חמורה מלריה של ופתוגנזה קליניקהשליט נדב

Severe) חמורה מלריה Malariaהנגרמת ) Plasmodiumמ- בעיקר Falciparumהינה רב מחלה מגוון עם מערכתית מורכבת,

סיבוכים אפיונים כגון קליניים. מסוימים, cerebral) מוחית מלריה malariaשבעבר ) ספציפית, הם פתוגנזה ע"י כנגרמים נחשבו

הפתולוגיה מבחינת הן הומוגניים לא הפתוגנזה. התפתחות מבחינת והן הנגרמת בטפיל לגורמים קשורה חמורה מלריה

כגון ושחרור הדם לכלי אדהזיה עצמו, וכן על השפעה בעלי חומרים המארח,

כגון לגורמים ציטוקינים שחרור במארח, מחקרים ותגובות וכמוקינים תאיות.

הבדלים שקיימים כך על מצביעים קליניים בילדים הפתוגנזה מנגנוני בין משמעותיים

במבוגרים. אלה לבין

מציגים המלריה מקרי של המוחלט רובם שמגיעה ספציפית לא חום מחלת של תמונה

טיפול ע"י יחסית פשוט באופן לסיומה תגובת דבר, ע"י של או, בסופו אנטי-מלריאלי

כ- – המקרים החולה. מיעוט של מע' החיסוןמתקדם1% אך מסכנת למחלה , חיים,

הוא מהמחלה המתים של האבסולוטי מספרם באפריקה שנה כל מתים ממיליון יותר – גדול

לסהרה. שמדרום

מלריה של ופתוגנזה קליניים מאפייניםחמורה החמורה המלריה נתפסה רבות שנים במשך

פשוטה פתוגנזה עיקריים, עם סינדרומים כשני תאי מהרס הנגרמת חמורה ( אנמיה1יחסית: )

);האדומים הדם מלריה2 cerebral) מוחית ( malaria; CMקטנים דם כלי מחסימת ( הנגרמת

בשנים צברי ע"י במח האחרונות טפילים. הינה החמורה המלריה כי ההכרה חודרת

רב דמיון ורב-מערכתית, עם מורכבת הפרעה) דם אלח בתסמונות המתרחשים לתהליכים

sepsisביטוי לידי בא קלינית, הדבר (. מבחינה למצוקה )המובילה מטבולית חמצת כי בהכרה

ביותר החשוב המנבא הגורם נשימתית( הינהמנגנוני ממלריה למוות היווצרות חמורה.

הינה לחלוטין. היפוולמיה ברורים אינם החמצת היא וכאשר חמורה מלריה של עיקרי מאפיין

הדם כלי וחסימת האנמיה בעקבות מוחמרתצפוי ממלריה הנגרמים אספקת כי חמורה,

ותוביל ניכר באופן תרד לרקמות הדםייצור אנאארובי למטבוליזם חומצה ברקמות,

אינו זה לחמצת. מנגנון דבר של ובסופו לקטית אך חמצת קיימת רבים שבמקרים מספק, כיוון

כי הראו לקטאט. מחקרים של עודף נצפה לא כשל יש חמורה במלריה דם, גם לאלח בדומה ציטוקינים ע"י שנגרם חמצן בניצול

תהליכים תאי ע"י המשוחררים הגוף.

כגורמים היום מוכרים אימונו-פתוגניים חמורה, עם מלריה של בפתוגנזה משמעותיים

לשינויים המובילות ציטוקינים קסקדותמורכבים. מטבוליים

מלריה של הפתוגנזה להבנת בעבר, השיטותבשניםin-vitro וניסויים בבע"ח ניסויים היו .

גנטיות, בשיטות נרחב בשימוש הוחל האחרונות בשלבים שונים גנים של הביטוי בחינת בעיקר השאר, גילו, בין אלו המחלה. שיטות של שונים

מאוד בשלבים הגנטי בביטוי שינויים קיימים כיוכי של מוקדמים עליה כלל בדרך המחלה,

את מקדימה מסוימות גנים קבוצות של בביטוי כי הוא נוסף הקליניים. גילוי הסימנים הופעת

קטנות גנים קבוצות שתי של משתנה ביטויהבדיל חמורה מלריה עם ילדים בין יחסית,

קלה. ממחלה שסבלו לאלו

(1 )טבלה חמורה במלריה עיקריים סיבוכים חמורה ממלריה הנובעים העיקריים הסיבוכים

ריאות, כשל (, בצקתCM) מוחית מלריה הינם דימום. חמצת ו/או חמורה חריף, אנמיה כלייתי

המטבוליים הסיבוכים הם והיפוגליקמיהכל עלול הנ"ל מהסיבוכים אחד הנפוצים.

