20-5-2009

קלינית פרמקולוגיה יום

Pharmacokinetic- Toxicokinetic 1 – הרצאה

Case study

כמה לפני מיטרלי מסתפ של החלפה . עברהIVDA – ק"ג54 במשקל30 בת אישה

ונשנים, וכעת חוזרים זיהומים . עברהTC ה מסתם ב לפגיעה טוב סיוכי ישIVDA חודשים. ב

בדם. הרמה ונמדדה ימים כמה וונקומציצין מקבלת היא סטפ.אראוס. ל חיויבות תרביות יש

55 המתן ( ואחרי10 היא לליטר, )נורמה מיקרוגרם24 היא התרופה מתן טרם הרמה

(. 30-40 היא ) הנורמה

? וונקומיצין של גבוהות רמות יש מדוע.1

: של מצב בכליה. לכן אלימנציה עובר וונקומיצין

שהיא חוזרים( חולה )זיהומים התייבשות של מצב בשל )הן כליות ספיקת אי

IVDAכליות ספיקת אי של זה התרופה. מצב של אלימנציה לחוסר לגרום ( יכול

ריכוז כאשריותר. ארוך חיים מחצית זמן –. Pre renal azotemia נקרה משנית

שגם להניח ניתן ראשון מסדר קינטיקה עם בתרופות במחצית יורד התרופה

פרקציה יח' זמן שבכל משמעותה ן ראשו מסדר ירדה. קינטיקה הכמות מחצית

.כמות זה ששם אפס מסדר לקינטיקה מתפנה, בניגוד התרופה של קבועה

מניטול בסמים- טלק השימוש בשל הסיסטמית למערכת שחודרים מזהמים כן כמו

כלייתי. לנזק לגרום יכולים אלו וכולי. כל סטריכנין עמילן

מה תוצאה IE –ושוק ל"ד לתת שיגרום ספסיס

בוונקומיצין כך כל )לא תרופות עם אינטראקציה – כללי באופן

30 היא מדי- המנה גבוהה מנה נתנה mg/Kg

תוך הדגימה נלקחה הוונקומיצין? האם ניתן בו הדם- מהעירוי דגימה נלקחה מאיפה

רמה היא נפוצה בירור. בעיה לעבור צריכות אלו שאלות ? גם העירוי מתן כדי

ולכן העירוי לדפנות נקשר מרכזי. החומר עירוי דרך שניתן ציקלוספורין של גבוהה

להטעות. יכול זה אחרי שעות גם מהעירוי דגימה לוקחים אם

מיד רמה לוקחים המצב את להעריך . כשרוצים זהות השיא רמות כלSS של במצב

ניתןSS ב דוגמים אם פרקטי, ולכן כך כל לא הבא. זה המתן ולפני המתן אחרי

שעות. 10 בערך זה חיים. כאן מחצית זמן מחשבים . מהגרף רמות אותן שאלו להניח

זמן קבוע, ולכן זמן כל שמתפנה קבועה פרקציה יש ראשון מסדר קינטיקה של בתגובה

מתמטית- נקודה. מבחינה בכל קבוע להיות צריך החיים מחצית

C = C0 x e-kt

C0 ל C מ - הזמןT ה

Kהאלימנציה - קבוע

קודם. שראינו מהסיבות כנראה ארוך t1/2 שה קיבלנו- t1/2 מחלצים מפה

1

Volume of distribution (VD)

כמות בין שקושר פרופורציונלי קבוע פיזור. זהו עוברת התרופה שבו הנפח זהו

הנצפה. לריכוז בגוף התרופה

התרופה, הכמות את שסופג פעיל פחם נכניס לנפח. אם כמות הוא כללי באופן ריכוז

פחם. אם כמו הוא גדל. הגוף הפיזור נפח ולכן קטן הריכוז נותרת, אך הכללית

כמות נקבל ברקמות מתפזר החומר נמוך, אםVD נקבל בדם רק מתפזרת התרופה

. גבוהVD ולכן יותר נמוך בריכוז זהה

ולכן5-6L/kg הוא הפיזור נפח למשל לק"ג. דיגוקסין בליטר משתמשים יחידות מבחינת

. גדול הוא ברקמות הפיזור נפח

VD על משפיע מה

שומן מסיסות למשל - ברביטורטים בשומן מסיסות.1

הפיזור. נפח את - מקטיןHigh protein binding- הדם לחלבוני קשירה.2

אמין גליבאלאלקיל של הסטה עושה - אספיריןתרופתיות בין אינטראקציה.3

. לאחר אחד מהמדור

למידת קשורה - האחרונההתרופה של היוניזציה ומידת מולקולרי משקל.4

הליפופליות

זה האם לרצפטורים חזק קישור יש - האםלרקמה התרופה של האפיניות מידת.5

לא או הפיך קישור

VD חישוב

בגוף( ולאחר נמצא שניתן מה שכל )כך התרוה שלIV בולוס מתן הז טובה הכי הצורה

ריכוז. מודדים מהיר פיזור שעוברות שיודעים בתרופות קצר זמן

55 היא והרמה מ"ג 1000 של כמות ניתנה הצטברות. למשל של בעיה ישSS של במצב

-deltaC ב נשתמש . ולכן55 ל24 מ הרמה את האלו הללו מ"ג1000 ה מ"ג. ולכן

1000(/55-24 = )32.2L ---> 0.6L/kg

בטווח. נמצאת החולה– L/kg 0.2-1.25 הוא בוונקומיצין הרגיל הפיזור שנפח ידעים אנו

פינוי

האלימנציה, והוא ליעילות טוב מדד זמן. זהו ליחידת מהתרופה שמתפנה דם/פלסמה נפח

אך העיקריים הם וכבד אלימנציה- כליה שעושים האיברים מכלול של היעילות את מבטא

בתהליך. שמשתתפים איברים עוד גם יש

Cltotal body = Clrenal + Cllungs +Clhepatic + Clintestion + Clchelationl + Cl …

שקושר )דיפניצלאמין בתלסמיה, וווילסון כמו יציב. קלטורים הפינו גםSS ב בחולה

נחושת(

הכלייתי: הפינוי את למדוד ניתן

2

Clrenal :

