化學治療的併發症

徐思淳醫師

台大醫院檢驗醫學部/

內科部血液腫瘤科主治醫師

Principles of Chemotherapy

Cancer Biology

• A 1-cm tumor: 109 cells

• Lethal tumor burden: 1012 cells

• Chemotherapy can kill a specific fraction of tumor cells present – Fraction of cell kill: cell sensitivity & dose of drug

• At least 4 courses of treatment are needed – 1011

108105

102almost 0 cell

• What is a “course”? – Period that is for normal tissue recovery

Mechanisms of

antineoplastic drug action

• Some drugs are cell cycle phase

specific (ex. Cytarabine in S phase),

some are not

• Chemotherapy target: DNA

Class of Chemotherapy Agents • Alkylating agent: cross link DNA

– cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan

• Cisplatin and its analogue: inhibit DNA formation

– cisplatin, carboplatin • Antimetabolites: inhibit purine or

pyrimidine synthesis

– Ara-C, methotrexate, fludarabine

Class of Chemotherapy Agents • Topoisomerase inhibitor: binding to DNA &

interfere with mitosis

– adriamycin, etoposide • Antimicrotubule: spindle damage, absent

metaphase

– vincristine, vinblastine，paclitaxel

• L-asparaginase

– hydrolyzes asparagine into aspartic

acid，Destroy extracellular

asparagine stores

– kills those unable to synthesize

asparagine

化療的基本原理

• 以DNA為目標的化療藥物

–干擾DNA合成

–產生不可逆的DNA缺損

• 以分裂過程為目標的化療藥物

–使癌細胞無法有絲分裂

• 細胞分裂是化療藥物發揮作用的重點

• 腫瘤細胞較容易被化學治療殺死

化療的基本原理

• 腫瘤細胞的特性： – 增殖速度快：

– 凋亡速度快：細胞修復能力差

• 腫瘤的生長是增殖與凋亡的動態平衡 – 長大：增殖>凋亡

– 縮小：增殖<凋亡

• 化療後 – 腫瘤細胞數目減少2-3個數量級

– 在下次化療之前，腫瘤細胞數量無法恢復2-3個數量級的數目

化療副作用產生的原理

• 化療藥物本身對於代謝藥物的器官有毒性 – 含鉑化療藥物，易傷腎

– 許多藥物有肝毒性

• 化療的毒性通常沒有特異性

• 分裂快速的正常細胞一樣會受到攻擊 – 黏膜組織

– 指甲

– 毛囊

– 造血幹細胞

– 生殖細胞：精子，卵子

General Toxicities

• Nausea, vomiting

–噁心，嘔吐 （最先出現，含鉑藥物最嚴重，甚至延遲三天才能緩解）

• Skin, mucosa, hair toxicity

–皮膚，黏膜，毛髮受損（Adriamycin）

• Risk of secondary malignancy

–次發性癌症 (Alkylating agent, VP-16)

General Toxicities

• Numbness

–麻

• Pain

–疼痛

• GI symptoms: Constipation, Diarrhea

–腸胃道症狀：便秘，腹瀉

General Toxicities

• Myelosuppression 骨髓抑制

– WBC platelet RBC

– WBC count drop: D5-D14

– WBC count recovery: D7-D21

• 骨髓抑制的結果：

–出血傾向：瘀清，出血點

–貧血：蒼白，無力

–白血球數目低下：感染

General Toxicities

• Testicular/ovarian function impairment

–睪丸與卵巢功能受損（不孕） – 常見於Alkylating agents

– 男性精蟲減少

– 女性停經

毒性的影響因子

• 劑量

–同一使用方式，劑量越高，毒性越大

• 藥物半生期

–半生期長，毒性持續較久

• 給藥方式

–相同劑量，長時間輸注，最高濃度較低，毒性較低

• 藥物相互作用

Ara-C 的範例

• Ara-C是一種短效的化療藥物

• 劑量有三種等級 – 低劑量：

• 20 mg/m2 24小時輸注 14天

– 標準劑量： • 100 mg/m2 24小時輸注5-7天

– 高劑量： • >1000 – 3000 mg/m2 每12小時一次，每次2小時，輸注6-8個劑量，約3-4天

• 可進入中樞神經系統

• 哪一個副作用比較厲害？

5FU與Leucovoran

• 5FU是短效的化療藥物

• Leucovorin與5FU結合會增強療效 – 也加強骨髓抑制

• 給予方式： – 一般劑量：

• 5FU (425/m2/d ) Leucovoran (20 mg/m2/d)