שעות תוך למוות ולגרום במהירות להתפתח להתפתח עשויים רבים חולים ימים. אצל עד

זמן בטווח זה אחר בזה או יחד סיבוכים מספר סיבוכים מתרחשים ספורות. לעתים שעות של וטיהור לטיפול ראשונית תגובה לאחר גם

שחרור מפרזיטים, בעקבות הדם של מוחלט גורמי כי הראו ציטוקינים. מחקרים של מאוחר

גיל כוללים חמורים סיבוכים להתפתחות סיכון חיסוני, בהריון(, חסר )בעיקר , נשים65 מעל בטיפול ברקע, תת-תזונה, חוסר רפואי מצב המצב וחומרת בטיפול מלריה, עיכוב נגד מונע

כלייתי, הלם, )תרדמת, כשל לטיפול בהגעהבעיות בצקת במדינות ריאות, קרישה(.

מלריה היא המחלה בהן טרופיות אנדמית, חודש מגיל ילדים של מחלה בעיקר היא חמורה

במדינות5 עד שנים. מרבית מתועשות, חסר עם מטיילים אצל מתרחשים המקרים

אנדמיים. מאזורים החוזרים חיסוני

(1)תרשים נוירולוגיים סיבוכים המוות וגורם הקליני המצג הינה מוחית מלריה חמורה. מלריה עם במבוגרים ביותר הנפוץ

דרמטית, עם להיות עשויה הסימנים התחלתאו בכל עוויתות עייפות עם הדרגתית הגוף, לתרדמת שמתפתחים התחלתיים ובלבול

ימים. למספר שעות בין שנמשכת לאנצפלופתיה דומה הנוירולוגית האבנורמליות

בדומה סימטרית לאנצפלופתיה דיפוזית, הם ממוקדות ופגיעות עורף מטבולית. קשיון

נוירו-קוגנטיבית ופגיעה למוות אפשריים : מנגנונים1 תרשיםאפשרית להתערבות ואתרים מוחית במלריה

הדם בכלי לאנדותל נצמדיםP.falciparumב- נגועים אדומים דם ( תאי1)) הדם בכלי גדולות בכמויות ומצטברים שינויים2במח. מקומיים ( להפרעות שגורמת חיוניים איברים בפעילות לפגיעה מובילים ומערכתיים) להוביל שיכולות חמורות מטבוליות ריבוד3למוות. אריטרוציטים (

העליה עם ויחד במח הדם נפח את מעלה המוחיים הדם בכלי נגועיםאנמיה הנגרמת המוחית הדם בזרימת (4) והיפרתרמיה מעוויתות,

מוחית להתנפחות ( מוביליםbbb) הדם-מח מחסום בחדירות והשינויים או למוות להוביל יכולים אלה (. כל;5ICP) גולגולתי התוך בלחץ ועליה

הטפילים נוירולוגית לפגיעה טוקסינים ליצור גם עשויים חמורה. עוויתות להתפתחות הם אף שתורמים דלקת מתווכי ייצור על ולהשפיע

עשוייםCT/MRIנדירים. ממצאים להראות שקט המח. הזיות, חוסר של קלה נפיחות

עשויות זמניות פרנואידיות פסיכוזות ואף להכרה. לבד חוזר החולה כאשר להתפתח

נוירולוגיים סיבוכים להתפתח , עשוייםCMמ- בעצבים אבנורמליות כגון נוספים

רעד אקסטרה-פירימידאלי הקרניאלים, יש כיCM באבחנת דגש לשים ואטקסיה.

בדגש גורמים היפוגליקמיה על נוספים, עשויים להפרעות לגרום והיפוולמיה,

לפני אלה מצבים לתקן יש נוירולוגיות, וכיההחלמהCMמ- כסובל החולה אבחון .

היאCMמ- הנוירולוגית מלאה כלל בדרך שמתייחסות לפתוגנזה בנוגע השערות ולכן בלחץ מספקות.עליה אינן לאיסכמיה רק

הנובעתICP) תוך-גולגולתי בנפח העליה ( אך להרעה מקושרת במח הדם בפרוגנוזה, התופעות את להסביר מנת על מספיקה אינה

לרבCMב- הנצפות )CMמ- המחלימים . >97%% במבוגרים, אין90< בילדים(

מביה"ח. בשחרורם נוירולוגית אבנורמליות

מלריאלית אנמיה מורכבת הינה מלריאלית אנמיה של הפתוגנזה

בינהם מספר וכוללת הרס מנגנונים, הארעות מופחת וייצור אריטרוציטים שלהם.

