правило, эти опухоли не препятствуют отправлению жизненно важных функций организма, если только их локализация сама не является опасной (мозг, почка и др.).Злокачественные опухоли, наоборот, оказывают генерализованное воздействие на организм. Злокачественная опухоль - многочисленная группа тяжелых, хронических заболеваний, заканчивающихся, как правило, летальным исходом (если отсутствует или запоздала врачебная помощь). Они характеризуются инвазивным ростом (прорастают в окружающие ткани), образуют перифокальные очаги воспаления, часто метастазируют в близлежащие лимфоузлы и отдаленные ткани, расстраивают гомеостаз организма.Биологические особенности (атипизмы), характерные для злокачественных и доброкачественных опухолей:А) атипизм размножения – бесконтрольное деление клеток, которое включает:- нерегулируемое размножение клеток,- утрату верхнего лимита числа делений клетки (лимит Хайфлика), Все это ведет к бесконечному делению, так называемой иммортализации (бессмертию) данного вида клеток. Б) атипизм дифференцировки – полное или частичное ингибирование дифференцировки.

В) метаболический и энергетический атипизм включают:- интенсивный синтез онкобелков. Эти белки обуславливают появление у клеток облигатных биологических особенностей (бесконтрольное деление, утрата лимита деления, бессмертие). Синтез этих белков программируется активными клеточными онкогенами и в следовых количествах их неактивными предшественниками (протоонкогены).- уменьшение синтеза и содержания гистонов – белки супрессоры синтеза ДНК.- образование эмбриональных белков (альфа-фетопротеины).- изменение ресинтеза АТФ за счет усиления анаэробного гликолиза, поэтому опухоли хорошо выживают в условиях гипоксии.- феномен субстратных «ловушек», когда клетки опухоли захватывают и используют для энергообразования глюкозу, для построения цитоплазмы аминокислоты, для построения мембран холестерин, для защиты от свободнорадикального окисления и стабильности мембран токоферол и другие антиоксиданты.- снижение содержания в клетках циклоАМФ, который оказывает тормозное действие на деление, а циклоГМФ наоборот увеличивается, способствуя стимуляции пролиферации клеток.Г) физико-химический атипизм проявляется увеличением в опухолевых клетках воды и К+, уменьшением Са++ и Mg++.Д) антигенный атипизм состоит в изменении антигенного состава опухолевых клеток – антигеном упрощении или появлением новых антигенов, выгодных опухоли.Е) морфологический атипизм, может быть тканевой и клеточный. Тканевой, без клеточного атипизма, характерен для доброкачественных опухолей. Он представляет собой нарушение нормального соотношения тканевых структур. Клеточный атипизм проявляется полиморфизмом формы и размера клетки, ядер и субклеточных структур. Когда он ярко выражен, то это характерный признак злокачественной опухоли.Ж) функциональный атипизм проявляется нарушением нормальных функций клеток.З) атипизм взаимодействия клеток опухоли с организмом заключается в том, что опухоли не вносят полезного вклада в жизнедеятельность, а чаще всего являются «паразитом», разрушая собственный организм, приводя его к гибели.

3.этиология. Механизмы канцерогенеза.По современным представлениям в учении о причинах опухолей наибольшее распространение получила полиэтиологическая теория. Все факторы, вызывающие опухоли, называют канцерогенами. Они классифицируются на:- экзоканцерогены,- эндоканцерогены.Все факторы по характеру делятся на три группы: физические, химические и биологические.Среди физических канцерогенов существенную роль играет ионизирующая радиация (действие внешнего гамма-излучения, или же поступление в организм радионуклидов, которые становятся источниками внутреннего гамма- и бета-излучения), которые способны вызывать формирование опухолей. При облучении кожи рентгеновскими лучами наблюдалось развитие рака кожи, описаны случаи рака легких и печение у рабочих урановых рудников.Многие химические вещества способны вызывать злокачественные опухоли, причем большинство химических канцерогенов лишь проканцерогены. Истинные канцерогенные свойства возникают непосредственно в организме в процессе метаболических

превращений. Существует примерно два десятка соединений, канцерогенность которых доказана для человека. По действию химических канцерогенов на организм их разделяют на:

1. канцерогены универсального действия, которые вызывают опухоли в месте непосредственного действия.

2. органотропные канцерогены. Особенностью их является способность вызывать опухоли в определенных органах вне зависимости от путей попадания канцерогена в организм. Обычно это связано с путями депонирования, метаболизма или выведения канцерогенов.