• 每天一次60分鐘輸注，一個療程五天

– 高劑量： • 5FU (2600/m2/d ) Leucovoran (300 mg/m2/d)

• 每週一次24小時輸注，一個月三次

• 哪一個副作用比較厲害？

Drug specific toxicity -1

• Cyclophosphamide: general side

effects of C/T

– HD- Cyclophosphamide : for stem cell

harvest

• Hemorrhagic cystitis

• Mesna use and keep high urine output

• Mesna = 0.6 to 1.5 dose of

Cyclophosphamide (before ,during & after

4hr/8hr)

• Ifosfamide:

– Hemorrhagic cystitis/Renal tubular

dysfunction

• Adriamycin:

– A vesicant

– Congestive Heart Failure :

• rare if doxorubicin < 450 mg/m2

– 550 ,600 ,700 mg/m2 7% ,15% ,30%

• Vincristine: peripheral neuropathy,

ileus

• Steroid: candidiasis, GI upset, edema

Principles of chemotherapy

Drug specific toxicity -2

• High-dose Ara-C:

• Cerebellar toxicity

• Skin rash

• Conjunctivitis

–Prophylactic steroid use for skin rash

and conjunctivitis

Drug specific toxicity -3

• L-asparaginase:

– Hypersensitivity

– Low albumin

– Low coagulation factors

– Pancreatitis

Drug specific toxicity -4

• Etoposide:

– General side effects of chemotherapy

– Hypersensitivity

–泡製濃度要<0.4 mg/ml,濃度高較不穩定而且容易發生沈澱

–腎功能異常要減量

Principles of chemotherapy

Drug specific toxicity -5

High dose MTX : MTX > 500mg/m2

need hydration and urine alkalinization

Leucovorin (folinic acid) LV rescue

Toxicity : Myelosuppression , Mucositis

Renal toxicity and liver toxicity

Neurotxicity : systemic : acute cerebral dysfunction

intrathecal : acute/subacute arachnoiditis, chronic encephalopathy

Monitor serum level

Drug specific toxicity -6.1

Hydration : 12 hours before MTX , 24-48 hrs after stopping MTX , keep u/o 1500-2000cc/day

Urine alkalinization : keep PH>7.0

LV rescue : 12-24 hours after finishing MTX 10-15mg (60-100mg) iv q6h

Keep LV rescue to MTX < 0.05μmol/ L.

MTX level (48hr) LV dose (mg)