זנים התפשטות עם יחד עלתה חמורה אנמיהברחביP.falciparum של לכלורוקווין עמידים

וגם שיפור מראים החולים אם אפריקה, טפילים טיפול, השארות בעקבות בסימפטומים

להתפתחות גורמים חוזרים וזיהומים בדםחמורה. אנמיה

במלריה אדומים: דם תאי של מוגבר הרס טפילים, אך ע"י ישירות נהרסים חריפה, תד"א

להיות יכולות לא והאנמיה ההרס כמות שאינם בלבד. תד"א זה מנגנון ע"י מוסברות ע"י הדם מזרם הם גם מסולקים מודבקים

וע"י המשלים מערכת ע"י שמתווך ליזיס קומפלקס ע"י שמתווכת פגוציטוזה

המשלים. מחקרים הפעלת וע"י אנטיגן-נוגדן מלריאלית אנמיה עם מילדים שבתד"א הראו

בחלבונים משמעותית ירידה יש חמורה הגנה ושתפקידם למשלים רגולציה שמבצעים

בקסקדת שליטה ע"י מהרס התאים על אלה חלבונים ביטוי המשלים. רמות הפעלת

ועירויי מלריה נגד טיפול לאחר לנורמלי חזרוכך החלבונים בביטוי שהירידה שנראה דם,

במלריה. להדבקה וקשורה נרכשת הינהבזמן אדומים: דם תאי של מופחת ייצור זיהום

נמוכות בדם הרטיקולוציטים מלריאלי, רמותדבר בתגובה ירידה על המעיד מאוד,

מחקריםEPO) לאריטרופואטין הנורמלית .) ההדבקה של מוקדמים בשלבים כבר כי הראו

לייצור הקשורים הגנים בביטוי ירידה קיימתEPOהן - האריטרוציטים יצירת בטחול, אתר

זאת, ברוב העצם. למרות במח העיקרי, והן EPO רמות נמצאו חמורה אנמיה של המקרים

וההשערה גבוהות הפגיעה כי היא כמצופה, לאחר הארועים בקסקדת כלשהו בשלב הינה

.EPOל- הרצפטור קישור

חמצת תפקיד לחמצת כי נמצא האחרונות בשניםבחולים של בפתוגנזה חשוב עם מלריה.

הסימנים עד עייפות הינם העיקריים חמצת, המאופיינת נשימתית ומצוקה מוחלטת תשישות פיצוי כמנגנון משמשות אשר עמוקות בנשימות

נמצא נשימות עם חולים כי לחמצת. טובה החלמה סיכויי בעלי היו קומפנסטוריות

פיצוי ללא חמצת עם חולים מאשר יותרתגובה הנשימה מרכזי של תקינה נשימתי.

בהתמודדות נוסף פקטור כן אם מהווה לחמצתעוויתות מצב עם החולה והיפוגליקמיה זה.

של כן. האטיולוגיה גם נפוצים סיבוכים הינם שהוצעו לחלוטין, למרות ברורה אינה החמצת ומטבוליזם חומצה של מוגבר ייצור של מנגנונים

מספר חומצות של פגום גורמים אורגניות. מתבטאים לקטאט ייצור להגברת התורמיםאנמיה וכוללים במלריה חמורה, חום,

הפרעות דם כדוריות של זרימה היפוולמיה, עוויתות, תוצרי בטפיל, התקפי נגועות שאינן

מופחתת ואלימינציה טפיליים מטבוליזם בכבד הדם בזרימת פגיעה ע"י הנגרמת

כאשר ובתפקודי הגורמים, כלל מתוך כבד, ביותר המשמעותי כגורם מוכרת היפוולמיה

חמורה. מלריה עם ילדים בקרב לחמצת לחמצת היחיד הגורם אינה היפרלקטאטמיה

בילדים נפוץ ממצא הינו במלריה. קטואצידוזיס כי מצא בויאטנם שנערך מלריה. מחקר עם

מהבוגרים63% אך סבלו החולים מחמצת, בבסיס לקטאט. מחסור עודף היה35%ל- רק

בעל ( היהSerum base deficit – SBD) בסרום ממלריה, למוות ביותר הגבוהה הקורלציה

היו והלקטאט הקריאטינין רמות כאשרפגיעהSBDב- לשינוי העיקריים הגורמים . כקו-פקטורים נמצאו והכבד הכליה בפעילותחמצת. להתפתחות חשובים

ריאתיים סיבוכים

תוך כלל בדרך מתרחש לריאות חמור נזק הסימפטומים. הצגת מתחילת ימים מספר תגובה לאחר גם במהירות להחמיר עשוי הנזק

מטפילים. הדם וטיהור לטיפול ראשונית מלריה להתפתחות הראשונות האינדיקציות

ולאחריהן ודיספניאה טכיפניאה כוללות ריאתית אינטובציה. הדורש נשימתי וכשל היפוקסמיה

מכשל כלל בדרך נובעת לא הריאות בצקת סינדרום של למצב עד להתקדם ועשויה לבבי

חדירות (, עםARDS) חריפה נשימתית מצוקהחמצת הקפילרות של גבוהה הריאתיות.