Clcr x CB = vU x CU

"רואה"(, שהגוף התרופה ) כמות לעקומה מתחת הריכוז את נחשב אם

Cl totsal = DOSEIV /AUC

השאר. כל וזה הכלייתי הפינוי את מורידים הזה מהערך

ניתן עצם. בהשתלות מח של בהשתלות למעטAUC של חישוב עושים לא בפרקטיקה

התרופה. של הכמות לביןAUC ה בין טובה קורולציה כאן . יש התאים את שהורס ביסולפן

לפינוי:VD בין הקשר

Cl = KelVD

T1/2 = 0.693 / kel

T1/2 = 0.693 / (Cl /vd)-> 0.693x VD/Cl

. ולהפך עולהt1/2 ה כך עולהVD ככל

מתקבל: והמחושבים הידועים הערכים את מציבים אם – לחולה נחזור

Cl = 0.7 ml/min/kg [N 1.07-1.37 ml/min/kg]

הסיבות אותן כל בגלל להיותל יכול להיות. זה שאמור ממה מחצית הוא בחולה הפינוי

לכליה. טוקסית היא עצמה שהתרופה בגלל הכלייתית, וגם לבעיה

הרמה מה יודעים הריכוז- אנו לפי המתן את התרופה. מחדשים את מפסיקים כל קודם

להעשות יכול נחדש- זה אז הרצוי, ורק לריכוז להגיע ייקח זמן כמה להעריך הרצויה, וניתן

: צורות בשתי

המינון הורדת.1

למנה מנה בין האינטרוול את להגדיל.2

יחד העליונות האופציות שתי.3

המתאימה הערכה את ועושים הקינטיים החישובים את עושים

גרף

ספיגה ברמות- פאזת המהירה העליה

לרקמות רניסה אלא הפינוי מהירה- פיזור- לא ירידה

איטית- אלימנציה. ירידה

בין השיא , נקודת התהליכים שני בין ש"מ יש האיטית לירידה המהירה הירידה שבין בנקודה

, ולא האלימנציה לפאזת טובות נק' ש"מ. הנוסחאות היא גם לפיזור המהירה העליה

הפאזות לשאר

3

יכולים לא הקליניים- אנו לאפקטים הפעילות באתר הריכוז בין פרמקודינמיקה- הקשר

בין ש"מ יש שכבר כזו היא הדגימה נלקחת שבו הזמן אבל הפעילות אתר את לדגום

בגוף. השונים האתרים

הפינוי מנגנוני רעילות . במצביOD במצבי אבל הפרמקודימניקה כמוטטוקסיקוקינטיקה-

הטוקסי. לריכוז הרעלה תופעות בין הרעיל הריכוז בין הקשר משתנים. זהו

2 מס' מקרה

טבליות25 שבלעה המשפחהלאחר ידי על המיון לחדר . הגיעהkg 60 שוקלת63 בת

דקות. 30 מ"ג, לפני 0.25 של במינון

בחילה על מתלוננת

130/85ל"ד-

סדיר לא לדקה76דופק-

RR- 17/min

36.6oCטמפרטורה-

פרוזדורים פרפור אקג- רואים - לעשות נרצה מה

הדיגוקסין. במאגרי רמת להיות צפויה מה להעריך ורוצים בלעה החולה כמה יודעים אנחנו

ש: ידוע המידע

VD- 5L/Kg

Bioavailability- 0.7 (70%)

Bioavailabilityלדם שמגיעה התרופה של הפרקציה - זו

: בסרום הדיגוקסין רמת את נחשב

VD ל לחלקBioavailability ה כפול שנלקחה הכמות

המשקל( )כפול

25 x 0.25 x 0.7 /5 x 60 ) = 14.6 ng/ml

? השיא רמת זו האם השאלה דקות. נשאלת30 לאחר כאמור זה

השיא. לפי רמת אכן , זו השיא זמן הוא דקות30 אם– Tmax הוא השיא רמת עד הזמן

להתייחס. ולןכ ניתן ולןכ שעה שעה- עד חצי היא דיגוקסין לש השיא רמת המידע מאגרי

לאלימנציה. פיזור בין ש"מ יש בנק' זו

0.5-1.5ng/ml היא התקינה הרמה

הנצפים /סימפטומים הסימנים הם מה

הייתה הנמדדת הרמה ואכן 14ng/ml להיות אמורה שהרמה הקודם החישוב לפי צופים אנו

15

AV באקג הפרעה . עודVPB , VT , VF חדריות שכיח באופן קצב , הפרעות ברדיקרדיה

block.

דגוקסין. להרעלת מחשיד ובחילה הקאה עם יחד קרדיוווסקולריות והקאות- תופעות בחילות

4

בגלל טוקסיות- זה תופעות כמעט לה אין מהנורמה10 פי ברמה נמצאת שהחולה למרות

TMAX אוCMAXהפרירפיות. ברקמות לריכוז קשורה הושלם. הרעילות לא עדיין שהפיזור

רמות קצת לה יש כי בחילה קצת הייתה בדם. לחולה החומר רוב שבו הזמן את מבטא

הרמות. את העלתה שהתווספה כרוני, והכמות באופן מטופלת היא כי ברקמות

גרפים

בדם. הרמות את הכחול- מייצג הגרף

הוא כאן בדם. השיא ברמות לירידה במקביל עולות ברקמה- הרמות האדום- הרמות הגרף

חסר הואCmax ב הרמה לרקמה- שוו"מ. ולכן הדם בין ריכוזים שיוויון יש הפיזור, ואז בסוף