Многие канцерогены химически инертны и приобретают канцерогенные свойства только после метаболических превращений в организме. На этом основании было сформулировано учение о про- или ко-канцерогенах, согласно которому химические вещества, обладающие проканцерогенным действием, приобретают бластомогенную активность после активации в организме и метаболических превращений.Агенты, усиливающие действие канцерогенов, но сами не вызывающие опухолей называются коканцерогенами. Совместно действующие канцерогены называют синканцерогенами. Комбинированное или сочетанное действие вредных веществ зависит от:- физико-химических свойств вредных веществ;- концентрации их;- длительности воздействия;- кратности и последовательности действия.В настоящее время доказана способность около 1000 химических соединений вызывать опухоли у животных, у около 50 из них доказана возможность индуцировать опухоли у человека.Особого внимания заслуживают класс полициклических ароматических углеводородов (бензапирен), образующихся при сгорании любого органического топлива. Вторая группа веществ – нитросоединения (нитроздиметиламин) оказывают влияние на периферическую кровь, нервную систему, органы ЖКТ и вызывают опухоли во многих органах (печень, пищевод, легкие), индуцируют трансплацентарный бластомогенез.Канцерогенной активностью обладают хлорсодержащие вещества (диоксан). Еще одна группа это ДДТ и его производные (пестициды).Существенную роль в канцерогенезе играют биологические канцерогены. У человека доказана вирусная природа лимфомы Беркитта и других лимфопролиферативных заболеваний. В зависимости от характера нуклеиновых кислот все онкогенные вирусы подразделяются на ДНК и РНК содержащие (треть содержит РНК, две трети ДНК). К ДНК вирусам относятся вирус полиомы, аденовирусы и герпеса. РНК содержащие называются онкорновирусами. Вирусолог Хюбнер ввел понятие «вирогена», то есть немого вирусного генома, который напоминает гены клетки. Считают, что внедрение таких вирогенов в геном клетки происходит по вертикали, то есть от материнской клетки к дочерним. Эндогенные биологические канцерогены представлены продуктами метаболизма триптофана, тирозина, гормонами при нарушении их баланса.Развитие опухоли как типового патологического процесса определяется не только характером канцерогенеза. Но и реактивностью организма. Рассмотрим значение наследственности и нарушений некоторых механизмов реактивности в возникновении опухолей.

У человека роль наследственности четко прослеживается при анализе таких опухолевых заболеваний как ретинобластома, нейробластома, рак кишечника в результате множественного полипоза, однако большинство исследователей склонны считать наследственность только фактором, определяющим повышение или понижение устойчивости организма к опухолевому росту.

Нервная система интегрирует деятельность всех систем, а поскольку относительная автономность является характерным признаком опухолевого роста, то в его возникновении, надо думать, важная роль принадлежит нарушению функции нервной системы и ее интегрирующего влияния. В клинике и эксперименте тяжелые и(ли) длительные стрессовые ситуации и нарушение функции нервной системы предшествуют и способствуют раковому процессу. Механизмы этих влияний точно не выяснены, хотя полагают, что комплекс нейродистрофических расстройств может вести к своеобразной дедифференцировке клеток, а с другой стороны, обменные расстройства нарушают механизмы регуляции генома клеток, и, как следствие, могут вызывать дерепрессию гена-онкогена. Именно эти нарушения являются ведущими в канцерогенезе. Кроме того, полагают, что нарушения нервных влияний, опосредованные через расстройства обмена, могут способствовать появлению эндогенных канцерогенов и повышать чувствительность к экзогенным влияниям.Учитывая, что основу малигнизирующего действия составляют нарушения клеточного деления и дифференцировки, а гормоны регулируют эти процессы, надо думать, эндокринной системе принадлежит важная роль в канцерогенезе. Гормоны, в зависимости от биологических свойств могут обладать канцерогенным и антиканцерогенным свойствами. Канцерогенный эффект вызывают преимущественно гормоны, стимулирующие пролиферацию (гонадотропные и половые), тогда как тироксин, инсулин, небольшие дозы кортикостероидов тормозят образование и развитие опухолей. Имеет значение и избыток или недостаточность эндокринных желез. Кроме гормонов в канцерогенезе принадлежит простагландинам. Согласно современным представлениям, основу реакции клеток на гуморальные стимулы составляют рецепторы клеток, внутриклеточные посредники цАМФ и цГМФ, а также ферментные системы. В опухолях синтезируется большое количество простагландинов, которые реализуют свои эффекты через циклазную систему.Согласно концепции об иммунобиологическом надзоре все генетически чужеродные вещества и измененные клеточные элементы разрушаются и удаляются из организма с участием системы иммунитета. Поэтому состояние иммунологической реактивности определяет как противоопухолевую устойчивость, так и формирование опухолевого процесса в организме. У лиц с наследственно обусловленными расстройствами иммунитета опухоли возникают во много раз чаще, резко возрастает частота опухолей при иммуносупрессивной терапии в условиях трансплантации органов. Ослабление иммунологической реактивности в старости, вероятно, является одной из причин увеличения частоты опухолей по мере старения организма. Одной из ведущих причин иммунодепрессии является накопление холестерина в Т-лимфоцитах, следствием чего является снижение их митотической активности и количества в целом. При нормализации обмена в Т-лимфоцитах повышается и противораковый иммунитет. Кроме того, иммунодепрессивное действие установлено для химических и физических канцерогенов.