כמצוקה ביטוי לידי רבות פעמים באה מטבולית כי נמצא באפריקה שנערך נשימתית, ובמחקר

נשימתית ממצוקה הסובלים של המוחלט רובםמתן גם סבלו ביתר נוזלים מחמצת.

הבצקת. את להחמיר עשויים והיפואלבומינמיה קשרוני ממיזוג נעה חזה בצילום אבנורמליות

בי-לטרליים ריאתיים אינפילטרטים עד ריאהדיפוזים.

והלם דם לחץ ירידת ירידה מראים בהלם השרויים החולים מרבית

מוגברת. לב ותפוקת הפריפרית בתנגודת) ריבוד למרות שמורה נראית הלב פעילות

sequestrationנגועים אדומים דם תאי ע"י ( רב בכליpRBC) בטפיל צניחת הדם ( הכליליים.

בפתאומיות, להתרחש עלולה חמורה דם לחץחמצת בצקת בליווי כלל בדרך ריאות,

אלח מאסיביים דימומים ו/או דם מטבולית, העיכול. במערכת או בטחול מקרע כתוצאה מנבא הינו תת-נפחי הלם כי מצאו מחקרים

בקרב ולמוות חמורה מלריה להתפתחות טובוכי נוזלים במתן הכרוך הסיכון למרות ילדים,

הדבר ריאות, לעתים בצקת שיחמירו מדי רביםהכרחי. לאנדותל נזק כולל ההלם הווצרות מנגנון דם, כלי של מוגברת לחדירות להוביל שעשויוזודילטציה חלבונים של בריחה מהדם,

לבבי. ודיכוי פתולוגית

כלייתיים סיבוכים בירידה כלל בדרך מלווה חריף כלייתי כשל

)אוליגוריה, פחות קלה מירידה – השתן בכמותעד400מ- מ"ל/יום( )אנוריה, חמורה ירידה

מתן ללא נדירות מ"ל/יום( ולעתים50מ- פחות הטובולים של נמק חמורים כלל. במקרים שתן כלייתית. מאיסכמיה כתוצאה להתפתח עשוי

) המים "קדחת המונח Blackwaterהשחורים" feverשחור או אדום, חום שתן למתן ( מתייחס

נרחבת אינטרה-וסקולרית מהמוליזה כתוצאהבדרך רווי שתן ליציאת הגורמת בהמוגלובין.

כלייתי. בכשל מלווה ולא זמני הינו זה מצב כלל

היפוגליקמיה חולים בקרב נפוץ ממצא הינה היפוגליקמיה

פעמים מלריה עם רבות חמורה. שסימניה כיוון מאובחנת אינה ההיפוגליקמיה

הזעה, טכיקרדיה, דיספניאה, )חרדה, של שונים סיבוכים תרדמת, עוויתות( מאפיינים

היפוגליקמיה מלריה נגרמת חמורה. מכינין/כינידין, אך הנגרמת מהיפראינסולינמיה

רמות עם בחולים גם להתרחש עשויה היא התפתחות בין קשר נורמליות, ונמצא אינסולין

היפוגליקמיה. מצבי לבין חמצת

המטולוגית אבנורמליות החיים ילדים בקרב יותר נפוצה חמורה אנמיה

כתוצאה באזורים חוזרים מזיהומים אנדמיים, .Plasmodiumה- טפילי ע"י כרוניים או

בדרך נפוץ, אך ממצא הינה טרומבוציטופניהמתרחשDICלדימומים. קשר ללא כלל

חמורה. במלריה מהחולים10%מ- בפחות

מעבדה ממצאי בבדיקות המאובחנת העיקרית האבנורמליות

60%) טרומבוציטופניה הינה מעבדהואחריה ) היפרבילירובינמיה מהמקרים(,

אנמיה40% ועליה30%) (, ) .ALT/AST (25%) – כבדי באמינו-טרנספראז

או נורמלית כלל בדרך הלויקוציטים ספירת נויטרופיליה יש המקרים במרבית נמוכה, אך

תראה תמיד צעירות. כמעט בצורות עליה עם CRPאריטרוציטים, שקיעת בקצב עליה

נמצא מידת בין ישיר קשר ופרוקלציטונין. לחומרת המעבדה בדיקות של האבנורמליות

שחזרו מטיילים על שנערך במחקר – המלריה

בין קשר נמצא טרופיים מאזורים לבין וטרומבוציטופניה היפרבילירובינמיה

.95% ( שלPPV) חיובי מנבא ערך עם מלריה

ואימונופתולוגיה דלקתיים תהליכיםציטוקינים כאחד מוכרים פרו-אינפלמטוריים ציטוקינים דלקת נוגדי חומרים כי , והוצעCMל- הגורמים