נדגום. אז ורק ש"מ יש האלימנציה בפאז הרעילות. רק מבחינת משמעות

פרקצית מסויים זמן כאן- בכל החיים מחצית הדיסטריביוציה- זמן אלפא- שלב פאזת

בחצי. עליב וברקמה לחצי ירידה יש דקות35 לרקמה. לאחר הגיעה תרופה

ביתא/גאמא- אלימנציה פאזת

וכולי. כל שגויה למבחנה , הכנסה נכון הלא בזמן שגויה, לקיחה בדיגום- לקיחה טעויות

הערכה. תת או יתר הערכת לעשות ה יכול טעות

אקוטי מצב שזה כזו שעות. בחולה6 לאחר הוא לדגום הנכון הזמן דיגוקסין של במקרה

קודם. לדגום ניתן כרוני על

בשקף וכולי. מהטבלה הקאות הופיעו1o AV block יש40 ל יורד הדופק שעות מס לאחר

להוציא ניתן

t 1/2 –זמן בערך שעות. זה30 ומתקבל ביניהן זמן מרווח מודדים נקודות שתי לוקחים

דיגוקסין. של החיים מחצית

-8 הוא הריכוז0 בזמן– x t1/2 5 - מלאה אלימנציה עוברת שהתרופה הזמן סך מה נדע איך

50% נותרו4-< 8 מ ירדה הריכוז מכן בגוף, לאחר התרופה כל

קלינית. משמעות חסר וזה3% עם נותרנו t1/2 5 אחרי ופרקטית2t1/2- 25% לאחר

בסיכון. הוא שבו הזמן הוא ומה קליניות לתופעות צפוי החולה זמן כמה להעריך עוזר זה

שלישי חולה

. התרופה תיאופילין שמכילה תיאו-דור אובדני. בלע ניסיון קילוגרם, לאחר90 שוקל23 בן

כי מרגיע זה – אקוטי רק אלא acute on chronic לא זה הפעם ולכן אחיו של היא

עם בהכרה מ"ג. הוא300 של טבליות50 לקח המדאיגה. הוא היא הכרונית ההרעלה

ונשמת טכיקרדיה והקאה. יש בחילה

.10-20 היא התקינה והרמה לליטר מ"ג40 לו יש הבליעה לאחר שעתייים התאיופילין רמת

נספג( )הכל1 היא הביולוגית הפיזור. הזמינות את נחשבTmax ב שאנו בהנחה

C0 = Dose x F /VD

( =50 x300 x 1( /) 50 x 90 = )333mg/L

בשיא- מצפים שהיינו ממה פחות זה

האמת את אומר לא החולה.1

5

חלק הקיא החולה.2

עיוכב מעין ויורדת, יש מהר עולה לא כזו התרופה- תרופה של איטי בשחרור מדובר.3

ה האם לברר צריך איטית. לכן וירידה מתונה, פלאטו עליה מכן בספיגה- לאחר

Cmaxשהו - איזה ביזואר איטי, נוצר שחרור זה אטי. כאן או מהיר שחרור עבור הוא

לאט להשתחרר יכולה , והתרופה לזה זה דבוקים במעי- הכדורים קונגלומרט א

משתנה, הטבליה של והתמוסוסת הפירוק של כאן התהליך במעי. כל ימים במשך

כדי תוך מתחילה האלימנציה משתנים, וכאן הדיסאוציאציה וקבועי הספיגה כל

יורד. Cmax וה הספיגה

הזה לזה. הקונגלומרט זה שדבוקים ברזל כדורי רואים- Pharmacobizoar של תמונה

מצפים. שהיינו ממה יותר נמוכה היא החולה אצל שראינו הרמה ולכן איטי באופן נספג

קלינית מבחינה המשמעות מה

שעות. כמה הרמה- כל אחרי אקג, ולעקוב חיוניים הקליניקה- יסמנים אחרי עוקבים

לסכן יכולה60-70 של , ורמה לשיא הגיע לא עוד בט"נ- החולה להיות צריך שזכה חולה

נוגדן- ניתן אין בט"נ. לתיאופילין אלא פנימית במחלקה לאשפזו אין ולכן חייב את

תומך טיפול הוא הטיפול ההרעלות ברוב בעייתי. ולכן מאוד זה אך בדרלין להשתמש

ומעקב. טוב

/ דר' לוריא TDM - therapeutic drug monitoring שניה- הרצאה

א- מקרה

שהייתה ומבולבלת, למרות ההכרה- שקועה במצב שינוי בלש המיון לחדר הגיעה36 בת

ושלשלה. הקיאה קודם. גם צלולה

חום היה האם

נמשך האם או ימים או אקוטי- שעות זה האם on /off

וכולי. השלשולים לשתות מצליחה , האם ביום פעמים שלשולים- כמה הקאות

ומשלשלת שמקיאה המשפחה. למרות בקרב וגם ימים כמה לפני החלו וההקאות

קבוע באופן התרופות את לקחת המשיכה

בסך אך תרופות נוטלת רגשיות בעיות עם בעבר- חולה קרה , האם רקע מחלות

לחלוטין. מתפקדת הכל