4. многие свойства опухолевых клеток можно изучать in vitro вследствие присущей им способности переходить в культуру, сохраняя опухолевый фенотип. Это позволяет выяснять молекулярный механизм канцерогенеза.А) изменения кариотипа и хромосомные аберрации это одно из наиболее характерных свойств опухолевых клеток. Изменения кариотипа могут быть по типу анеуплоидии, гиперплоидии. Хромосомные изменения по типу делеции (отрыв части), транслокации (отрыв части одной хромосомы с переносом ее на другую), амплификации (увеличение числа копий). Гены опухоли могут мутировать. Еще характерной особенностью является появление нехромосомных элементов, которые не встречаются в нормальных клетках. Как правило, в опухолевой ткани встречаются клетки с различающимся кариотипом, в этом одно из самых характерных свойств опухоли – нестабильность ее генома. Б) признаки клеточной трансформации в культуре (превращения нормальной клетки в опухолевую). - опухолевые клетки способны расти в культуре при низкой концентрации сыворотки и в отсутствие ростовых факторов,- их размножение ограничено лишь питательными ресурсами среды,- они постоянно пребывают в цикле деления,- трансформированные клетки способны неограниченно делиться в связи с отсутствием у них контактного торможения (размножение многослойное). У них ослаблены адгезивные свойства (не нужно распластываться на подложке и прочно к ней крепиться). Они могут размножаться в полужидкой среде и образовывать суспензионные культуры. С этим связано явление опухолеродности – при имплантации взвеси животным образуется опухоль.В) иммортализация (бессмертие) опухолевых клеток, то есть они могут делиться неограниченно долго, не проявляя признаков старения. У них еще выявляют дефекты механизма апоптоза, в силу чего опухолевые клетки способны выживать в условиях, пагубных для нормальных.

5. Для злокачественных опухолей характерен ряд особых биологических свойств:Автономность характеризуется независимым от регулирующих влияний ростом опухоли. В результате автономности появившаяся злокачественная опухоль безудержно растет и приводит без лечения к смертельному исходу. Рост опухоли продолжается даже в условиях голодания. Автономность не является абсолютной. Разные опухоли обладают различной чувствительностью к регулирующим влияниям. Между опухолью и организмом складываются сложные взаимоотношения. Из организма опухоль получает питательные вещества, сохраняются нервные, эндокринные, иммунологические влияния. В опухолевых клетках обнаружены сложные рецепторные системы, способные воспринимать регулирующие влияния. Поэтому, различия в течение опухолей, казалось бы растущих независимо, могут быть связаны с особенностями рецепции клеток и функционирования регуляторных систем. Во многом явления автономности можно объяснить нарушениями контактного ингибирования опухолевых клеток, образования простагландинов и кейлонов, а также изменениями рецепторного аппарата и кальция для нервных и гуморальных влияний.Анаплазия или де-дифференцировка опухолевых клеток представляет собой утрату признаков родительской тканевой дифференцировки.морфологическая анаплазия проявляется в большей или меньшей степенир выраженными нарушениями гистолгического строения опухолевых клеток. Это:

- катаплазия, появление слабо дифференцированных или недифференцированных, похожих на эмбриональные клеток. Опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецифические признаки. Этот процесс протекает хаотично и нередко приводит к образованию атипичных клеток, не имеющих аналогов в нормальных тканях.- метаплазия, стойкое изменение морфофизиологических свойств клеток или тканей, сопровождающееся превращением их в клетки или ткани другого типа.- дисплазия, нарушение в опухолевом очаге характерной для данной ткани структуры, ее атипия (по своему строению, расположению и взаимоотношениям клеточных элементов опухоль резко отличается от исходной нормальной ткани).Биохимическая анаплазия характеризуется изменениями биохимических процессов в опухоли. Это проявляется прежде всего в утрате или активации ряда ферментов, необходимых для синтеза или превращения продуктов жизнедеятельности клетки и изменениями обмена веществ в целом. Так, энергетический обмен в опухолевых клетках в связи с нарушениями кровообращения и развитием гипоксии идет при помощи гликолиза. учитывая малую эффективность гликолиза для получения макроэргов и интенсивную пролиферацию в опухолях, процессы гликолиза идут крайне интенсивно. Поэтому осуществление его сопровождается повышением ферментов типа гексокиназы, глюкозо-6-фосфатазы, дегидрогеназ в десятки раз. Это приводит к образованию и накоплению в опухолях молочной, янтарной, пировиноградной кислот и снижению рН. Содержание глюкозы в опухоли резко снижено, что свидетельствует о том, что опухоль обладает способностью быстро и интенсивно потреблять глюкозу. Усилению клеточного деления в опухолях способствует снижение цАМФ в клетке в условиях усиленного потребления глюкозы. Нуклеиновый и белковый обмен нарушаются таким образом. Процесс пролиферации клеток в опухоли требует большого количества аминокислот, нуклеиновых кислот, повышения активности ферментов, ответственных за синтез белков, РНК, ДНК. В опухолях интенсивно идет синтез нуклеотидов из свободных пуриновых и пиримидиновых оснований. В ткани опухоли поддерживается положительный азотистый баланс (ловушки азота). Опухоль также интенсивно захватывает глютамин, который организм мобилизует из других органов. Только на последних этапах развития опухоли начинается катаболизм белков, гибель клеточных элементов, что сопровождается распадом опухоли. В жировом обменен известно снижение активности ферментов биосинтеза жирных кислот и фосфолипидов, изменено распределение липидов в клетках и органеллах и нарушение строение лецитина в мембранах. В опухоли увеличивается количество калия и воды, уменьшается содержание кальция и магния. Отмечена возможность секреции опухолями гормонов – кортикотропина, соматотропина, липотропина и других.Иммунологическая атипичность.опухолевые клетки способны осуществлять синтез и секрецию иммуноглобулинов Е,А,М, а также растворимых антигенов. Полагают, что продукция избытка опухолевых антигенов ведет к угнетению иммунных реакций и в то же время к активации аутоиммунных процессов в организме. Опухоли вырабатывают также вещества, обладающие лимфокиноподобным действием, вызывая угнетение синтеза ДНК в лимфоидных клетках, ингибирование миграции лимфоцитов. Некоторые опухоли синтезируют эмбриональный альфа-фетопротеин, что может быть диагностическим критерием.Инфильтративный или инвазивный рост и деструкция. Раковые опухоли растут, инфильтрируя (прорастая) окружающие ткани и вызывая их деструкцию. Механизмы инвазивного роста точно не выяснены. Важное значение принадлежит нарушению контактного ингибирования, и поэтому в отличие от нормальных тканей опухолевые