זה. בסינדרום מגן תפקיד בעלי הינםIL-10 כגון

1 טבלה חמורה למלריה אינדיקטורים

רעה ולפרוגנוזהמוחית מלריהחמורה אנמיהחמצתכלייתי כשלמצוקה וסינדרום ריאות בצקת

(ARDS) חריפה נשימתיתהיפוגליקמיהל"ד צניחתו- נורמליים לא דימומיםDIC.הגוף בכל ונשנות חוזרות עוויתותללא שנראה בשתן דם

מיקרוסקופבהכרה פגיעהקשה חולשהמתד"א5%) היפרפרזיטמיה

250000 מעל או נגועיםlפרזיטים/

מעל גוף חום C40היפרבילירובינמיה

נמצא באפריקה ילדים בקרב שנערך במחקר,TNF ברמות עליה בין קשר IL-6-ו IL-1לבין CMובין לביןIL-10 ברמות ירידה , אנמיה

(. SMA) חמורה מלריאלית שהיו בגמביה ילדים של קבוצה כי נמצא

היוTNFל- מסויים לפרומוטור לגן הומוזיגוטייםקיימתCMמ- למוות גבוה סיכון בעלי עליה .

בחוליםTNFה- ברמת חמורה, במלריה לו שיש כך על מרמזות מחקרים ותוצאותבעכברים. עכבריםCM של בפתוגנזה תפקיד

, אךCMל- עמידים הינםTNFל- רצפטור נטולי ,a (LTa) לימפוטוקסין הינו הגורם כי הוצע

LTa נטולי עכברים – הרצפטור לאותו שנקשר TNF נטולי עכברים ואילוCMל- עמידות הראו

עליה רגישים נשארו TNFה- ברמת למחלה. ומקושרת שלייתית במלריה גם נצפית

יש לתת-משקל כי ולהדגיש לסייג בלידה. כי שייתכן כך על מצביעים מאוחרים מחקרים

גבוהה חשיבות בעלי הינם אחרים ציטוקינים רבים אימונולוגיים ריאג'נטים , וכיTNF של מזו

ל- גם , מגיביםTNF רמות לקביעת המשמשיםLTaכך של תוצאות מחדש לבחון שיש ,

ל- מרובה חשיבות שייחסו קודמים מחקריםTNFבפתוגנזה חמורה. הציטוקין מלריה של

והן לפתוגנזה הן מקושרIFN- הפרו-דלקתי חריפה מלריה של מחלות. במודל מפני להגנה

ייצור ע"יIFN- בעכברים, 4ש3רNK תאי קו בעוד של לפתוגנזה ע"יIL-4 ייצור המחלה,

4ש3רNK תאי קו חמורה. מחלה מפני להגנה -IFN ל- לרצפטור נוק-אאוט שעברו עכברים

ל- עמידות הראוCMאך רגישים נשארו , המשקל שיווי כי ולמוות. סביר חמורה למלריה פרו-דלקתיים ציטוקינים שחרור של והתזמון

והן בפתוגנזה הן משמעותי הינו ואנטי-דלקתיים כי הדגים - מחקר מהמערכת הטפיל בסילוקלעכבריםIFN- של מוקדמת הזרקה

קודם24 שהודבקו ש' Plasmodiumב- לכן bergheiהביאה בעודCM מפני להגנה ,

ימים3 שהזרקה קושרה ההדבקה לאחר כיום חוקרים מתמקדים לאימונופתולוגיה.

של מהשפעתם הנובעים באירועים רבים בעלי ומחומרים פרו-דלקתיים ציטוקינים

שעשויים תהליכים על השפעה להוות אלה, את ולהוריד הקיימות לתרופות תוספת

של הטווח ארוכי הסיבוכים ואת התמותהחמורה. מלריה

(Nitric oxide – NO) החנקן תחמוצת הגנה שבין בקשר תומכים באוכלוסיות מחקרים

NO , ביטויNO ייצור לבין חמורה מלריה מפני)2 סינתאז NOS2במונוציטים הדם של (

ל- פרומוטרים של ופולימורפיזם הפריפריNOS2סינטזת . NOדורשת תאי חוץ ארגינין

לבין היפו-ארגינינמיה בין קשר הראו ומחקרים ממלריה ומוות חמורה מלריה התפתחות

מחסור יצר בארגינין והמחסור - ייתכן בילדיםאךNOב- מוגברNO שייצור גם ייתכן , גרם

בדיקות מאגרי לריקון הארגינין. רקמת של המוות לאחר אימונוהיסטוכימיות

הדגימו inducible בביטוי עליה מח, NOS (iNOS)לייצור ובמרקרים NOחמורה. במלריה

ישNOל- כי הראו מחקרים בפתוגנזה תפקיד גם תפקיד בעל הוא כי חמור, והוצע דם באלח

הוצע של בפתוגנזה רמת כאשר כי מלריה. ,NOה- ייצור יכולת את מגבילה נמוכה ארגינין

אוקסידנטים נוצרים בו מצב יוצרת גם היאייתכן הם אף התורמים מתן כי לפתוגנזה.

