B.Karkabi MD

תרגיל בפרמקולוגיה קרדיו-וסקולרית

דר' בשיר כרכבי

המערך הקרדיולוגיהמרכז הרפואי "כרמל"

B.Karkabi MD

1מקרה

B.Karkabi MD

מגיעה למרפאה ומספרת כי היא סובלת 62 בת •

מכאב בקדמת החזה בזמן מאמץ, חולף במנוחה.

מה הסיבות לתלונותיה של החולה ?

B.Karkabi MD

התלונה הופיעה בחדשים האחרונים אך •

בשבועות האחרונים היא חייבת לעצור

מ' במישור.50 לאחר הליכה של

איך קוראים לתסמונת הזו ?

B.Karkabi MD

.21 סיגריות ליום מגיל 30 הנבדקת מעשנת •

מ"מ 150/95 בבדיקתה היא במצב מצוין, ל"ד •

/ד' סדיר. 60 כספית בשתי הידיים. הדופק

B.Karkabi MD

בדיקת קרקעית העיניים מעידה על •

של יתר לחץ דם. I שינויים דרגה

בבדיקת הראות האקספיריום ארוך •

ונשמעו צפצופים אקספירטוריים.

B.Karkabi MD

בבדיקת הלב יש סימנים להיפרטרופיה.•

בדיקת הבטן תקינה ללא הגדלת אברים. •

גפיים: הדפקים נמושו בכל התחנות •

ולא נצפתה בצקת ברגליים.

B.Karkabi MD

בבדיקות המעבדה נמצאו רמות גבוהות של כולסטרול.•

אק"ג היה תקין.•

B.Karkabi MD

דקות מאמץ 10 בדיקת מאמץ הופסקה לאחר •

ממ"כ 190/110 ול"ד 140 בדופק

עקב תלונה על כאב מתגבר בקדמת החזה

מ"מ. 2.5 עד ST ובאק"ג צניחה של מקטע

1 METS = 3.5 ml O2 / kg / min

B.Karkabi MD

מה השלב הבא ?

B.Karkabi MD

בצנתור נמצאו עורקים כליליים ללא חסימה. •

מה הסיבות לתלונותיה של החולה ?

B.Karkabi MD

בבדיקת תפקוד האנדותל •

נמצאה הפרעה בתפקוד האנדותל –

Endothelial Dysfunction

B.Karkabi MD

Endothelial Dysfunction

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

ElevatedVCAM, ICAM-1

Dyslipidemia

DM HTN

Ischemia

OXIDATIVE STRESSAntioxidants & free radicals imbalance

ENDOTHELIAL DYSFUNCTION

• Decreased Nitric Oxide NO• Increased ACE• Elevated Angiotensin II• Increased inflammatory mediators

Smoking

Elevated

PAI-1 Endothelin-1 GH Proteolysis

Thrombosis Inflammation Vasoconstriction Remodeling Plaque

rupture

Homocystine

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

Endothelial Dependent /

Endothelial Independent Vasodilatation

B.Karkabi MD

Endothelial Function :

• Direct Assessment

• Indirect Assessment

B.Karkabi MD

Copyright ©2002 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.

Iraculis, E. et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:257-265

Assessment of endothelial function in the infarct-related artery at 10 days and 9 months in the same patient post-acute myocardial infarction. At the initial assessment (A), there was a considerable vasoconstriction response to the maximum

dose of acetylcholine, which indicates a marked endothelial dysfunction. In the second assessment (B), a vasodilation response to the acetylcholine was observed, which indicates a significant improvement in the grade of endothelial

dysfunction in the infarct-related artery at follow-up.

Direct Endothelial Function Assessment : Intracoronary Ach. Injection

B.Karkabi MD

Indirect Endothelial Function Assessment

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

איך מטפלים בהפרעה בתפקוד האנדותל ?

B.Karkabi MD

Flow mediated post-ischemic endothelium-dependent vasodilatation expressed as percent increase in arterial diameter (mean ± SD) with respect to baseline values in hypercholesterolemic coronary artery disease patients

under the effects of the statin Simvastatin and the ECA inhibitor Enalapril, either separately or combined. E: Enalapril, GI: Group I, GII: Group II, S: Simvastatin.* p < 0.001 vs baseline, ‡ p < 0.01 vs Baseline, † p < 0.05 vs 8

weeks, § p < 0.001 vs 8 weeks.

Esper RJ et al. Am Heart J 2000

B.Karkabi MD

מה אומרים לחולה כזו אחרי הצנתור ?

B.Karkabi MD

הומלץ לחולה :•

- להפסיק לעשן לאלתר

- הוחל טיפול בחסמי ביטא,

סטטין להורדת כולסטרול ו אספירין.

B.Karkabi MD

החולה התלוננה על חולשה עם חסם הביטא•

/ד'. 45 ובבדיקה נמדד דופק של

ערכי הל"ד עדיין היו גבוהים. •

B.Karkabi MD

- איך ניתן לעקוב אחר הצלחת הטיפול ?