0.5 uM 15mg q6h * 8

1.0 uM 100mg q6h * 8

2.0 uM 200mg q6h * 8

Drug specific toxicity -6.2

Drug specific toxicity

• 高劑量5FU+Leucovorin骨髓抑制與黏膜發炎的副作用減輕

• 長時間輸注，5FU會使細胞代謝產生ATP的克氏循環受到抑制

• ATP不足時，Urea cycle無法進行，使NH3在血液裡堆積。

• 營養不良，肝功能太差的病人會發生腦病變

次發性副作用-腫瘤解離症候群

• 英文：Tumor lysis syndrome

• 大量腫瘤細胞在短時間被化療殺死而發生

–尿酸，鉀離子快速上升

• 尿酸：沈積於腎臟，造成急性腎衰竭

• 鉀離子：心律不整，心室陣顫

次發性副作用-水分積存

• 英文：Fluid retention

• 發生原因

–大量水分，以減輕腎臟毒性

–水分過多即發生積存

–部分病人心臟腎臟功能不良，無法接受需要的水分

–使用高量類固醇，也會發生

次發性副作用-感染

• 化療後發生感染的原因：

–造血功能抑制：白血球數目低下

–黏膜受損：喪失保護機制

• 常見於中性球數目低於500/mL

• 嚴重度的相關因子

–中性球數目

–中性球數目低下的時間

–病原種類

次發性副作用-感染病原

• 細菌：通常是格蘭氏陰性菌

–格蘭氏陽性菌通常與病人身上的導管有關

–最常見的來源是腸內菌

–以E. coli最多

• 黴菌：

–最常見的是念珠菌

–非念珠菌感染通常發生在中性球<500/mL超過一週以後

次發性副作用-感染病原

• 原生蟲：卡氏肺囊虫

–使用免疫抑制藥物如類固醇較容易發生

–中性球數目低於500/mL超過一週以上

• 病毒

–常見疱疹病毒家族的再活化

–口腔黏膜發炎（嘴破），帶狀疱疹

Approach to the Patient with Cancer

• Verify the diagnosis

– Leukemia: Morphology,

immunophenotype, cytogenetics

– Lymphoma: cell type, stage

• Disease status: CR, PR, relapse,

refractory

• Goal of therapy: curative, salvage,

palliation

Approach to the Patient with Cancer

• Underlying disease?

– Ex. DM, CAD, CKD

• Previous treatment & toxicities

• Menstruation

• Viral status: HBV, HCV, HIV

化學治療治療的範例

• 某位28歲男性病人，診斷為大腿骨惡性骨肉瘤，需要化學治療先縮減腫瘤，然後在進行手術

• 病人身體狀況良好

–無肝炎病毒帶原

–心肺功能正常

–腎臟功能正常

• 使用藥物處方：Doxorubicin+Ifosphamide

化學治療治療的範例

• 預期一般副作用 – 噁心，嘔吐

– 掉髮

– 骨髓抑制

– 黏膜破損

• 預期Doxorubicin副作用 – 心臟功能受損（長期）

– 皮膚侵蝕（若藥物滲出）

• 預期Ifosphamide副作用 – 腎臟功能受損

– 出血性膀胱炎

化學治療治療的範例

• 預防一般副作用 – 噁心，嘔吐：給予止吐劑

– 掉髮：

– 骨髓抑制：白血球生長因子

– 黏膜破損：左麩醯胺酸

• 預防Doxorubicin副作用 – 心臟功能受損（長期）

– 皮膚侵蝕（若藥物滲出）：建立安全輸注管路

• 預防Ifosphamide副作用 – 腎臟功能受損：給予大量水分

– 出血性膀胱炎：與mesna合併使用解毒

化學治療治療的範例

• 化療進行第一天

–噁心：少許

–水分淤積：無

–排尿：正常

• 第四天發生腹瀉數次，大便呈黏液狀

–未發燒

• 第六天無腹瀉，但是全身不適

–傍晚忽然打冷顫，然後發高燒

–血壓下降，心跳加快，冒冷汗

化學治療治療的範例

• 白血球只有1200/mL，中性球260/mL – 做完血液培養，給予廣效第三線抗生素

– 給予休克的治療

– 一天後退燒，血壓心跳也恢復正常

• 第十二天發生黏膜破損，十分疼痛 – 給予抗疱疹病毒藥物

– 局部治療

– 抗黴菌漱口水預防念珠菌感染

• 白血球在第17天恢復，黏膜破損也改善，在完成抗生素療程後出院。

化療併發症與復健師有什麼關係？

• 化療的併發症有時會導致病人長期臥床，無法勝任日常的自我照顧

• 判斷化療併發症的嚴重度

–安排適當治療時機

–避免有危險的治療

Take Home Message

• 化療併發症與藥物，使用方法，劑量有關

–發生時間有先後順序

–針對各種藥物，需小心特殊的併發症

• 使用藥物之前妥適評估，並給予預防處置，可以減少併發症發生。

• 伴隨造血功能抑制而來的併發症，往往在血球數目恢復正常時，一併改善。

Principles of chemotherapy