Роль тромбофилии при невынашивании

беременности в поздних сроках

Ус Ирина Владимировнаврач акушер-гинеколог Перинатального центра г.Киева

Частота невынашивания Частота невынашивания беременностибеременности

Каждая 4-я женщина может потерять беременность

от 10% до от 10% до 2255% % к общему к общему

числу беременностейчислу беременностей

На долю недоношенных На долю недоношенных детей приходится до 70% детей приходится до 70% ранней неонатальной ранней неонатальной смертности и 65-75% смертности и 65-75% детской смертностидетской смертности

Частота преждевременных Частота преждевременных родов в разных странах 4-родов в разных странах 4-11%11%

ИнфекцияИнфекция Истмико-цервикальная недостаточностьИстмико-цервикальная недостаточность Стресс матери и/или плода, обусловленный Стресс матери и/или плода, обусловленный

наличием экстрагенитальной патологии, наличием экстрагенитальной патологии, осложнений беременности и плацентарной осложнений беременности и плацентарной недостаточностинедостаточности

Тромбофилические нарушенияТромбофилические нарушения Перерастяжения матки при многоплодии, Перерастяжения матки при многоплодии,

многоводии, пороках развития матки, многоводии, пороках развития матки, инфантилизмеинфантилизме

Причины невынашивания Причины невынашивания беременности в поздних срокахбеременности в поздних сроках

ТромбофилияТромбофилия ((от греч. от греч. trhombos – trhombos – сгусток и сгусток и philia - philia - склонностьсклонность)–)– патологическое состояние, патологическое состояние, проявляющееся в нарушении проявляющееся в нарушении гемостаза и склонности к развитию гемостаза и склонности к развитию рецидивирующих сосудистых рецидивирующих сосудистых тромбозов (преимущественно тромбозов (преимущественно венозных) различной локализации и венозных) различной локализации и часто возникающее в связи с часто возникающее в связи с беременностью.беременностью.

Приобретенные факторы риска развития Приобретенные факторы риска развития тромбофилических состояний во время тромбофилических состояний во время

беременности:беременности:

Возраст старше 35 летВозраст старше 35 лет МногорожавшиеМногорожавшие Ожирение (ИМТ>29 кг/м2 до беременности)Ожирение (ИМТ>29 кг/м2 до беременности) Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия в Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия в

анамнезеанамнезе Варикозное расширение венВарикозное расширение вен Длительная иммобилизация (например, при Длительная иммобилизация (например, при

токолизе)токолизе) Дегидратация (рвота беременных)Дегидратация (рвота беременных) Синдром гиперстимуляции яичниковСиндром гиперстимуляции яичников Травма тазаТравма таза Злокачественные новообразованияЗлокачественные новообразования

Сиднейские диагностические Сиднейские диагностические критерии тромбофилии (2006)критерии тромбофилии (2006)

Патология беременностиПатология беременности

А) Один или более случай необъяснимой внутриутробной А) Один или более случай необъяснимой внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 гибели морфологически нормального плода после 10 недель беременности, подтвержденный при недель беременности, подтвержденный при ультразвуковом исследовании или морфологическиультразвуковом исследовании или морфологически

Б) Один или более эпизод преждевременных родов Б) Один или более эпизод преждевременных родов морфологически нормального ребенка до 34 недель морфологически нормального ребенка до 34 недель беременности из за тяжелой преэклампсии, эклампсии беременности из за тяжелой преэклампсии, эклампсии или плацентарной недостаточностиили плацентарной недостаточности

В) Три или более последовательных необъяснимых В) Три или более последовательных необъяснимых самопроизвольных аборта при исключении самопроизвольных аборта при исключении гинекологической патологии или гормональной гинекологической патологии или гормональной недостаточности или хромосомных нарушений у обоих недостаточности или хромосомных нарушений у обоих родителейродителей

При генетической или приобретенной При генетической или приобретенной тромбофилии риск венозного и тромбофилии риск венозного и

артериального тромбоэмболизма резко артериального тромбоэмболизма резко возрастаетвозрастает

При приобретенной тромбофилии (АФС) При приобретенной тромбофилии (АФС) репродуктивные потери происходят в репродуктивные потери происходят в основном в сроки до 10 нед, при генетической основном в сроки до 10 нед, при генетической тромбофилии – в более поздние сроки тромбофилии – в более поздние сроки гестации.гестации.