клетки в результате постоянной пролиферации не образуют упорядоченные структуры. Этому способствует повышение проницаемости опухолевых клеток и выход лизосомальных ферментов, которые расщепляя межклеточное вещество, способствуют разобщению клеток. Определенное значение принадлежит способности опухоли интенсивно транспортировать через мембрану и утилизировать питательные вещества, даже при очень низкой концентрации их в окружающей опухоль среде. Поэтому находящиеся рядом здоровые клетки погибают от голода, облегчая таким образом инфильтрацию. На определенном этапе опухоль продуцирует ангиогенный фактор, который вызывает пролиферацию сосудов. Опухолевый ангиогенный фактор состоит из белково-углеводного компонента и РНК, которая стимулирует пролиферацию клеток сосудов. Инфильтративный рост связан также с продукцией ферментов типа протеаз и гиалуронидазы, обеспечивая расщепление коллагена и белковых веществ межклеточных соединений. Низкая антигенная активность опухолей и слабый иммунологический ответ – важные причины инвазивного роста и метастазирования. Вследствие недостаточной антигенности опухоли и иммунологического ответа, а также «экранирующей» роли антител, уменьшаются или исключаются киллерные эффекты лимфоцитов. Поэтому опухоль не только увеличивается в объеме, но и интенсивно инфильтрирует окружающие ткани. Инфильтрации также способствует слабая связь опухолевых клеток, возможность отделения и активные движения их как по поверхности органа, так и по межклеточным пространствам.Метастазирование представляет способность опухолевых клеток отделяться, распространяться по организму и вызывать новые очаги. Метастазирование – многоэтапный процесс, в ходе которого отбирается и выживает небольшая популяция клеток, которые выросли в родительской опухоли и дающие начало вторичным опухолевым очагам. Метастазы при разных опухолях имеют свою излюбленную локализацию, имеют тропность к определенным видам тканей.- рецидивирование, при неполном удалении опухоли в процессе лечения, если остается хотя бы одна опухолевая клетка, она дает повторное образование опухоли.- кахексия, возникает в периоде близком к терминальному. Она характеризуется потерей массы тела, в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц, а также истощения жировых депо. Сопровождается анорексией и изменением вкусовых ощущений.

6. онкоген – это дефектный экземпляр нормального гена (протоонкогена). Протоонкоген – нормальный ген в хромосомном аппарате, он выполняет роль регулятора нормального роста и дифференцировки клеток. В свою очередь онкоген возникает как следствие повреждения нормального тем или иным способом (химический, физический, биологический канцерогенез). Такое превращение называют активацией онкогена. Генетическое повреждение клетки выражается нарушениями на молекулярном уровне Чем так плохи онкогены – они кодируют синтез особых белков (онкобелков), которые не нужны организму (даже вредны), но необходимы раковой клетке для жизни. Если нормальной клетке для жизни нужно множество различных белков, которые поступают извне, то в опухолевой всю роль выполняют эти онкобелки сами, извне уже ничего не нужно. Поэтому, с помощью них опухолевая генетическая программа превращается в опухолевые признаки и их совокупности, проявляющиеся атипизмами.Функции онкобелков:- онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют постоянные сигналы к делению клеток;

- повышают чувствительность к факторам роста (их теперь для раковой клетки требуется крайне мало); - понижают чувствительность к ингибиторам роста (клетка не чувствует сигнала «стоп делению» и росту);- сами действуют как факторы роста (и не нужно их уже получать извне, не зависимы от среды и условий проживания, все для жизни есть).