לטיפול מועיל תוסף יהיה ארגינין של סיסטמי בניסוי זו השערה לבחון יש חמורה, אך במלריהקליני.

(.kynurenine pathway) הקינורנין מסלול המטבוליט של גבוהות רמות על דווח

עם בילדים קווינולונית חומצה האקסיטוטוקסילעומתם, בקניה חמורה מלריה ובמלאווי.

קווינולונית חומצה בין היחס מויאטנם בבוגרים קינורנית, המח, חומצה על המגן לאנטגוניסט

קשר נמצא ולא מהנורמלי גבוה היה לאבמחקר או תרדמת לעומק על עוויתות. קובע , האנזיםIDOה- רמות כי נמצא עכברים

40פי- עד עלו הקינורנין יצירת במסלול הקצב פגיעה של סימפטומים שפיתחו בעכברים

הואIFN-הבקרה. קבוצת לעומת מוחית שעברו , ועכבריםIDO לייצור העיקרי המשרה

לאIFN-ל- נוק-אאוט ברמות עליה הראו IDOמפני מוגנים והיו CM.

אחרים מתווכים חשיבות קיימת כי הראו בעכברים מחקריםע"י מלריה של בפתוגנזה לפרפורין חמורה,

תפקידbbb) הדם-מח במחסום פגיעה .) אדם, אך בבני במחלה נבדק טרם הפרפורין CMל- עמידות הראו פרפורין ללא עכברים

לתאי כי מלריה. הודגם של הקשים ולסיבוכיםTמסוג CD8-ו NKיש של בפתוגנזה תפקיד

CMוייתכן בעכברים, מקור מהווים הם כי מחקרים מרכזי שינויים כי הראו לפרפורין.

כמוקינים ובביטוי פרוסטגלנדינים בסינטזת פחות ובאופן בעכברים בפתוגנזה קשורים

אדם. בבני במחלה מגן לתפקיד משמעותי הגורמים כל בין המדויק הקשר ידוע טרם

ועד מלריה על משפיעים הם כמה הנ"ל, שגירוי לכך עדויות אדם. קיימות בבני חמורה

לשחרור רבות פעמים הוביל ציטוקינים ע"י של גבוהות רמות נמדדו תאים, וכן ע"י וזיקולות חמורה, עם מלריה עם בילדים אנדותל חלקיקי

במחקרTNF לרמות קורלציה מקביל . וזיקולציה המאפשר הגן ללא בעכברים, חיות

ההשערהCMל- עמידות הראו היא . אנדותל מתאי המשוחררים שמיקרו-חלקיקים

חסימת ע"י לפתוגנזה, כנראה ישירות תורמים מערכת תאי עם ואינטראקציה קטנים דם כלי

הגורמים ציטוקינים עודף לשחרור החיסון. אך אינם פרו-דלקתיים כי הודגם ברורים,

(GPI) גליקוזיל-פוספטידיל-אינוזיטולPlasmodiumמ- המשוחרר falciparumעשוי

יכולGPIלכך. לגרום ע"יTNF ייצור להשרות עכברים . חיסוןiNOS ביטוי ולהגביר מקרופג'ים

סיבוכים מפני עליהם סינטטי, הגןGPI רכיב עםמלריה. של

) נגועים אדומים דם תאי ריבודSequestration)

מזיהום שמתו אנשים של המוות לאחר בדיקות נגועות כד"א הצטברות הראוP.falciparum ע"י

בכליpRBC) בטפיל ברקמות קטנים דם ( בתרומה חשיבות זו שלתופעה רבות. כנראה

ובמיקוד בדם טפילים של גבוהה לרמה הראו מסוימים. מחקרים לאיברים הפתולוגיה

pRBCה- רמות היוCMמ- שמתו אנשים אצל כי הרמות מאשר גבוהות במח דם בכלי שהצטברו קשר עדיין הוכח לא בגוף, אך אחרים באיברים

רבים גורמים שקיימים ישיר, כיוון סיבה-תוצאההשלב לגרום שעלולים שקודם לתרדמת,

כלל בדרך ההריון, ישנה . במהלךCMב- למוותבשליה, ומלריהpRBC של הצטברות אמהית וללידה תוך-רחמית בגדילה לפיגור מקושרת בתמותת לעליה יחד המובילים מוקדמת

ע"י האם, בעיקר בבריאות הילודים. הפגיעהמובילה האנמיה לעליה היא גם החמורה, יולדות. בתמותת משתנות הינן המארח על הריבוד השפעות טרם אדם בבני כי חמורות, אם להיות ועשויות

נגועים תאים הצטברות בין ישיר קשר הוכח של מסוימת שחסימה קלינית, ידוע מחלה לביןחסימה קטנים דם כלי עשויה זו מתרחשת.

