Молекулярные механизмы рака лёгкого: клинические...

Молекулярные механизмы

рака лёгкого: клинические

аспекты

Е.Н. Имянитов

НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова

Кафедра онкологии МАПО

Кафедра медицинской генетики Педиатрической академии

Санкт-Петербург

Рак лёгкого

> 85% - курильщики (часто плоскоклеточный (РФ); (почти) нет перспективных новых подходов к лечению…)

< 15% - некурящие (часто аденокарцинома; новые методы лечения, по прогнозу стал сходен с РМЖ)

Гистология РЛ

Мелкоклеточный (агрессивный; плохо изучен (мало операционного материала))

Немелкоклеточный (плоскоклеточный, аденокарцинома и т.д.)

Мутации в опухолях лёгкого

Активируют онкогены

Инактивируют супрессорные гены

Мутации в опухолях лёгкого

p53

EGFR

KRAS

BRAF

RB1

P16

Cyclin D1

CMYC

….

Сигнальные каскады в РЛ

Аутоактивация каскада мембранных рецепторных тирозинкиназ (например, EGFR) • EGFR (HER1) • RAS • RAF


Интересное явление: паракринная стимуляция

неопластического роста стромальными компонентами опухоли (фибробластами)!!!

Клинические аспекты

Ранняя диагностика, контроль края резекции, детекция микрометастазов

Индивидуальный подбор терапии

Детекция единичных

опухолевых клеток

p53, KRAS

Нет универсального маркера

Проблемы с чувствительностью

Проблемы со специфичностью

Сомнительные перспективы клинического применения в этом десятилетии

EGFR

- Ингибиторы EGFR (рецептор эпидермального

фактора роста)

-EGFR активирован в >80% НМКРЛ

- Иресса, Тарцева

- Эрбитукс, Вектибикс

Мутации EGFR

13

EGFR-тестирование

Пол и/или анамнез курения?!

До лечения

Неделя 3

Транслокации EML4-ALK

Horn and Pao, 2009

Только в аденокарциномах

< 5-10%

Ассоциация с муцинозной гистологией

Разные варианты транслокаций

Диагностика: ПЦР (РНК) или FISH


Кризотиниб у больных с

транслокацией EML4-ALK

Kwak et al., 2010

Lee et al., 2011

Пеметрексед у больных с

транслокацией EML4-ALK

Авастин

Комбинация с карбоплатином и паклитакселем, первая линия

Только при неплоскоклеточных немелкоклеточных РЛ

Нет маркеров ответа

«Нормализация» кровотока

в опухоли

Сосудистая сеть

опухоли

Нормальная сосудистая

сеть

Сосудистая сеть

опухоли после

лечения Авастином

Перспективы

р53

~50% РЛ

Восстановление функции (конформации) р53 + химио-/радио- терапия?

Избирательное поражение клеток с инактивированным р53?

Главное

Мутации EGFR – главное событие 2000-х

Мутации ALK

KRAS! – но нет ингибиторов

Мало достижений в отношении плоскоклеточного рака

Лишь малая часть опухолей имеет мишени

1 мишень: + ~ 12 мес.?

Молекулярные механизмы рака лёгкого: клинические...

Health & Medicine