7. опухолевый рост – нерегулируемое (не подчиняющееся сигналам) клеточное размножение, которое при достижении некоего критического числа клеток, начинает развиваться по своим особым законам, становится все более автономной и злокачественной, приводя свой организм к гибели. Весь этот процесс запускается активными онкогенами. В норме клетки делятся под воздействием внешних стимулов.

Это может быть эндокринная регуляция (железы вырабатывают гормоны, которые заставляют клетки активироваться) и паракринная (когда одни клетки производят ростовые факторы, а другие их потребляют). Для опухолевых клеток характерна аутокринная регуляция (когда они сами и производят, и потребляют факторы роста). Результат – непрекращающееся, самоподдерживающееся митогенное возбуждение клетки, приводящее к бесконтрольному размножению. При этом клетке уже не нужны стимулы извне, она становится автономной.Каждая клетка имеет присущий ей набор рецепторов и свой особый набор ответных реакций. Особо важны в этом отношении так называемые тирозин-киназные рецепторы. При связывании с факторами роста молекулы рецептора изменяются, приводя в итоге к каскаду реакций, достигающих ядра, дающего сигнал к активации. Онкобелки, кодируемые онкогенами (они являются факторами роста для опухоли), взаимодействуют с этими рецепторами, расположенными на поверхности клеток, что запускает деление.

М-фаза(митоз)

G 1- фаза

S – фаза(синтез ДНК)

G 2 - фаза

Гены, регулирующие апоптоз

Гены-супрессоры

G 0-фаза

апоптоз

Гены-супрессоры

Там же имеются определенные группы белков Ras-белки (ГТФ-связывающие протеины). Ras играет роль определенного турникета, через который должен пройти почти каждый сигнал, поступающий в клетку. Если он активируется под воздействием онкогена, то индуцируется непрерывный сигнал, который вызовет запуск всех последующих каскадных механизмов непрерывно работать и делиться клетке (это происходит в цитоплазме).

Белок Ras стимулирует цепь МАР-киназ, которые играют роль переноса сигнала из цитоплазмы в ядро. Там они запускают ключевые факторы транскрипции.

Группа клетокорганизма

Выделение белка, который регулирует деление

Подавляют деление(интерферон, TNF)

Стимулируют деление (EGF)

ХХ

ХХ

ХХ R

Тирозин-киназныйрецептор

ХХ

ХХ

ХХ R

Дупликация ДНК

онкобелок

ХХ

ХХХХ ХХ

ХХ

Ras-ген

Канцероген (физ,хим, биол)

Ras-белок

Решает, пропустить сигнал деления или блокировать

Ras-онкобелок

Сигнал к постоянному делению

К факторам транскрипции относятся белки Jun и Fos. Эти факторы транскрипции влияют (активируют) на гены, которые ответственны за вхождение клетки в фазу S (синтез ДНК). В результате синтезируются белки, необходимые для сборки ДНК и последующего митоза. Это так называемые ядерные белки, они выполняют регуляторные функции: связываясь с участками ДНК, активируют определенные гены, другие являются по своей сути ферментами, отвечающими за синтез нуклеотидов и их сборку в цепи ДНК. К этому еще и активируется весь клеточный метаболизм, чтобы равномерно разделить весь материал клетки (удвоение всех органелл).

После этого этапа клетка вступает в клеточный цикл.

8. Механизмы превращения протоонкогенов в онкогены. Это происходит под воздействием различных канцерогенных факторов: химических, физических и онковирусов. Возможны четыре основных механизма:- вставка (включение) промотора – это участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, запуская транскрипцию генов (и онкогена тоже). Этот промотор непременно должен расположиться рядом с протоонкогеном. Роль промоторов выполняют

активный Ras-белок

ХХ ХХХХ

ХХ ХХ

ХХ ХХ ХХ

MAP-киназы

Запуск факторов транскрипции (т-РНК считывает и удваивает ДНК)

ХХ ХХ ХХХХ ХХХХ

ХХ

ХХАктивация генов

ФАКТОРЫ ТРАНСКРИПЦИИ (БЕЛКИ Jun, Fos)

Синтез нуклеотидов и белков

Синтез ДНК митоз

находящиеся в клетке участки вирусных ДНК, или «прыгающие» гены (дефектные кусочки ДНК, которые способны перемещаться и встраиваться в геном клеток).- амплификация (увеличение числа копий) протоонкогенов, в результате этого общая активность значительно возрастает и может привести к опухолевой трансформации.- транслокация протоонкогенов он перемещается в то место, где идет активация и считывание информации (функционирует промотор).- мутация протоонкогена, когда под воздействием чего либо, он превращается в активный онкоген.Главные мишени генетического повреждения (мутации):-усиливается, активируется регуляторный ген, который усиливает рост протоонкогенов,(усиление агрессии онкогенных веществ)- подавляется регуляторный ген, отвечающий за активацию анти-онкогенов (снижение противоопухолевой защиты),- отключается или подавляется запрограммированная гибель поврежденной (дефектной) клетки (механизм апоптоза).

