Н.А.Вознесенский, НИИ пульманологии ФМБА

Перспективы Перспективы

лекарственной терапии лекарственной терапии

социально значимых социально значимых

заболеванийзаболеваний

к.м.н. Н.А. Вознесенскийк.м.н. Н.А. Вознесенский

НИИ пульмонологии ФМБАНИИ пульмонологии ФМБА

Туберкулез: Туберкулез: фактыфактыТуберкулез: Туберкулез: фактыфакты

Заболеваемость: > 100 тыс. человек в годЗаболеваемость: > 100 тыс. человек в год

Бактериовыделение: у каждого четвертого пациентаБактериовыделение: у каждого четвертого пациента

Распространенность: > 270 тыс. больныхРаспространенность: > 270 тыс. больных

Множественная лекарственная устойчивость – 10%Множественная лекарственная устойчивость – 10%

Сочетание с ВИЧ-инфекцией: у 5% больных Сочетание с ВИЧ-инфекцией: у 5% больных

Смертность: 25 тыс. человек в годСмертность: 25 тыс. человек в год

Перспективы лекарственной терапииПерспективы лекарственной терапии

Туберкулез: Туберкулез: проблемыпроблемыТуберкулез: Туберкулез: проблемыпроблемы

Микобактерии туберкулезаМикобактерии туберкулезамедленный ростмедленный рост

персистенция в макрофагахперсистенция в макрофагах

гиперизменчивость, ведущая к множественной гиперизменчивость, ведущая к множественной

лекарственной устойчивостилекарственной устойчивости

однокопийность многих геноводнокопийность многих генов

компенсаторные мутациикомпенсаторные мутации


ТерапияТерапиядлительностьдлительность

многокомпонентностьмногокомпонентность

низкий комплайнснизкий комплайнс

токсичность токсичность

Туберкулез: Туберкулез: лекарствалекарстваТуберкулез: Туберкулез: лекарствалекарства

Диарилхинолин (TMC207)Диарилхинолин (TMC207)

Избирательно ингибирует АТФ-синтазуИзбирательно ингибирует АТФ-синтазу

Укороченный режим стартовой терапии Укороченный режим стартовой терапии

Терапия второй линии при МЛУТерапия второй линии при МЛУ

Лечение латентной туберкулезной инфекцииЛечение латентной туберкулезной инфекцииMatteelli A. // Future Microbiol. 2010; 5(6): 849.Matteelli A. // Future Microbiol. 2010; 5(6): 849.


Клинические испытания Клинические испытания I-IIII-III фазы фазы Фторхинолоны (моксифлоксацин, гатиФторхинолоны (моксифлоксацин, гатифлоксацин)флоксацин)

Диарилхинолин (TMC207)Диарилхинолин (TMC207)

Нитроимидазолы (OPC67683 и PA824)Нитроимидазолы (OPC67683 и PA824)

Пиррол (LL3858)Пиррол (LL3858)

Диамин (SQ109)Диамин (SQ109)

Туберкулез: Туберкулез: мишени и средства доставкимишени и средства доставкиТуберкулез: Туберкулез: мишени и средства доставкимишени и средства доставки

НанотехнологииНанотехнологии Полимерные наночастицы, липосомы,

наноэмульсии и наносуспензии в качестве носителей противотуберкулезных препаратов.

Рифанано – комбинация 4 основных противотуберкулезных препаратов в виде наночастиц. Запланированы клинические исследования.


Новые мишени Новые мишени изоцитратлиаза, пептиддеформилаза, еноил-АПБ-редуктаза – изоцитратлиаза, пептиддеформилаза, еноил-АПБ-редуктаза –

ведется скрининг молекулведется скрининг молекул малатсинтаза, малатсинтаза, протепротеоосома, сома, специфические протеазы МБТспецифические протеазы МБТ,,

рибонуклеотидная редуктаза – изучаются в качестве мишеней рибонуклеотидная редуктаза – изучаются в качестве мишеней

Туберкулез: Туберкулез: профилактикапрофилактикаТуберкулез: Туберкулез: профилактикапрофилактика


Вакцина БЦЖ Вакцина БЦЖ Ослабленный штамм Mycobacterium bovis, Ослабленный штамм Mycobacterium bovis,

полученный в результате 230 пересевов на полученный в результате 230 пересевов на

искусственных средах искусственных средах

Впервые применена у человека в 1921 г.Впервые применена у человека в 1921 г.