Комбинированные формы тромбофилии Комбинированные формы тромбофилии (сочетание нескольких приобретенных и (сочетание нескольких приобретенных и наследственных дефектов системы гемостаза) наследственных дефектов системы гемостаза) повышают риск неблагоприятного исхода повышают риск неблагоприятного исхода беременностибеременности

Гены и тромбофилияГены и тромбофилия

До 70% случаев До 70% случаев тромботических проблем могут тромботических проблем могут быть связаны с генетическими быть связаны с генетическими факторамифакторами

Buchanan GS, Rodgers GM, Ware Branch D. The inherited Buchanan GS, Rodgers GM, Ware Branch D. The inherited thrombophilias: genetics, epidemiology, and laboratory thrombophilias: genetics, epidemiology, and laboratory evaluation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003;17:397–411evaluation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003;17:397–411

Генетические формы тромбофилииГенетические формы тромбофилии

дефицит антитромбина дефицит антитромбина IIIIII дефицит протеина Сдефицит протеина С дефицит протеина дефицит протеина SS резистентность к активированному протеину резистентность к активированному протеину

С, или мутация С, или мутация V V фактора (фактора (leidenꞋs leidenꞋs мутация)мутация) мутация гена протромбина мутация гена протромбина G 20210 G 20210 АА гипергомоцистеинемиягипергомоцистеинемия полиморфизм гена ингибитора активатора полиморфизм гена ингибитора активатора

плазминогена (плазминогена (PAI-1)PAI-1)

Показания к генетическому Показания к генетическому анализу:анализу:

Семейный анамнез – тромбоэмболии в возрасте до 40 Семейный анамнез – тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;лет у родственников;

Неясные эпизоды венозных и/или артериальных Неясные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 леттромбозов в возрасте до 40 лет

Рецидивирующие тромбозы у пациентки и ближайших Рецидивирующие тромбозы у пациентки и ближайших родственниковродственников

Тромбоэмболические осложнения при беременности, Тромбоэмболические осложнения при беременности, после родов, при использовании гормональной после родов, при использовании гормональной контрацепцииконтрацепции

Повторные потери беременности, мертворождения, Повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойка задержка внутриутробного развития плода, отслойка плацентыплаценты

Раннее начало преэклампсии, Раннее начало преэклампсии, HELLP-cHELLP-cиндромаиндрома

Дефиниция тромбозовДефиниция тромбозов А.П. А.П.

МомотМомот

Нить фибрина обрывает нить жизни

Факторы

риска

тромбофили

и

Состояние

тромботи

ческой

готовности

Сосуд

иста

я ката

строф

а

генотипирование

анамнезлабораторны

е данные

клиника

Генетический полиморфизмГенетический полиморфизм

- Генетический полиморфизм – сосуществование в одной Генетический полиморфизм – сосуществование в одной популяции двух или нескольких наследственных форм, популяции двух или нескольких наследственных форм, находящихся в динамическом равновесии нескольких или находящихся в динамическом равновесии нескольких или даже многих поколений.даже многих поколений.

- Это однонуклеотидные позицииЭто однонуклеотидные позиции (единичные нуклеотидные (единичные нуклеотидные

последовательности) - последовательности) - SNP (Single Nukleotide Polymorphizm)SNP (Single Nukleotide Polymorphizm) в геномной ДНК, для в геномной ДНК, для которых в некоторой популяции имеются различные которых в некоторой популяции имеются различные варианты последовательностей (аллели), причем редкий варианты последовательностей (аллели), причем редкий аллель встречается с частотой не менее 1%аллель встречается с частотой не менее 1%

по различным оценкам в геноме человека 3-10 миллионов по различным оценкам в геноме человека 3-10 миллионов SNPSNP

Система гемостазаСистема гемостаза

Структурно выделяютСтруктурно выделяют•Плазменное звеноПлазменное звено•Сосудисто-тромбоцитарное звеноСосудисто-тромбоцитарное звено

Функционально выделяют системы Функционально выделяют системы •СвертыванияСвертывания•Противосвертывания (антикоагулянтная)Противосвертывания (антикоагулянтная)

• антитромбин III;антитромбин III;• протеин С;протеин С;• протеин S;протеин S;• ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI);ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI);• кофактор гепарина II.кофактор гепарина II.