9. в клеточном цикле существуют две точки (так называемые checkpoint) граница фаз синтеза ДНК G1\S и митоза G2\M. Любое негативное воздействие блокирует движение по циклу в одном их упомянутых выше checkpoint. Во время этих остановок активируются механизмы надзора способные обнаружить повреждение ДНК, передать сигнал неблагополучия или активировать процесс репарации ДНК (восстановления дефектов). Или же здесь же индуцируется апоптоз (чтоб удалить дефектные клетки).В механизме checkpoint участвуют ряд генов, вызывающих блок пролиферации. Это так называемые гены-супрессоры. Они кодируют особые белки р53,Rb и др. которые выполняют роль тормоза, не позволяя клетке делиться в отсутствии адекватных (нормальных) стимулов. Раковая трансформация возможна только после выключения данной системы (подавление данных генов).В соматической клетке существует два аллеля каждого гена (супрессоров тоже), следовательно, чтоб их нейтрализовать нужно повредить мутацией оба. Вероятность этого крайне мала, поэтому такого рода опухоли (спорадические) редки. Однако, если один из генов наследственно дефектен (мутация, передающаяся по наследству), то надежность системы резко снижается, что ведет к так называемой «семейной» предрасположенности к раку. У клеток с дефектным геном, и, следовательно, белком-супрессором, checkpoint G1\S неполноценный. Это приводит к тому, что поврежденная ДНК (под воздействием различных факторов) начинает копироваться. Это приводит к появлению клона клеток с нарушением генома, его нестабильностью, которая прогрессивно делится. Отбираются наиболее агрессивные клоны опухолевых клеток, что приводит к автономности.

10. молекулы клеточной поверхности. Гены-супрессоры кодируют особые белки, которые располагаются на клеточной поверхности. Они подобны молекулам клеточной адгезии, принимают участие во взаимодействии «клетка-клетка» или «клетка-поверхность». При активации передают сигнал, ответственный за контактное ингибирование (остановить деление клеток, так как достигнуто нужное их соотношение). При мутации данного гена с эго выключением происходит усиленный рост ткани.

Молекулы, регулирующие передачу сигнала. Ген-супрессор, выделяя особые белки, может влиять на сигнал факторов роста, понижая его. Отсутствие фактора роста (или его сигнала) ингибирует размножение.Молекулы, регулирующие ядерную транскрипцию. Все сигналы сходятся в ядрах, где принимается решение о делении клетки. Например, ген Rb кодирует ядерный фосфопротеин, который регулирует клеточный цикл. В активной форме протеин блокирует фазу G1\G0 клеточного цикла. Если нужно, то он ингибируется и клетка подвергается митозу. Ген р53 тоже является ядерным протеином, он регулирует репликацию ДНК, клеточное деление и гибель клетки. Он является своего рода «полицейским», который предохраняет размножение генетически поврежденных клеток. После одноразового воздействия мутагенов (экзо- и эндогенного происхождения) происходит активация р53 и синтез стабилизированного белка, который скапливается внутри ядра. Там он связывается с ДНК и тормозит клеточное деление в фазе G1. Эта обратимая фаза дает клеткам время для репарации повреждения ДНК. Если вследствие действия некоторых факторов восстановительные механизмы невозможны, р53 позволяет мутированным клеткам делиться и погибнуть путем апоптоза. Данный ген можно считать «хранителем генома».

11. апоптоз – широко распространенный биологический феномен клеточного «самоубийства», которое индуцируется разнообразными внешними стимулами, либо неразрешимыми внутренними конфликтами. У опухолевых клеток программа гибели клеток в большинстве случаев блокирована, что вносит вклад в увеличение ее массы. За механизмы апоптоза отвечают определенные группы генов. Одни из них играют роль проапоптических (ускоряют процесс), другие антиапоптическую (тормозят или блокируют). Пример таких генов bcl-2, который предупреждает программированную гибель клетки. Это позволяет появиться большему числу мутаций. Биохимическая основа действия его такова: апоптоз является результатом летального поражения, которое вызывается продуктами свободно-радикального и перекисного окисления липидов, а bcl-2 ингибирует апоптоз путем усиления антиоксидантного пути. Если же в клетке синтезируется так называемый белок Вах, то запускаются механизмы самоуничтожения. Также апоптоз реализуется через взаимодействие со специфическими рецепторами СД95 и фактора некроза опухоли. Эти белки циркулируют в межклеточной жидкости, и при взаимодействии активируют процесс.

12. взаимоотношения опухоли с организмом многообразны и противоречивы. Организм является внешней средой для опухоли, создается необходимые условия для ее существования и роста (за счет кровоснабжения, доставки питательных веществ). С другой стороны организм активно сопротивляется развитию опухолевого роста. Развитие опухоли – процесс чередования актов агрессии опухоли с контрмерами организма. Утяжеление состояния при раке обуславливается приобретением опухолью новых, более злокачественных свойств и угнетением защитных сил организма. Функциональное состояние нервной, эндокринной, иммунологической и других систем оказывает существенное влияние на прогрессию злокачественных опухолей и приобретение ими более выраженных инвазивных свойств.Со стороны нервной системы отмечаются дегенеративные изменения нервных окончаний в опухолях. Нарушается и функциональное состояние различных отделов нервной системы. Возникает усиление импульсации. Которое затем сменяется на снижение биоэлектричской активности нервных проводников. Такая же двухфазная