ירידה להוביל בתחלופת להיפוקסיה, דלקת. במח, הדבר מתווכי ושחרור מטבוליטים

וללחץ מוחית לבצקת ישירות לתרום עשוימוגבר. תוך-גולגולתי

(Cytoadherence) תאים הצמדותמתרחשSequestration) ריבוד בחציו בעיקר ( הא-סקסואלי השלב של השני

בעקבות של התוך-אריטרוציטי הטפיל, ע"י אנדותל לתאי בוגרים טפילים הצמדות

רצפטורים מספר . זוהוpRBC פני על התעבויותבינהםpRBCל- ,CD36טרומבוספונדין, ,

ICAM-1, VCAM, E-selectinכונדרויטין , היאלורונית , וחומצהA (CSA), CD31 סולפאט

(HAבנוסף אנדותל לתאי להצמדות (. pRBC בשליה, תאי ולסינציטיוטרופובלאסטים

אדומים דם לתאי גם להצמד יכולים בוגרים pRBCל- וכן רוזטות וליצור נגועים שאינםבשילוב ליצור ע"מ נוספים עם אגרגטים,

של שונים פנוטיפים בין קשר טסיות. מציאת שונות קליניות תסמונות לבין תאית הצמדות

ייתכן משימה הינה הינוICAM-1 כי בעייתית. קיים במח: הוא מפתח תפקיד בעל רצפטור

אינדוקציה במח, עובר דם בכלי נרחב בפיזורובינהם ציטוקינים ע"י והואTNF- שונים,

במוחותpRBC עם ביחד נמצא שמתו אנשים לעומתCMמ- טפילים . מהדם שבודדו זאת,

כבעלי נמצאו לאCM עם ילדים של הפריפרי כי עקבי. ייתכן באופןICAM-1ל- מוגבר קישור – עצמם בטפילים מהטרוגניות נובע הדבר הטפיל של שונים וריאנטים כי הראה מחקר

ה- מולקולת של שונים בשיירים משתמשיםICAM-1רצפטור להצמדות. אנדותליאלי

במח, דם בכלי נמצא , לאCD36נוסף, חשוב בריאות, דם בכלי נרחב באופן מבוטא אך

הטפיל, של האיסולטים ושריר. רוב כליות, כבדל- להצמד בהריון, יכולים שבחולות לאלו פרט

CD36ל- הצמדות יכולת בין . הקשרCD36לבין וישנם אינו פתוגנזה שונים מחקרים ברור, אגרגציה מנגנונים המציגים של מנוגדים.

pRBCחמורה, מתווכת מלריה עם , המקושרת טסיות, אך פני על המבוטאCD36 ע"י בעיקר

הטפיליםCM עם ילדים אצל פחות הראו , קיימים לרצפטור קשירה מחקרים זה.

התאמה לחוסר אפשריים הסברים המספקים בילדים הטסיות הצטברות רמת כי זה: נמצא

שמתו ילדים של מזו גבוהה הייתהCMמ- שמתו מלריה, ע"י שנגרמה חמורה מאנמיה כתוצאה

מוחית מפתולוגיה שמתו ילדים של מזו וכן כי הראה זה למלריה. מחקר קשורה שאינה אנדותל לתאי להצמד יכולת לטסיות קיימת .TNF ע"י גירוי עברו שאלה לאחרCD36 נטולי

בין כגשר משמשות המוצמדות הטסיותל- האדומים, שנצמדים הדם לתאי האנדותל

CD36שעל בין קישור נוצר הטסיות, וכך פני CD36 נטולי באזורים דם לכלי אדומים דם תאימחקר המח כמו הראה נוסף והשליה.

(,SAO) אסיאתי דרום-מזרח שאובלוציטוזיס מערב של תושבים המאפיינת גנטית תכונה

.CM מפני הגנה השקט, מספקת האוקיינוס ברמות נקשרים הזו התכונה נשאי של דם תאי

ביחסCD36ל- במיוחד גבוהות דם לכדוריות הסברה SAO עם שבאנשים היא רגילות.

מתרחשתpRBCה- הצטברות באזורים הדם בכלי הצטברות את ומונעת ספציפיים

יצירת בה נוספת דוגמא הינה רוזטות במח. הפתוגנזה. על משפיעה המארח של הגנטיקה

הראו באפריקה שנערכו המחקרים מרבית מחלה. וחומרת רוזטות יצירת פנוטיפ בין קשר

קבוצת נעדר הנ"ל הפנוטיפ איים ממלנזיה, אחד מצפון-מזרח הרצפטורים לאוסטרליה.