איכות חיים -

מדדים של סיכון-

B.Karkabi MD

2מקרה

B.Karkabi MD

הגיע לחדר מיון עקב כאב עז בקדמת 56 חולה בן •

שעות טרם הפניה למיון.12 החזה שהחל

שנתיים לפני הפניה הנוכחית סבל מכאב בחזה ואובחן•

כסובל מאוטם בדופן התחתון של חדר שמאל.

מהי האבחנה (המבדלת) ?

B.Karkabi MD

בקבלתו במיון החולה במצב כללי גרוע, חוור ומזיע.•

/ד' עם פעימות מוקדמות. 128 ממ"כ, דופק 70/50 ל"ד

B.Karkabi MD

בדיקת הריאות והלב העלתה ממצאים של •

אי ספיקת לב קשה.

הבטן הייתה רכה ללא הגדלת אברים. •

B.Karkabi MD

בבדיקת הגפיים לא נמושו דפקים היקפיים, •

הגפיים היו קרות ללא בצקת.

איך קוראים לתמונה הקלינית הזו ?

B.Karkabi MD

בבדיקת האק"ג נמצאה עדות לאוטם קדמי חריף •

ואוטם תחתון ישן.

B.Karkabi MD

מהי האבחנה הקלינית ?•

איזה תרופות עשויות להעלות •

את ל"ד של החולה בשלב החריף ?

B.Karkabi MD

מהי האבחנה ההמודינמית ?•

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

Swan-Ganz Catheter

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

) : Thermodilution בבדיקת תפוקת הלב (ב •

ליטר/ד'.1.8 תפוקה של

איזה תרופות עשויות להעלות את•

ל"ד/תפוקת הלב של החולה בשלב החריף ?

B.Karkabi MD

Cardiogenic Shock

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

DrugReceptor Selectivity

Clinical UseComments

Epinephrineb1 = b2 > a1* = a2*Anaphylactic shock; cardiogenic shock; cardiac arrest

Low doses produce cardiac stimulation and vasodilation, which turns to vasoconstriction at high doses. *At high plasma concentrations,  a = b selectivity.

Norepinephrineb1 = a1 >

b2 = a2

Severe hypotension;

septic shock

Reflex bradycardia masks direct stimulatory effects on sinoatrial node.

Dopamineb1 = b2 > a1*Acute heart failure, cardiogenic shock and acute renal failure

Biosynthetic precursor of norepinephrine; stimulates norepinephrine release. *At low doses, it stimulates the heart and decreases systemic vascular resistance; at high doses, vasodilation becomes vasoconstriction as lower affinity a-receptors bind to the dopamine; also binds to D1 receptors in kidney, producing vasodilation

Dobutamineb1 > b2 > a1 Acute heart failure; cardiogenic shock; refractory heart failure

Net effect is cardiac stimulation with modest vasodilation.

Isoproterenolb1 = b2Bradycardia and atrioventricular block

Net effect is cardiac stimulation and vasodilation with little change in pressure.

Adrenoceptor Agonists

B.Karkabi MD

DrugReceptor Selectivity

Clinical UseComments

Epinephrineb1 = b2 > a1* = a2*Anaphylactic shock; cardiogenic shock; cardiac arrest

Low doses produce cardiac stimulation and vasodilation, which turns to vasoconstriction at high doses. *At high plasma concentrations,  a = b selectivity.

Norepinephrineb1 = a1 >

b2 = a2

Severe hypotension;

septic shock

Reflex bradycardia masks direct stimulatory effects on sinoatrial node.

Dopamineb1 = b2 > a1*Acute heart failure, cardiogenic shock and acute renal failure

Biosynthetic precursor of norepinephrine; stimulates norepinephrine release. *At low doses, it stimulates the heart and decreases systemic vascular resistance; at high doses, vasodilation becomes vasoconstriction as lower affinity a-receptors bind to the dopamine; also binds to D1 receptors in kidney, producing vasodilation

Dobutamineb1 > b2 > a1 Acute heart failure; cardiogenic shock; refractory heart failure

Net effect is cardiac stimulation with modest vasodilation.

Isoproterenolb1 = b2Bradycardia and atrioventricular block

Net effect is cardiac stimulation and vasodilation with little change in pressure.

Beta-Adrenoceptor Agonists (ß-agonists)

B.Karkabi MD

שאלות לדיון (המשך) :

איזה תרופות זמינות לטיפול •

בחולה בשלב הכרוני ?

B.Karkabi MD

Cardiogenic Shock

B.Karkabi MD

Intra-Aortic Balloon Pump- IABP

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

Cardiogenic shock is your chalange !

B.Karkabi MD

3מקרה

B.Karkabi MD

מתאשפז עקב אי ספיקת לב חדה.61 בן •

שנים לפני כן עבר אוטם שריר הלב – 12 •

.r-TPA קיר קדמי, וקיבל טיפול פיברינוליטי ב

B.Karkabi MD

בהמשך אותו אשפוז חש בטוב.•

באקו' אז הודגמה ירידה בינונית בתפקוד•

הסיסטולי (התכווצות) של חדר שמאל

עם אקינזיה של הקיר הקדמי והחוד

. LVEF ~ 40% ועם

B.Karkabi MD

במשך השנים חש בטוב בסה"כ ולא •

היה במעקב קרדיולוגי סדיר.