реакция отмечена и со стороны гипоталамуса и со стороны активности коры головного мозга – первоначальное повышение возбудимости и последующее снижение. Функциональных изменениях нервной системы у опухолевых больных свидетельствуют признаки безразличия, потери интереса к окружающему миру, и наоборот, явления психоза на поздних стадиях.Нарушения эндокринной системы проявляются изменениями различных звеньев гуморального регуляторного механизма. Но особенно страдает звено синтеза и секреции, транспорта и эффекта, последнее обусловлено нарушениями рецепции опухолевых клеток к гормональным влияниям. При действии канцерогенов первоначально наблюдается повышение интенсивности обмена катехоламинов с последующей нормализацией. Затем начинается активация симпато-адреналовой системы, а на поздних стадиях происходит ее угнетение. Эти изменения являются важным механизмом иммунодепрессии при опухолевом процессе. Наряду с указанными изменениями при этом процессе отмечено увеличение гистамина в тканях, обеднение их катехоламинами, изменение соотношения адреналина и норадреналина, снижение сродства рецепторов клеток к серотонину.Иммунная система страдает при развитии опухолей за счет стимуляции кортикостероидной активности надпочечников с увеличением свободной фракции последних. Это в свою очередь подавляет иммунологическую реактивность, следствием чего является ряд осложнений у онкобольных. Отмечается уменьшение Т-лимфоцитов в крови и лимфоузлах. Установлена возможность блокады противоопухолевого иммунитета. Где в роли блокирующих факторов могут выступать противоопухолевые антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса G. Адсорбируясь на мембранах опухолевых клеток они не повреждают. А предохраняют их от действия Т-лимфоцитов. С другой стороны, высказывается возможность блокады рецепторов самих Т-лимфоцитов. Кроме того, опухолевые клетки способны продуцировать в окружающую среду растворимые антигены. В результате иммунологического ответа образуются противоопухолевые антитела, взаимодействие которых происходит в окружающей опухоль среде, создавая как бы дымовую завесу. Что предохраняет опухолевые клетки от повреждения и разрушения.Нарушение свертывающей системы крови обусловлены увеличением тромбокиназной активности злокачественных клеток, повышением всертывающей и угнетением антикоагулянтной, в том числе гепаринной, активности крови. Это проявляется тромбозами, тромбоэмболиями, флебитами, геморрагиями. Данные расстройства с одной стороны обеспечивают фиксацию и развитие метастаических очагов, а, с другой, защищают пухолевые клетки от иммунологических механизмов за счет образования фибрина, препятствующего действию лимфоцитов – киллеров.Паранеопластический синдром – проявление генерализованного влияния опухоли на организм. Он включает иммунодепрессию (повышается восприимчивость к инфекционным заболеваниям), тенденция к гиперкоагуляции, сердечно-сосудистая недостаточность, редкие дерматозы, мышечная дистрофия, снижение толерантности к глюкозе, острая гипогликемия и тд. Далее развивается раковая кахексия.Паранеоплазия связана с изменением программы генетического аппарата опухолевых клеток, в результате чего они начинают продуцировать вещества, не свойственные высокодифференцированным клеткам – родоначальницам опухоли (например, кортикотропин, СТГ, липотропин, пролактин, кальцитонин, паратгормон, биологически активные вещества). В результате этого возникают соответствующие нарушения обмена веществ и функций организма. Кроме того, паранеопластические влияния связаны с

такими биологическими особенностями опухолей, как способность интенсивно поглощать пищевые вещества типа глюкозы и аминокислот. Считают, что усиленное поглощение глюкозы и возникающий в результате этого перепад концентрации глюкозы в самой опухоли и крови способствует гипогликемии и, как следствие этого, активации гипофизарно-гипоталамо-надпочечниковой и симпато-адреналовой систем, о чем свидетельствует увеличение в крови и моче больных глюкокортикоидов. Эти гормональные сдвиги способствуют поддержанию уровня глюкозы в крови за счет распада гликогена в печени и стимуляции глюконеогенеза из глюкогенных аминокислот. Кроме того, глюкокортикоиды стимулируют распад белков в органах и тканях, тормозят их синтез и одновременно активируют глюконеогенез в печени. Уиление глюконеогенеза тормозит использование аминокислот для синтеза белков, следствием чего является иммунодепрессия и дистрофия внутренних органов (мышц, сердца, ЖКТ, лимфоузлов). Глюкокортикоиды и катехоламины усиливают мобилизацию липидов из жировых депо и увеличение их в крови. Эти сдвиги рассматривают как компенсацию дефицита глюкозы.В процессе лечения отбираются популяции наиболее устойчивых клонов клеток, которые обуславливают рецидивы и утяжеление состояния больных.