קרבאמזפין בשם תרופות נוטלת . החולה אבדני ניסיון היה לא – קבועות תרופות

( . ביפולרית מחלה) ליתיום( , ודכאון חרדה נוגדת גם אך )טגרטול- לאפילפסיה

בחפיסות. כדורים שחסרים רואים אפילפסיה. לא אים לחולה

פיזיקלית בדיקה

6

טשטוש על מתלוננת ברור, אך אינו להעירה. הדיבור ניתן אך הכרה- שקועה דרגת

הקאה. סימני ורואים רזה נראת ראיה. מזיעה

חיוניים: סימנים

oBP- 105/65

oלדקה120 דופק

o -לדקה18נשימות

o0 37.3 טמפרטורה C

oהחדר באוויר95% סטורציה

למרותץ אתהתרופות לקחת המשיכה שהיא להיות ויכול האלו הסימנים לפי מיובשת החולה

pre renal azotemia

העליונות בגפיים רעד

התחתונות בגפיים קלונוס

בולט הוריזונטלי ניסטגמוס

רכה בטן

מוטורית חולשה אין

תקינה הבדיקה שאר

והטכיקרדיה בהכרה השקיעה כי קשה זהליתיום- להרעלת אופיינית הזו התמונה

כל , כמעט ההתייבשות בגלל היא כאן קרבאמזפין. הטכיקרדיה להרעלת גם מתאימה

אופייני מאוד והרעד המוגבר הקלונוס אבל המקרים בשני בהרעלות להיות יכולים הסימנים

)היפותירואידזם( התריס בלוטת על משפיע להבדיל. ליתיום קשה הכל בסך ללתיום, אבל

אקוטית. הרעלה של תמונה כרוני, ולא באופן זה

מתקדמים איך

ST-T ב ספיציפיים לא ושינויים טכיקרדיה סינוסאקג-

תקין חזה צילום

ספירה – בדם תרופה רמת נמדוד , ספירה אלקטרוליטים הפרעת כליה - תפקודידם בדיקות

ןוקריאטינין גבוה קצת ( נתרן5-20 היא הנורמהה כאשר50) גבוהBUN נורמלית הכל סך

1.9

עם קרה מה קרבאמזפין. אז של תקינה ורמה מוגברת רמה3.6 היא בסרום הליתיום רמת

? גבוהה רמה עם מגיעה מצויין מתפקדת הכל בסך שמאוזנת הזו החולה הליתיום- מדוע

פינוי להוריד יכולה ליתיום שנוטל בחולה התייבשות כל

תרופה מנגנון. זו עוד יש בליתיום להצטברות. אבל נצפה כלייתי פינוי שעוברת תרופה כל

הוא שניתנת(, השיא מהמנה שמגיעה הפרקציה )זו95% יותר של ביולוגית זמינות עם

נקשרת ואינו כמעט מאוד. התרופה מתעכב השיא יתר שעה- שעתיים, ובמינון חצי אחרי

קטיון שעות. זה24 של t1/2 לה ויש מאוד קטנהMW עם מולקולה הפלסמה- זו לחלבוני

כלייתי. הוא שלו הפינוי כל כמעט ולכן מטבוליזם עובר ולא כמעט ולכן מאוד קטן

7

הספיגה אתרי התרופה. לעיתים את לשחרר שממשכים פרמקוביזוארים יוצר גם ליתיום

סירקולציה עם תרופעות יש ממושך, לפעמים פלאטו ויש רוויה שהיא איזו עוברים במעי

ממושך. פיק יוצר גם וזה הפטו-אנטרית

נוירטרנסמיטורים על משפיעה . התרופה טעם וכתוסף מלח כתחליף בעבר שמשה ליתיום

וכולי. סרוטונין בעיקר

ליתיום הרעלת

נבדיל בין תופעות לוואי- הרעלה כרונית- לבין הרעלה אקוטית

כרוני על אקוטיכרוניאקוטי

נראה מתכות הרעלות בכל

.GI תופעות של הופעה

נוירולוגים סימפטומים

לראות , נדיר מועטים

קרדיו-טוקסיות

רואים שקודם לכך הסיבה

החומר של גבוהה רמה

ורק העיכול במערכת

אתרי של רוויה כשתהיה

נראה אז רק במוח הפעילות

הנוירולוגים סימפטומים את

במוח

GI סימפטומים לראות נדיר

נוירולוגים סימפטומים יותר

יחסית האתרים כרוני במצב

ותוספת כמות יחסית רווים

סימנים תראה קטנה

נוירולוגים

קרדיו-טוקסיות לראות נדיר

חד ולא מעורבת תמונה

משמעית

ליתיום בהרעלת טיפול

ABC ה סדר לפי וכולי אלקטרוליטרי תיקון נוזליםתומך- טיפול.1

ספיגתו- מתן את למנוע נספג שלא מההעיכול- מערכת של דהקונטמינציה.2

אינה כאן קיבה שטיפת ולכן חריפה הרעלה לא וכולי. זו , קלטורים אנטידוטים

אינו הזו במקרהידי. על נספח אינו כי בליתיום רלבנטי לא גם יעילה. פחם

אנטידוט אין לליתיוםרלוונטי.