הינו רוזטות ליצירת שחיוני כד"א על העיקרייםCR1חוסר הינוCR1ב- . באוכלוסיה נפוץ

הגנה מנגנון הנראה ככל מהווה והוא המלנזיתעובדה מלריה מפני את מחזקת זו חמורה.

לחומרת רוזטות יצירת בין קשר על העדויותהמחלה.

ביטוי לבין לתאים הצמדות פנוטיפ בין הקשרבשל אף מורכב להיות עשוי המחלה יותר, לביןpRBC בין קשרים מחקר – המארח תאי גרמוpRBC כי הראה של הביטוי להגברת

ICAM-1על ושביטוי תאי גבי אנדותל, של קטנה כמות בהוספת גם הוגבר הרצפטור

TNFהמצאות . pRBC-ו TNFלביטוי גרמה יחד כל המצאות מאשר , יותרICAM-1 של מוגברבנפרד. מהם אחד

מחלה וביטוי הטפיל של הצמדות מולקולות ההצמדות תופעות מרבית כי להיום, נראה נכון

,PfEMP-1 החלבון ע"י מתווכות לתאים

16-20 בין האריטרוציט לממברנת שמוחדרחלבון שעות מאוד הינו זה מהדבקתו.

שמורים אתרים למצוא מקווים פולימורפי, אךוכבר להכנת שישמשו מספר ישנם חיסון,

רחב למגוון נקשר בנושא. החלבון התקדמויותבינהם בתאי רצפטורים של ,CR1 המארח,

,CD36סולפאט, הפרין CD31, IgM, CSA-ו ICAM-1ל- . קישורCSA-ול HAמשמעותי הינו

הרצפטורים שאלו בהריון, כיוון בנשים בעיקרבשליה,PfEMP-1 נקשר אליהם העיקריים יכולת בעלי שהינם הטפיל של ווריאנטים נמצאים אלה לרצפטורים גבוהה הצמדות

הריונית, ומהווים במלריה יחסית גדולה בכמות בהריון, נשים על שיגן חיסון להכנת מטרה קיים כי הראו נוספים שמחקרים למרות

השלייתיים, וכי בוריאנטים גם רב פולימורפיזםולהפריןCSAל- הצמדות הראו לא חלקם

. in-vitro בבדיקות סולפאטהינהP.vivaxב- זיהום של הקלינית התוצאה

ע"י מזיהום חמורה פחות כלל בדרךP.falciparumש- כיוון הנראה , ככלP.vivaxלא

למרות גורם נמצא לריבוד. בין קשר זאת, לביןP.vivaxב- הריוני זיהום נמוך משקל

בעיקר בעבר. שילדו נשים אצל בלידה, האיסולטים30 כל כי נמצא שנעשה במחקר

,CD36ל- קישור הראו לא שנבדקוP.vivax שלICAM-1או TSPל- נקשרו כולם , אךCSA-ו

HAשהינם להצמדות המקושרים רצפטורים . P.falciparum מ- במלריה שלייתית

סיכוםמחקרים בשנים כי מראים רבים האחרונות, מלריה של הפתוגנזה לגבי הפשטנית הגישה

בה מעורבים למעשה וכי מספקת אינה של החדשים רבים. הכלים מורכבים מנגנונים המעורבים החלבונים וחקירת הגנטיקה לחקירת עוצמה בעלי כלים מספקים

חדשות דרכים למציאת בתקווה הפתוגנזה של החמרה למניעת או הדבקה למניעת

שונות אוכלוסיות בקרב גנטית המחלה. משפיעה העולם ברחבי וטפילים בני-אדם

גיל גם הפתוגנזה, כמו מנגנוני על ישיר באופן מנגנוני להבנת עוזרת לעתים זו החולה. שונות

להטעות, עלולה גם היא אך המחלה הווצרות שבוצעו ממחקרים הבנות משליחים כאשרעל אוכלוסיה בקרב אוכלוסיות מסוימת,

אחרות.

References1. Mackintosh, C. L., J. G. Beeson, and K.

Marsh. 2004. Clinical features and pathogenesis of severe malaria. Trends Parasitol. 20:597-603.

2. Maitland K, Marsh K. Pathophysiology of severe malaria in children. Acta Trop. 2004;90:131–140.

3. Newton CRJC, Taylor TE, Whitten RO. Pathophysiology of fatal falciparum

malaria in African children. Am J Trop Med Hyg. 1998;58:673–676.

4. Idro R, Jenkins NE, Newton CR. Pathogenesis, clinical features, and neurological outcome of cerebral malaria Lancet Neurol 2005; 4: 827–40.

5. Trampuz A , Jereb M, Muzlovic I, Prabhu RM. Clinical review: Severe malaria. Critical Care 2003, 7:315-323.

6. Maitland K, Pamba A, Fegan G, et al. Perturbations in electrolyte levels in Kenyan children with severe malaria complicated by acidosis. Clin Infect Dis. 2005;40:9–16.