Вариабельная эффективностьВариабельная эффективность

Риск осложнений Риск осложнений

Потенциальные препараты для иммунизации Потенциальные препараты для иммунизации Антигены Mycobacterium tuberculosisАнтигены Mycobacterium tuberculosis

Белки комплекса антигена Белки комплекса антигена 8585 (Ag85A, Ag85B (Ag85A, Ag85B,, Ag85C Ag85C))

Поверхностные липопротеины Поверхностные липопротеины PstSPstS

Ранний секреторный протеин Ранний секреторный протеин ESAT-6ESAT-6

Рак легкого: Рак легкого: фактыфактыРак легкого: Рак легкого: фактыфакты

Заболеваемость: 56,7 тыс. человек в год (2008 г.)Заболеваемость: 56,7 тыс. человек в год (2008 г.)

Смертность: 51,3 тыс. человек в год (2008 г.)Смертность: 51,3 тыс. человек в год (2008 г.)

Ведущая причина смертности среди новообразований (18% Ведущая причина смертности среди новообразований (18%

всей онкологической летальности)всей онкологической летальности)

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – 85%Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – 85%

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) – 15%Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) – 15%

Диагностика на стадии отдаленного метастазирования Диагностика на стадии отдаленного метастазирования

в 50-60% случаевв 50-60% случаев

Курением обусловлено около 85% всех случаев рака легкогоКурением обусловлено около 85% всех случаев рака легкого


Рак легкого: Рак легкого: проблемы проблемы Рак легкого: Рак легкого: проблемы проблемы

Поздняя диагностика ведет к невозможности радикального Поздняя диагностика ведет к невозможности радикального

хирургического леченияхирургического лечения

Токсичность и низкая эффективность химиотерапииТоксичность и низкая эффективность химиотерапии

Потребность в предикторах эффекта и персонализации Потребность в предикторах эффекта и персонализации

вмешательствавмешательства


Рак легкого: Рак легкого: от молекулярных механизмов к терапии от молекулярных механизмов к терапии Рак легкого: Рак легкого: от молекулярных механизмов к терапии от молекулярных механизмов к терапии

Выяснен многоступенчатый патогенез неопластической Выяснен многоступенчатый патогенез неопластической

прогрессии при НМРЛпрогрессии при НМРЛ ((Noguchi M. Noguchi M. // // Cancer Metastasis Rev. 2010;29:15-21Cancer Metastasis Rev. 2010;29:15-21))..




EGFR – рецептор эпидермального фактора ростаEGFR – рецептор эпидермального фактора роста

Пролиферация клеток, торможение апоптоза, Пролиферация клеток, торможение апоптоза,

неоангиогенез, метастазированиенеоангиогенез, метастазирование

Ингибиторы тирозинкиназы EGFRИнгибиторы тирозинкиназы EGFR

Гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева)Гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева)

Мутации EGFR у 40–80% больных НМРЛМутации EGFR у 40–80% больных НМРЛ

Чаще у женщин, не куривших, азиатской расыЧаще у женщин, не куривших, азиатской расы

Предиктор эффективности – мутации в экзонах 19 и 21Предиктор эффективности – мутации в экзонах 19 и 21

Не повышают эффективности химиотерапии в комбинацииНе повышают эффективности химиотерапии в комбинации

У большинства пациентов развивается резистентность (У большинства пациентов развивается резистентность (мутация в мутация в

экзоне экзоне 20 20 или активация альтернативных сигнальных путей – или активация альтернативных сигнальных путей – c-Metc-Met))

Преодоление резистентности: использование препаратов Преодоление резистентности: использование препаратов IIII поколения, поколения,

необратимо блокирующих EGFR; сочетание с необратимо блокирующих EGFR; сочетание с ARQ-197 (ARQ-197 (ингибитор ингибитор c-Metc-Met))

ЦетуксимабЦетуксимаб

Моноклональное антитело против EGFR Моноклональное антитело против EGFR



Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

Бевацизумаб (Авастин) – моноклоналБевацизумаб (Авастин) – моноклональные антитела против VEGFьные антитела против VEGF