•Фибринолиза Фибринолиза

Риск нарушений системы свертывания Риск нарушений системы свертывания кровикрови

Плазменное звено гемостазаПлазменное звено гемостаза– Свертывающая системаСвертывающая система

• F5 F5 (фактор (фактор VV)):: 1691 G>A (Arg506Gln)1691 G>A (Arg506Gln) ((Лейден мутацияЛейден мутация))

• F2 F2 (протромбин)(протромбин): 20210 G>A: 20210 G>A• FGB FGB (фибриноген)(фибриноген): -455 G>A: -455 G>A– Система фибринолизаСистема фибринолиза

•   SERPINE1 SERPINE1 (PAI-1)(PAI-1): -675 5G>4G: -675 5G>4G  Тромбоцитарное звено гемостазаТромбоцитарное звено гемостаза• ITGA2 ITGA2 ((GP Ia)GP Ia): 807 C>T (F224F): 807 C>T (F224F)• ITGB3 ITGB3 (GP(GP IIIa)IIIa):: 1565 T>C (L33P) 1565 T>C (L33P)

Пример. Пример. Плазменное звено Плазменное звено гемостаза. Фибринолитическое гемостаза. Фибринолитическое

звенозвеноSERPINE1 (PAI-1)SERPINE1 (PAI-1): -675 5: -675 5G>4GG>4GГен –Ген – основная функция ингибитора активатора плазминогена основная функция ингибитора активатора плазминогена

1 – ограничить фибринолитическую активность местом 1 – ограничить фибринолитическую активность местом расположения гемостатической пробки за счет расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена.ингибирования тканевого активатора плазминогена.

ПолиморфизмПолиморфизм

Полиморфный вариант 4 Полиморфный вариант 4 G G затрагивает промоторную область, затрагивает промоторную область, что сопровождается повышенной экспрессией гена и что сопровождается повышенной экспрессией гена и повышенным синтезом повышенным синтезом PAI-1PAI-1 в крови. В результате в крови. В результате снижается активность тромболитических ферментов.снижается активность тромболитических ферментов.

РискиРиски

-Риск тромбообразования возрастает примерно в 1,7 раз-Риск тромбообразования возрастает примерно в 1,7 раз

-Проблем-Проблемыы беременности: беременности:

--повышение риска невынашивания в 2-4 разаповышение риска невынашивания в 2-4 раза

-повышается частота гипоксии, ЗРП, внутриутробной -повышается частота гипоксии, ЗРП, внутриутробной

смерти плодасмерти плода

Плазменное звено гемостазаПлазменное звено гемостазаФибринолитическое звеноФибринолитическое звено

SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G, 4G>4G (частота 5-SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G, 4G>4G (частота 5-18%)18%)

Бальная оценка факторов риска Бальная оценка факторов риска развития тромбозовразвития тромбозов

П.А. Кирющенков, Р.Г. Шмаков, Е.В. Андамова, М.А. ТамбовцеваАлгоритм клинико-гемостазиологического обследования в акушерско-гинекологической практике.

Перспектива развития геномных Перспектива развития геномных исследований «от нуклеотидных пар до исследований «от нуклеотидных пар до постели больного»постели больного»

Charting a course for genomic medicine from base pairs to bedside. Nature, Feb. 10, 2011

1990-2003 гг

Проект «Геном

человека»

2004-2010 гг

2011-2020 гг

После 2020 гг

Понимание

структуры генома

Понимание

биологии генома

Понимание

биологии болезни

Прогресс медицины

Повышение эффективнос

ти здравоохра-

нения

ВыводыВыводы

1.1.Скрининг генетических особенностей тромбофилий Скрининг генетических особенностей тромбофилий помогает на раннем этапе выявить группу риска и помогает на раннем этапе выявить группу риска и проводить профилактические мероприятия для проводить профилактические мероприятия для снижения вероятности акушерских осложнений. снижения вероятности акушерских осложнений.

2.2.Для оценки риска возникновения нарушений системы Для оценки риска возникновения нарушений системы свертывания крови учитывается наличие всех свертывания крови учитывается наличие всех прокоагулянтных полиморфизмов, так как их сочетанное прокоагулянтных полиморфизмов, так как их сочетанное влияние может в несколько раз увеличивать риск влияние может в несколько раз увеличивать риск возникновения тромботических осложнений.возникновения тромботических осложнений.

3.3.Только после оценки всех факторов риска, включая Только после оценки всех факторов риска, включая генетические, будет дано заключение, список генетические, будет дано заключение, список возможных дополнительных исследований и возможных дополнительных исследований и практические рекомендации, направленные на практические рекомендации, направленные на профилактику тромбофилических осложнений у профилактику тромбофилических осложнений у беременных и предотвращение в дальнейшем беременных и предотвращение в дальнейшем невынашивание беременности в поздних сроках.невынашивание беременности в поздних сроках.

СПАСИБО ЗА СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!ВНИМАНИЕ!