cmax

8

כמו ולכן קטן יון הכליה. זהו ידי על רק מפונה ליתיום - כאמורהפינוי הגברת.3

נתרן- נספג כמו מתנהג שם לנפרון ונכנס גלומרולרית פילטרציה עובר הנתרום

הספיגה רהאבסורפציה. בהתייבשות עובר גם הוא אתרים באותם בחזרה. ולכן

בשני – בנתרן ירידה לש במצבים צליתיום. גם של והן נתרן של הן עולה החוזרת

שמייבשת בסיסית מחלה כל ליתיום. ולכן של חוזרת מוגברת ספיגה יש אלו מצבים

את לעצור התייבשות. כדי והקאות, ושוב בחילות מגביר זה הליתיום רמת את מעלה

אך ימשתנים ידי על בכפייה דיורזה לעשות חשבו פעםסליין. לתת יש הזה הלופ

האלקטורלטיריות. בהפרעות החמרה ויש ההתייבשות את לתקן מפריע שזה ראו

סליין. רק היום

על גם חושבים ליתיום של קשות הרעלות של - במקריםהמודיאליזה.4

, הדיאליזט- קטנה בממברנת לפילטרציה מתאימה הזו המודיאליזה. המולקולה

יהיה הפיזור הפלסמה, שנפח חלבוני או לאלבומין קשורה תהיה פולרית, שלא אינה

עונה - ליתיום לעזור תולכל ההמודיאליזה וכך בדם תהיה התרופה רוב קטן- כדי

הללו. הדרישות כל על

רמת לפי רק אינה שונים טיפולים לגבי ההחלטה – לא ומי דיאליזה עובר מי

, החולה- ישנוניות של הקלינית בתמונה גם להתחשב יש אלא בדם התרופות

פחות פרוגנוזה עם , ורמות המודינימית, אי"סכ יציבות ההכרה, אי במצב הפרעה

: לדיאליזה אינדקציות הן אלו כל – טובה

a.יש בסרום הרמה את משקףאקוטית- מיליאקווילנט- בהרעלה4 מעל

באמצעים לטפל עדיין ניתן מכך נמוכה רמה ולכן נוירולוגים סימנים פחות

שמרניים

b.שוו"מ של רמה כבר זו כאן – כרונית מיליאקווילנט- בהרעלה 2.5 מעל

קשה. להפרעה לגרום יכולות נמוכות רמות אפילו ולכן

וכולי. חוזרות בדיקות נעוש , האם הרמה נלקחה מתי – לדעת חשוב

פתאומית עליה יש ולכן מהרקמות חוזר שוו"מ יש בדם מידי מהר הרמה את מורידים אם

הרעלה. סימני נראה עולה, ושוב הטוקסית והרמה בדם

TDM ב כללים שיקולים

: לנטר שנרצה התרופות הן מי

של תרופות בשימוש גלוקוז רמות מדידת בסכרת למשלההשפעה- פרמקודינמי- ניטור.1

רמת אחרי לעקוב ונצטרך ידועה אינה התרופות השפעת בהם מצבים סכרת. יש

בדם. למשל עצמה התרופה

a.דרך בשום ניתן ולא טוב מרגיש החולה מהמתן שעות24- אקמול הרעלת

רמה. מדידת ידי על אלא ההשפעה את לברר אחרת

b.את נמדוד לבין הבא, בין הפרכוס עד נחכה - לאאנטיאפילפטיות תרופות

בדם. התרופה רמות

9

וורפרין – שונים אנשים בים גדולה שונות.2

מאוד צר תראפואיטי טווח עם תרופה.3

האחרונה. למשל להיות יכולה פעמית חד טעות כל – חיים מסכנות לוואי תופעות.4

-מתוטרוקסט חיים. למשל ומסכנת גבוהה רעילות עם לוואי תופעות – כימותרפיה

שלו ההשפעה את טטרא-הידרו-פולאט( , מורידים) לויקווורין נותניםMTX בהרעלת

הרעילות. את גם אך

והרעילות היעילות רמת ניבוי.5

קורולציה. דיש תמי ולא בדם ברמה ולא בחולה מטפלים לרוב- עזר מדדי הם אלו כל

ניתן שונים. לא בשלבים שונה אישית בין שונות על מתגברים וכך בדם הריכוז את מנטרים

ריכוז. ובאיזה משפיעה התרופה הפרמקודימנית- איך השונות על להתגבר

גרף:

שיש רעילות. רואים פיתחו לא או חולים- שפיתחו קבוצות דיגוקסין, ושתי - רמותY ציר

לרמה הגיעה לא טוקסיות שפיתחה רעילות, והקבוצה פיתחו ולא7 של רמה עם חולים

מאזנים לא. היום וחלקם טוקסיות תופעות פיתחו חלקם רמות אותם עם חולים הזו. יש

חולים בגרף שרואים - למרות1.5 עד אפילו והיום2 עד של רמה על דיגוקסין עם חולים

לא זה1.5 של תשובה וקיבלנו ניטרנו אם גם זה. ולכן בטווח גם טוקסיות תופעות עם

מושג הוא התראפואיטי החלון - המושגTDM של המגבלה וזו הרעילות על כלום אומר

הבודד. בחולה מטפלים - אנחנוהאוכלוסיה כל על לא אבל האוכלוסיה רוב על שמדבר

לקליניקה. מתייחסים הרעלה אין המספר לפי אם גם ולכן

לסיכום:TDM ה מגבלות

לאתר המדידה אתר בין פער כאן ויש ברקמות ולא בפלסמה נמדדות התרופות

הפעולה

המטבוליטים ולא המלאה התרכובת את מודדים

מחלה מצבי של והשפעה תרופות עם אינטראקציה

אישית בין שונות

גורמים שמשפיעים על ריכוז-תגובה

דוגמא השפעה גורם

תיאופילין, סאציליאטיםהערכה תתהספיגה בפאזת מדידה

)זמן דיגוקסין ליתיוםהערכה יתר בדיסטריביוציה מדידה

ארוך( דיסטריביוציה

החופשי הריכוז – הערכה תת לחלבון בקישור ירידה

מודדים לא עולה. אנחנו

חופשיים. הפרקציה ריכוזים

אנחנו אך תעלה החופשית

רמה אותה נראה

פניטואין

10

אתרי של סטורציה

הקישור

. הפרקציה הערכה תת

עליה ויש עולה החופשית

הטוקסיות בתופעות

שמתחרותעל אחרות תרופות

קישור אתרי

OD

חמצת/בססת מצבי

ברגעמוגברת- הערכהאנטידוט ידי על קישור

לא , התרופה נוגדן שנתנו

קצר ובזמן עוד נקשרת

ההרעלה. אבל מופסקת

לא ניתנו שהנוגדנים ברגע

התרופה- את לנטר ניתן

לנוגדן שקשור מה גם נמדוד

רמות שלא- נראה מה וגם

קלינית ברמה אבל גבוהות

לדעת חשוב מצויינת. ולכן

של הפינוי קצב מה

הקומפלקס- תרופה-

אנטידוא

אנטידוט / דיגוקסין דיגוקסין

, קצר תראפואיטי טווח להם שיש אמינגליקוזידים וונקומיצין אנטיביוטיות תרופות מנטרים

MTX ואימונוסופרסנטיות אנטיסרטניות וכולי, תרופות פניטואין - קרבאמזפין פרכוס נוגדי

דיגוקסין, מנטרים כן אבל דינמי ניטור לרוב – ווסקולריות קרדיו , תרופות ציקלוספורין

. מחקריים מפרוטוקולים כחלק , ניטור ורעלים ליתיום, תרופות

2 מס' מקרה

באספירין . מטופל type II DM מ סובל CABG לאחרIHD ק"ג, בכעבר55 שוקל80 בן

פרוצדורות. חוזר ללא ושוחרר בחזה כאבי בגל מטופל מטפורמין. היה קפטופריל אתנולול

הקודם. באשפוז העירוי החדרת במקום צלוליטיס בגלל למיון

גופנית בדיקה

39 חום

טכיפניאה

- מעבדה

11

שמאלה סטייה עם לויקוציטוזיס

BUNק"ג. 55 ושוקל החולה- מבוגר של למאפיינים יחסית גבוהים קריאטינין

.MRSA ולכן מהאשפוז ימים חמישה של ) בטווח החולים בבית שנרכש - זיהום האבחנה

IV וונקומיצין הוא הסטנדרטי והטיפול

הרצוי המינון הוא מה

:CCT נחשב

CCT = [(140 –age ) W / (serum creatinin x 72) ] 0.85 (women)/ (men) = 38.2

הזה. לחולה המינון את להתאים יש מאוד. לכן בעייתי כלייתי תפקוד עם חולה זה

כזו. תרופה אכן היא וונקומיצין בכליות- ואכן מתפנה התרופה האם לבדוק צריך

אותן: ננטר שבגינן וונקומיצין של התכונות הן מה

צר תראפואיטי טווח.1

red man syndrome, אוטוטוקסיות נפרוטוקסיות.2

post לה , יש מסויימת לרמה להגיע ריכוז- צריך תלויות שהן תרופות ישזמן- תלויית.3

antibiotic effect כמו יעילה תהיה עדיין היא כך אחר יירד הריכוז אם גם ולכן

זמן. גם לאורך מסויים ריכוז זמן- פניצילין- צריך תלויות אמינוגליקוזידים. תרופות

תרופה בעיקר. ולכן זמן תלויית היא לנטר. וונקומיצין איך לדעת יש הוז מהחלוקה

MIC 5 פי היא בשפל - אם בשפל נמדוד – אותה לנטר נרצה זמן תלויית שהיא כזו

ל שיא רמת למדידת סיבות שתי ישיעילה. הייתה היא לפני הנקודות שאר בכל גם

וונקומיצין:

a.-רמה עם אוטוקטוקסיות- חולים יותר נפרוטוקסיות פחות רעילות

חוסר ווסטיבולוכוליארית- אטקסיה פגיעה יש אוטוטוקסי מסויימת. חולה

וכולי. יציבות

מינונים. רמות לחישוב נקודות בשתי צורך יש – פרמקוקינטיים חישובים.4

היא המינון התאמת. כלייתית כולה כמעט אלימנציה, מטבוליזם עוברת לא כמעט וונקומיצין

לאיס"כ. המינון את ומתאימים וונקומיצין של הפינוי של החישוב ידי על

איטיתIV ניתנית העירוי. התרופה סיום אחרי שעה ראשונה פעם וונקומיצין לקחת צריך

אימונולוגי, וזו לא במנגנון היסטמין שחרור של - תגובהred man syndrome בגלל שעה במשך

רמה. מודדים ואז - שעה לאט לתת צריך הטיפול. פשוט להפסקת סיבה לא

/ פרופ' קריבוי 3 מס' הרצאה

1 מקרה סיפור

12

אנמנזה ניקח. רצופים ימים חמישה למשך נורופן מ"ג400 ימים5 במשך נטלה. במצגת

: linear questionsתרופתית-

לשבוע mg 32.5 . קומדין קבוע באופן נלקחות תרופות - אילו קבועות תרופות.1

, חדשה תרופה או במינון שינוי היה והאם התרופות של המינון וסידן. מה ויטמינים

. התרופות את לקחת התחיל מתי

ראש לכאבי פאראצטמול , לעיתים - נורופןקבועות לא תרופות.2

3.CAMחומרים - OTCוכולי. מזון ,תוספי מרפא צמחי

סיכום

שלילי. OTC. CAM וNSAIDS, קרישה נוגדי קבלתה, נוטלת לפני כחודש דימומים

לוואי. ותופעת תרופתית בין אינטראקצהי כאן יש

גופנית בבדיקה

הימנית. ובאמה ביירכיים ורבים גדולים דם שטפי

במעבדה

לכללית- המטוריה שתן

555,000 – טורמובציטוזיס

INR- 4

)וורפרין( קומדין

/צירוזיס, הפרקצהי נפרוטית תסמונת היפולאלבונימה עם חולה יש אםלחלבונים- קשירה

. מאוד גבוהה תהיה החופשית

S-warafineאיזומר נוטלים - אנו Sאיזומר ו Rזה . הרוב Sשל המטבולי הפירוק של . הביטוי