13.противоопухолевая резистентность организма может быть условно разделена по этапу и фактору канцерогенеза на три основных обобщенных вида:1. антиканцерогенные – это этап взаимодействия причинного фактора с клетками или органеллами.Представлены тремя группами. К первой относятся механизмы, действующие против химических канцерогенных факторов:а) реакции инактивации канцерогенов- окисление с помощью неспецифических оксидаз микросом;- восстановление с помощью редуктаз микросом;- диметилирование (ферментативное или неферментативное);- конъюгация с глюкуроновой или серной кислотой.б) элиминация экзогенных и эндогенных канцерогенов из организма в составе желчи, кала, мочи.в) пиноцитоз и фагоцитоз, сопровождающийся обезвреживанием.г) образование антител против канцерогенов как гаптенов.д) ингибирование свободных радикалов антиоксидантами.Ко второй группе относятся антиканцерогенные механизмы, действующие против биологических этиологических факторов (онкогенных вирусов)- ингибирование онкогенных вирусов интерферонами;- нейтрализация онкогенных вирусов специфическими антителами.Третья группа антиканцерогенных механизмов представлена механизмами, действующими против физических факторов – ионизирующих излучений. Основными среди них являются реакции торможения образования и инактивации свободных радикалов (антирадикальные реакции) и перекисей – липидных и водорода (антиперекисные реакции)являющиеся, по-видимому, медиаторами, через которые ионизирующее излучение отчасти реализует свое действие. 2. антитрансформационные – это этап трансформации нормальной клетки в опухолевую и его торможение. К ним относятся:- антимутационные механизмы, являющиеся функцией клеточных ферментных систем репарации ДНК, устраняющие повреждения, ошибки генов и поддерживающие генный гомеостаз;

- антионкогенные механизмы, являющиеся функцией специальных клеточных генов (антионкогены). Действие их сводится к подавлению размножения клеток и их дифференцировки.3. антицеллюлярные – этап превращения образования отдельных опухолевых клеток в клеточную колонию – опухоль. Эти механизмы включаются с момента образования первых бластоматозных клеток. Они направлены на ингибирование и уничтожение отдельных опухолевых клеток и опухоли в целом. Факторами, включающими антицеллюлярные противоопухолевые механизмы, являются антигенная и клеточная чужеродность опухолей. Выделяют две группы механизмов:иммуногенные являются функциями иммунной системы, осуществляющей так называемый иммунный надзор за постоянством антигенного состава тканей и органов. Они делятся на специфические и неспецифические. К специфическим относятся цитотоксическое действие, ингибирование роста и уничтожение опухолевых клеток:- иммунными Т-лимфоцитами-киллерами;- иммунными макрофагами с помощью секретируемых ими факторов (макрофаг-лизина, лизосомальных ферментов, факторов комплемента, ростингибирующего компонента интерферона, фактора некроза опухоли);- К-лимфоцитами, обладающими рецепторами к иммуноглобулинам и благодаря этому проявляющими сродство и цитотоксичность к опухолевым клеткам, которые покрыты IgG.Неспецифические иммуногенные механизмы. К ним относятся неспецифическое цитотоксическое действие, ингибирование и лизис опухолевых клеток:- натуральными киллерами, являющимися разновидностью лимфоцитов, лишенных характерных маркеров Т- и В-лимфоцитов.- неспецифически активированными макрофагами с помощью секретируемых ими ФНО, ИЛ -1, интерферона и тд.- перекрестными антителами.Неиммуногенные антицеллюлярные факторы и механизмы.К ним относят: - ФНО – продуцируется моноцитами, тканевыми макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, гранулоцитами, тучными клетками. Вызывает деструкцию и гибель опухолевых клеток.- ИЛ-1, механизм его антибластомного действия связан со стимуляцией К-лимфоцитов, Т-киллеров, синтезом ИЛ-2, который в свою очередь стимулирует размножение и рост Т-лимфоцитов, активацию макрофагов, образование гамма-интерферона, и отчасти пирогенным действием.- аллогенное торможение – применительно к опухолевым клеткам это подавление жизнедеятельности и уничтожение их окружающими нормальными клетками. Предполагают, что аллогенное торможение обусловлено цитотоксическим действием антигенов гистонесовместимых метаболитов и различием поверхности мембран.- кейлонное ингибирование. Кейлоны – тканеспецифические ингибиторы размножения клеток, в том числе и опухолевых.- канцеролиз, индуцированный липопротеидами – фракция альфа -1- липопротеидов оказывает специфическое онколитическое действие. На нормальные клетки эта фракция не действует.- контактное торможение – в его реализации участвуют циклические нуклеотиды цАМФ и цГМФ. Увеличение концентрации цАМФ активирует контактное торможение, напротив, цГМФ тормозит и стимулирует деление клеток.

- лаброцитоз. Канцерогенез сопровождается увеличением числа лаброцитов (тучных клеток), продуцирующих гепарин, который ингибирует образование фибрина на поверхности клеток опухоли (тех, которые фиксированы, и тех, которые циркулируют в крови). Это препятствует развитию метастазов, благодаря торможению превращение ракового эмбола в тромбоэмбол.- регулирующее влияние гормонов, которые могут существенно тормозить ее развитие.