B.Karkabi MD

גורמי סיכון: - עישון עד האוטם - יתר שומנים.•

תרופות: •

מ"ג/יום 100 - אספירין

(להורדת כולסטרול). מ"ג/יום 20- סימבסטטין

האם הייתם נותנים תרופות נוספות ?

B.Karkabi MD

Left Ventricular Remodeling

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

Myocardial Injury

Cardiac Function

Activation of Sympathoadrenal

System

Role of the sympathoadrenal system in maintaining cardiac

function in heart failure, as postulated in 1962.

Adaptive

1962

B.Karkabi MD

Myocardial Injury

Cardiac Function

Activation of Sympathoadrenal

System

Adaptive

1980

Chronic (Maladaptive)

Adaptive role of the sympathoadrenal system in acute heart failure, and maladaptive role in chronic heart failure, as postulated in 1980.

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

SOLVD study group, Circulation 1990

Activation of neurohormonal systems in patients with heart failure.

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

ACE Inhibition or AT1 Blocking

• Captopril• Enalapril • Ramipril

• Losartan• Candisartan• Valsartan

The RAS Inhibition

B.Karkabi MD

The Adrenergic System in Heart Failure

• 1 Receptor Downregulation

• -Receptor Desensetization

• Apoptosis

• Arrhythmia

Chronic Catecholamine Stimulation

1AR

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

Waagstein F et al. Br Heart J, 1975

B.Karkabi MD

Myocardial Injury

Cardiac Function

Activation of ANS, RAAS, Endothelin, AVP, inflammatory cytokines, oxidative stress

Adaptive

Hypetrophy, Remodeling, Apoptosis

*

* Blockers of ACE,aldo’, adren., AT1, ETA, TNF- receptors Interplay between cardiac function and neurohumoral and

cytokine systems, as postulated in 2000.

1990-2000

B.Karkabi MD

Myocardial Insult

Myocardial Dysfunction

Renin-Angiotensin-Aldosterone System Activation

Sympathetic System Activation

Reduced System Perfusion

Altered Gene Expression Apoptosis

Remodeling

Complex cascade

Pathogenesis of Heart Failure

B.Karkabi MD

הפעם פונה לחדר מיון לאחר שלאורך השבוע•

לפני כן סבל מקוצר נשימה בעיקר בלילות

ובשכיבה, ללא כאב בחזה,

ובלילה של פנייתו קוצר נשימה קשה יותר.

B.Karkabi MD

בבדיקה: בקוצר נשימה, יושב במיטה, •

עם גודש ורידי ניכר בצואר

/ד' 102, דופק 155/90 ל"ד

ראות: פצפוצים אינספ' מרובים בעיקר בבסיסים

לב: הולם חוד רחב ומוסט שמאלה,

, ללא אוושותIV ו III של קול Gallop נשמע

בטן: נמוש כבד מוגדל ורגיש

גפיים: בצקת ++ בשוקיים, דפקים הקפיים נמושו

B.Karkabi MD

אק"ג •

B.Karkabi MD

מה הטיפול עכשיו ?

B.Karkabi MD

טיפול מיידי :

הושבה•

חמצן•

• IV Morphine

• IV Fusid

ניטרטים•

B.Karkabi MD

Frank-Starling relationship for ventricular function in heart failure. In patients with heart failure, the normal relationship between cardiac output (y-axis) and filling pressure (x-axis) is shifted lower and to the right such that a low-output state and congestive symptoms may be coincident. At one extreme, the addition of a pure inotropic agent, such as digoxin, primarily increases stroke volume with minimal impact on filling pressure. Conversely, the addition of a diuretic primarily decreases filling pressure without having an impact on cardiac output. Clinically, it is common to use multiple classes of agents, or agents with combined effects, to produce both increased cardiac output and decreased filling pressure.

B.Karkabi MD

הערכה :

אירוע כלילי ?•

טריגר אחר ?•

תפקוד חדר שמאל / מסתמים•

אסכמיה / צנתור כלילי•

B.Karkabi MD

טיפול ארוך טווח :

טיפול במערכות הנוירו-אנדוקריניות-

במערכת האדרינרגית

RASבמערכת ה

טיפול משתן – לפי הצורך-

-Digitalis

B.Karkabi MD

תודה !

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

Normal ECG

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

Current scheme for endothelium-dependent relaxation. Agent A, acting on receptor (R) of endothelial cell activates Ca2+ influx, with the increase in intracellular Ca2+ activating through

calmodulin the endothelial nitric oxide synthase (NOS), an oxygenase using L-arginine and NADPH as co-substrates, with FAD, FMN, and tetrahydrobiopterin as cofactors. NO diffuses to the smooth muscle cells where it activates guanylyl cyclase, with a resulting increase in cGMP, which

initiates processes leading to relaxation. L-NMMA and L-NAME are arginine derivatives which inhibit NOS, and O2- and HbO2 are potent scavengers of NO.

B.Karkabi MDThe downward spiral in cardiogenic shock.

B.Karkabi MD

B.Karkabi MD

Epinephrine Norepinephrine

Dopamine Dobutamine