Возможно сочетание с химиопрепаратамиВозможно сочетание с химиопрепаратами

Риск нежелательных явлений Риск нежелательных явлений

Предиктора эффективности не разработаноПредиктора эффективности не разработано

Ряд ингибиторов тирозинкиназы VEGF (sunitinib, axitinib, linifanib, Ряд ингибиторов тирозинкиназы VEGF (sunitinib, axitinib, linifanib,

motesanib) проходят исследования фазы 2/3motesanib) проходят исследования фазы 2/3

Транслокация генов Транслокация генов ALK ALK и и EML4EML4

Чаще у не куривших, мужчин, молодых, при аденокарциномеЧаще у не куривших, мужчин, молодых, при аденокарциноме

Снижена эффективность химиотерапии и ингибиторов EGFRСнижена эффективность химиотерапии и ингибиторов EGFR

Кризотиниб – резко выраженный клинический эффект (фаза Кризотиниб – резко выраженный клинический эффект (фаза III)III)

Скрининг на транслокацию ALK у не курящих без мутаций EGFR и KRASСкрининг на транслокацию ALK у не курящих без мутаций EGFR и KRAS

Рак легкого: Рак легкого: новые мишени новые мишени Рак легкого: Рак легкого: новые мишени новые мишени


Активация генов при НМРЛ:Активация генов при НМРЛ:

SPAG5, POLH, KIF23, RAD54L – SPAG5, POLH, KIF23, RAD54L –

подготовка к митозу, репарация подготовка к митозу, репарация

ДНК, разделение хромосомДНК, разделение хромосом

Подавление экспрессии:Подавление экспрессии:

SGCG, NLRC4, MMRN1, SFTPD SGCG, NLRC4, MMRN1, SFTPD

– формирование внеклеточного – формирование внеклеточного

матрикса, апоптоз, матрикса, апоптоз,

проницаемость сосудов, проницаемость сосудов,

воспалениевоспаление

Профили экспрессии генов при Профили экспрессии генов при НМРЛНМРЛ ((VälkVälk К. К. // // Oncology 2010;79:283-292Oncology 2010;79:283-292))..

Рак легкого: Рак легкого: генная терапиягенная терапияРак легкого: Рак легкого: генная терапиягенная терапия


Опухоль-супрессирующие гены:Опухоль-супрессирующие гены:

Липидные наночастицы, содержащие ген Липидные наночастицы, содержащие ген Fus1 Fus1 ((3p21.33p21.3, ,

делеция у 60% больных НМРЛ). Исследование фазы 1.делеция у 60% больных НМРЛ). Исследование фазы 1.

Ген Ген p53p53 (мутации у 60-75% больных РЛ), вектор – аденовирус (мутации у 60-75% больных РЛ), вектор – аденовирус

(Адвексин). Исследования фаз 1-3 при НМРЛ и МРЛ. (Адвексин). Исследования фаз 1-3 при НМРЛ и МРЛ.

Различные пути введения и сочетания с другими Различные пути введения и сочетания с другими

вмешательствами.вмешательствами.

Бронхиальная астмаБронхиальная астмаБронхиальная астмаБронхиальная астма

ОсобенностиОсобенности

Распространенность: около 7% населенияРаспространенность: около 7% населения

Хроническое аллергическое заболеваниеХроническое аллергическое заболевание

Различная тяжесть заболеванияРазличная тяжесть заболевания

Длительная поддерживающая терапияДлительная поддерживающая терапия

Концепция контроляКонцепция контроля


ПроблемыПроблемы

Профилактические меры и прогнозированиеПрофилактические меры и прогнозирование

Комплайнс и самоведениеКомплайнс и самоведение

Значение форм выпуска (ингаляторы)Значение форм выпуска (ингаляторы)

Недопустимость серьезных нежелательных Недопустимость серьезных нежелательных

явленийявлений

Таргетная терапияТаргетная терапия

Новая концепция медициныНовая концепция медициныНовая концепция медициныНовая концепция медицины

4П4ППредсказательностьПредсказательность

ПревентивностьПревентивность

ПерсонализацияПерсонализация

ПартнерствоПартнерство


Н.А.Вознесенский, НИИ пульманологии ФМБА

Health & Medicine