בכבד. אם הקומדין של המטבולי הפירוק של הביטוי הוא K VKORC1- . CY29C9 ויטמין

מלאה קואגולציה אנטי עם יהיה החולה המרכיבים שני של המוזויגוטיות או הטרוגניות יש

. הטיפול של נמוך מינון עם

וורפרין. בנוכחות הדימומים את מגבירים NSAIDSאינטראקציות-

מרפא וצמחי קומדין

Q10ב חוסר עם - אנשים Q-10 .חלקי -

וורפרין עם בילובה- בעיה גינקו

Kavakava

St John's wortאנטי אפקטי - בעל TNFהתרופה דיכאון. זו - נוגד רמוטיב . נקרא

מותרת פעילות. היא אותה ישTCA ול מרשם. לה שדורשת צמחית ממקור היחידה

דיכאון. בעיות עם לילדים

וכולי אוכמניות שום, ג'ינג'ר

טיפול

ירוק. - ברוקולי, תהK ויטמין הוא המצב את ומשפר דימום שעוצר היחיד הדבר

13

K ויטמין ניתן אז רק– 5 מעלINR ב. K בויטמין להשתמש אין, קומדין לעצור יש כעת

זה. לפני לא

.2 הואINR כאשר רק קומדין שוב לתת ניתן

רפואית היסטוריה

.S או T שלSS מצב כרונית. ללא דחייה לה ויש ריאות השתלת שעברהCF עם אישה

טוב לקחה לא פשוט החולה – באנמנזה לברר גנטית, במקום בדיקה לעשות שיש הוחלט

התרופות. את

Adveres drug eventתרופה של שגוי למתן שקשורה רפואית מהתערבות - פגיעה

Advers drug reactionטיפול , אבחנה ממניעה כתוצאה מינונים של לוואי - תופעות ,

ת"ל של קלציפיקציה

Type A -מינון, צפויות תלויות

Type Bאידיוסנכרטי -

Type Cסטירואידים - כמו טיפול של ממושך מתן עושה - מה

Type Dרב זמן בעוד הטיפול של וההשפעות התוצאה יהיו מה – מאוחרת - השפעה

מוות. העלות עד חמורים2% , מתוכם מת"ל כתוצאה הם החולים בתי מהאשפוזים10%

לשנה דולר ביליון שני בת"הל טיפול של

ת"ל יפתח מי

יותר אולי נשים אבל ברור לא

מבוגר גיל

מורבידיות קו

תרופות – פולי

גניטקה

היענות

ידע חוסר

2 מקרה

, בקעOP דיסלפדמיה מהיותירואידיזם, יל"ד תרופתי. סובלת ייעוץ לקבלת הגיעה82 בת

, וכולי.CAF, גסטריטיס סרעפתי

תרופה . זו הנתרן משאבת על פועלת– 1C )פרופנול- קבוצה ריתמקס אלטרוקסין נוטלת

על חולה להשאיר לסינוס. אבל מפרפור בהפיכה טובה מתה"ל. היא אחת וזו פרואריתמית

( .PPI) קונטרולוק בספק( קפוטן מוטל סינוס לקבל כדי פרופנול

מעבדה

LDL- 164

14

HDL- 65

TSH- 7.66

אלו: לפי

המינון במשטר שינוי לבצע יש.1

קפוטן נוטלת – יל"ד.2

מטופלת לאהיפרכולסטרולמיה- .3

4.CAFלעשות - יש rate controlולא הקצב - האטת rithmus controlקצב. רק - להפוך

טוב.CO עדיין שיתקיים בסינוס, כדי החולה את להפוך יש האם דיון יש באי"סל

AF עם CVA ל גבוה לסיכון שקשורים גורמים

65 גיל מעל.1

2.HTN

ראומטית לב מחלת.3

4.DM

5.CHF

אתרומה עם אאורטה.6

LA ב ניגוד חומר עם ספונטני אקו.7

קומדין לקבל גם צריכה החולה

3 מקרה

נשימה קוצר עקב לאשפוז אירופה. התקבל יליד67 בן

סכרת וכולי. בעברו בשכיבה, אורטופניאה חנק במאמץ, הרגשת נשימה קוצר התגברות

סטנט. הוכנס במהלכו וצנתור אוטם שנתיים אוריאה. לפני וסולפניל בדיאטה מאוזנת

קבועים: טיפולים

גליבנקלאמיד.1

אספירין.2

אתנולול.3

רמיפריל.4

אטרובאסטטין.5

אמלופידין.6

CAM שולל.7

15

בין קשים ניוונים בגב. נמצאו חזק כאב עקבCOX2 במעכבי טיפול האחרנונים בשבועיים

L3-L4

גופנית בדיקה

וכולי. בצקות מוגדל כבד שלישי ושמאל, קול ימין איס"ל סימני

קלה מיטרלית , אי"ס אקיני איזור39%שמאל- אקו בתפקוד בינונית - ירידהאקו

curly B lines , בצקת מוגדל- גודש לב – חזה צילום

יורד הנתרן . בהמשך138 נתרן RTA Type IV בשל–( 5.2) קלמיה היפר – אלקטרוליטים

הבצקות בשל עוד

– כליה תפקודי

עושים – השתן של החומציות רמת את שעות. בודקים24 ל בשתן וכלורK בודקים

היפורנינזם ואמוניה- לבדוק בשתן ביקרבונט ובדקים החומציות של טיטרציה

(. היפרקלמיה עם )סכרת היפואלדוסטרוניזם

לוואי. תופעות להתפתחות 25% שונות תרופות7 מקבל החולה

לוואי. תופעות להתפתחות 4% שונות תרופות1-5

47%שונות תרופות20

גולדשטיין / דר' לי מתרופות לוואי - תופעות 4 הרצאה

1 מקרה

סיכון גורמי בגלל אספירין קבוע באופן כבד, ולוקח יל"ד, מעשן מסכרת סובל80 בן גבר

סולפניל – )גליבנקלמיד גלובן נוספות ראשונית. תרופות כמניעה איסכמית לב למחלת

( )נורמיטן אוריאה( אתנולול

: חוזרים התעלפות ואירועי כללית חולשה על ומקיא, מתלונן משלשל האחרונים ביומיים

היפוגליקמיה.1

דה-הידרציה.2

ל"ד – ותת לספסיס שגרם זיהום.3

גופנית: בדיקה

וכולי הזעה חיוורון – כללי מראה.1

אורטוסטטיזם.2

תרופתי, ספסיס רקע על– mg 40 – בדם ראשונית- גלוקוז בבדיקה.3

תרופות של לוואי תופעות

של לוואי תופעת היא האשפוז , סיבת האשפוזים מכל15% שכיחה, עד מאוד תופעה

הרבה ויש תרופות הרבה ת"ל- מקבליפ עקב מתאשפזים אבות בתי מדיירי16%תרופה.

התרופה של וההפרשה התרופה של המטבוליזם כן תרופתיות, כמו בין אינטראקציות

אשפזוים מאריך מאושפזים. זה בחולים4ה המוות גורם מבוגרים. זה אצל משתנה

16

את להתאים צריךהתרופות. של הלוואי תופעות את למנוע ניתן מהמקרים2/3 ובכמעט

. אישי באופן התרופות

הגדרות:

Adverse drug eventנכון שימוש הרפואי- עקב בתכשיר שקשורה רצויה בלתי - תופעה

ACE-I ב שימוש עקב בתרופה- שיעול

Medication errore-שימוש חוסר או בטיפול נכון לא שימוש עקב

oרישום

oהנפקה

oהכנה

הופעה זמן

oשעה תוך

oפניצילין אנפילקטי- אופטלגין -שוק ,

oברונגכוקונטריקציה

oוהקאות בחילות

שעות1-24אקוטית- סב

oפריחה

oווסקוליטיס

oשלשול

ליומיים - מעברלטנטי

חומרה

ממקרולידים מתכתי טעם – טיפול שינוי מצריכה - אינה קלה

טיפול הוסת או שינוי - מצריךבינונית

/מוות לנכות - גורמיםקשה

מנגנון

oType A -מינון מראש, תלוי לנבא ניתן

oType B-אידיוסנקרטי אימוניות נדיר, תגובות צפוי לא ,

תרופה. של לוואי תופעת שזו בחשבון לקחת יש תמידלוואי- תופעת יש תרופה לכל

חוץ התרופה מכילה עוד )מה excipient לוואי. ה לתופעות גורמים מרפא מצמחי גם

: גלוטן/לקטוז מכיל פעמים הרבה – לוואי לתופעות לגרום עלול הפעיל( גם מהחומר

oאלרגיות

oאלרגיות לא

מינמלית מאוד בכמות כי וכולי- נדיר מהלקטוז כתוצאה שלשול

17

תרופות: של לוואי לתופעות סיכון גורמי

מבוגר גיל

פרמסי– פולי

קו- מורבידיות

נמוכה היענות

גברים. אצל שונה נשים אצל השומן, המטבוליזם רקמת בגלל שונה גוף נשים- מבנה

גבוהים מינונים

גנטית פרה-דיסוזיציה

קודמת היסטוריה

נכונים לא והנפקה רישום

לוקחים. ואיך לוקחים מה לב לשים החולים את חינוך- ללמד חוסר

לחולה בחזרה

: היפוקליקמיה ב עק אושפז החולה

1.drug induced

ספסיס.2

היפוגליקמיה, אורטוסטטיזם )שלשול היפוגליקמיה- אדיסון עם משלשל חולה.3

וכולי(

drug induced:

יתר מינון.1

)איס"כ( בפינוי ירידה.2

בצריכה ירידה.3

טיפול

לתת יש שעות48 ובמשך ארוך פעולה משך אוריאה לסולפנילאוריאה- סולפניל

שעות. 48 לIV 10% גלוקוז

לקח החולה אםהפעולה- בטווח אינסולין- תלוי short acting בעיה - לא אינסולין

עליו. להשגיח - שווהlong acting לקח הוא . אם ההיפוגליקמיה את לפתור

להפסיק / אסור ומשלשלים מקיאים הם אם גם-Type I DM להם שיש חולים

אינסולין. פחות לקחת אינסולין- פשוט

מניעה

לחולה הגישה

הבעיה חומרת.1

18

2.DD

רקע גיל, מין, גזע, מחלות.3

נוספות תרופות.4

הפגיעה משךantidote יש הפגיעה, האם במנגנון ?, תלוי התרופה טיפול- הפסקת.5

-Digi וואי תופעות יש עצמו לאנטידוט אנטידוט. גם לתת צריך תמיד הצפויה. לא

bindאנפילקטי - שוק

2 מקרה

נטילת לאחר קשה. כשעה חניכיים דלקת , עקב אמ[יצילין , הומלץ כלל בדרך בריא55 בן

על מפושטים צפצופים 90/60 , ל"ד נשימה , קוצר והלשון הפנים נפיחות הראשון הכדור

להיות ויכול אוויר נתיב פותחים ראשון . דבר אנפילקטי משוק סובל הריאות. החולה פני

קוניוטומיה. לעשות שיצטרכו

.IV ניתן פתוח ווריד כבר יש - אםSC אוIM לתת מהר יותר ופשוט אדרנלין מתן.1

ל"ד, ברונכודילאטור יעלה דם כלי מכווץ אדרנלין

IV סטירואידים.2

וונטולין כמו אנדרנגיים אינהלציה- ביתא.3

. H1blockers H2blocker (Ranitidin), היסטמינים- פנרגן אנטי.4

24 ל לפחות עליו להשגיח יש שוב, ולכן להתרחש יכולה התגובה אבל התאושש החולה

שעות.

מפניצילין סיסטמיות תגובות ארבע

מאוד וקטלני - אנאפילקסיס- נדיר IgE מתווך.1

2. IgM IgGבתרופה( , ציטוליזיס ממושך - )טיפול

Serum sickness בכליה קומפלקסים של אימוני- שקיעה מתווך.3

drug fever במגע, ווסקוליטיס דרמטיטיס – מאוחרת תגובה– T תאי מתווך.4

מניעה

שעשה בחולה צפלוספורינים- רק גם פניצילין. אסור לקבל אסור – לרגישות מודעות.1

אנאפילקטי. שוק

סנסיטיזציה דה עושים ברירה אין אם.2

3 מקרה

יומיים מזה ובקאות ודמנטית. שלשולים גלאוקומהIHD דיסליפדמיה, סכרת יל"ד עם88 בת

: סינקופה עם , מגיעה

המחקרים וכל88 בת כבר - היא אספירין לקבל שצריכה בטוח - לאIHD – אספירין.1

. 40 גילאי על נעשו

19

סימבסטטין- דיסלפדמיה.2

אטנולול- יל"ד.3

יל"ד – ניפדיפין.4

לכליות ראמיפריל- יל"ד.5

גליבנקלמיד- סכרת.6

מטפורמין- סכרת.7

הלופרידול- לדמנציה.8

ברוטיזלואם- לשינה.9

אצטזולמיד.10

סיבה ללא לקבל מקבלת- ממשיכה למה ברור אומפרזול- לא.11

ביום. בניטרטים פעמיים לוקחת מיותר- היא כבר גם ניטרט- כנראה איזוקרבידיד.12

לה. יעיל לא ככה גם כבר הזה הטיפול ולכן טולרנטיות יש

- אנטיאוקסידאנטE ויטמין.13

שצריך כמו אוכלת שלא עבורה- כנראה מוליטיויטמנים- טוב.14

בבדיקה

26דופק-

סיסטולי70- ל"ד

נקיות ריאות

ABG ניקח – לפריפריה מגיעה לא שהדם - בגלל80% – סטורציה

הכרה. מעורפלת

ברדיקרדיה עושה תחתון ימני אוטם

250גלוקוז-

נורמלים אלקטורליטים

גבוהBUN ו קריאטינין

ECG1 ברדיקרדיה - סינוסst deg AV Block אתנולול - בגלל

לפי16 היה שלהCCTה- איס"כ , הייתה והשלשולים ההקאות בשל התייבשה החולה

בגיאלים נחונה הזו . הנוסחא בדם אתנולול של ברמה לעליה גרם . וזהESRF – הנוסחא

דרך ורק אך מתפנה אתנולולמידה. קנה נותן מדוייק- זה מש לא זה , ובקשישים18-70

)קרדילוק( קרבדילול ביזופרורלול – הכבד דרך גם שמתפנים ביתא חוסמי ישהכליות.

וכלייתי. כבדי פינוי להם יש – אלו שני את לתת עדיף בקשישים ולכן–)דיביטון(

טיפול

המודינמי נוזלים- תיקון

יתפנה. שהאתנולול עד זמני קוצב שמים עוזר לא אדרנלין/אטרופין- אם

20

אתנולול להפסיק

התרופותחיוניות ששאר לוודא

קבועה או זמנית לל"ד- הפסקה התרופות עם עושים מה

אנטיביוטיקה- גסטראנטריטיס

BBבשחרור

בשחרור

להפסיק כדאי אולי אבל בטוח אספירין- לא

טעם אין נמוך כבר הוא הכולסטרול עכשיו אבל דיסליפידמית - היאסימבסטטין

נמוך והוכלסטרול במשקל ירדה – להמשיך

מהכבד גם שמתפנה אחר למשהו אתנולול- נחליף

מינונים שלשוה לקחת במקום ליל"ד- אולי התרופות שלושת את צריכה היא האם

אחד מינון שתיקח מינמלים

גליבןקלמיד

לקטית, איס"ל חמצת בשל באי"סכ לתת מטפורמין- אסור

-הלידול

צריכה- אם בטוח ברוטיזולם- לאBzD זה חוזרות נפילות להיות לזקנים- יכולות.

נפילה להיות ויכולה בבוקר גם פועלים long acting ה אבלshort acting ספיציפית

אצטזולמיד- לגלאוקומה

אומפרזול- לא

ניטרט- לא

ויטמין E –צריך לא

כן מולטיויטמינים

21