СФЕРИЧЕСКИЕ АМОРФНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ ИЗ ТРИТЕРПЕНОИДОВ...

À. Ï. Êàïëóí1,3, Ä. À. Áåçðóêîâ1, Â. È. Ïîïåíêî2, Â. È. Øâåö1

ÑÔÅÐÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÌÎÐÔÍÛÅ ÍÀÍÎ×ÀÑÒÈÖÛÈÇ ÒÐÈÒÅÐÏÅÍÎÈÄÎÂ ÁÅÐÅÑÒÛ —ÍÎÂÛÉ ÒÈÏ ÑÓÁÌÈÊÐÎÍÍÛÕ ÑÐÅÄÑÒÂÄÎÑÒÀÂÊÈ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÑÓÁÑÒÀÍÖÈÉ

Ïîñòóïèëà â ðåäàêöèþ 18.02.11. Ïðèíÿòà ê ïå÷àòè 27.03.11.

Â îáçîðå ðàññìàòðèâàþòñÿ ýêñïåðèìåíòàëüíûå äàííûå, êàñàþùèåñÿ ñôåðè÷åñêèõ àìîðôíûõíàíî÷àñòèö, ïîëó÷àåìûõ èç òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû. Îáñóæäàþòñÿ âîïðîñû, çàòðàãèâàþùèåìåõàíèçì îáðàçîâàíèÿ äàííûõ íàíî÷àñòèö, èõ ñâîéñòâà. Ïîêàçàíî, ÷òî îíè ìîãóò ñëóæèòü êàêòðàíñïîðòíîå ñðåäñòâî äëÿ ãèäðîôîáíûõ ëåêàðñòâåííûõ ñóáñòàíöèé â êà÷åñòâå èììóíîëîãè-÷åñêèõ àäúþâàíòîâ.

Êëþ÷åâûå ñëîâà: òðèòåðïåíîèäû áåðåçîâîé êîðû, ñôåðè÷åñêèå àìîðôíûå íàíî÷àñòèöû.

Èñïîëüçîâàíèå íàíî÷àñòèö â êà÷åñòâå ñðåäñòâäîñòàâêè ëåêàðñòâåííûõ è äèàãíîñòè÷åñêèõñóáñòàíöèé — âàæíûé øàã â ðàçâèòèè ìåäè-öèíñêîé õèìèè. Ê ìîìåíòó îïóáëèêîâàíèÿ ñòà-òüè óæå èçâåñòíî áîëåå äâóõ äåñÿòêîâ ëåêàðñò-âåííûõ ïðåïàðàòîâ, êîòîðûå ñîäåðæàò ÷àñòèöûðàçìåðîì ìåíüøå ìèêðîìåòðà [1, 2]. Ñóùåñòâó-åò íåñêîëüêî ïðè÷èí ïîâûøåííîé ýôôåêòèâíî-ñòè òàêèõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðì [3, 4]. Çàêëþ÷å-íèå ëåêàðñòâåííîé ñóáñòàíöèè â ñóáìèêðîííûå÷àñòèöû èçìåíÿåò âñå ïàðàìåòðû ôàðìàêîêè-íåòèêè â «íóæíóþ» ñòîðîíó: óìåíüøàåòñÿ îáú-åì ðàñïðåäåëåíèÿ ñóáñòàíöèè, óâåëè÷èâàåòñÿêîíöåíòðàöèÿ â êðîâè, óìåíüøàåòñÿ êëèðåíñ èóâåëè÷èâàåòñÿ âðåìÿ âûâåäåíèÿ, óìåíüøàåòñÿáèîòðàíñôîðìàöèÿ, óâåëè÷èâàåòñÿ êîíöåíòðà-öèÿ ñóáñòàíöèè â îïóõîëÿõ. Ýòî ïðèâîäèò êóìåíüøåíèþ òîêñè÷íîñòè, ê óìåíüøåíèþ ðàâ-íîýôôåêòèâíîé äîçû. Ìîæíî óâåðåííî óòâåð-æäàòü, ÷òî ãëàâíûå ñâîéñòâà ñóáìèêðîííûõ÷àñòèö îïðåäåëÿþòñÿ èõ ðàçìåðîì, ñâîéñòâàìèïîâåðõíîñòè è ôîðìîé ÷àñòèö. Îäíî èç ñàìûõâàæíûõ ÿâëåíèé, îïðåäåëÿþùèõ ýôôåêòèâ-íîñòü íàíî÷àñòèö, — ïàññèâíîå íàöåëèâàíèå,êîòîðîå ñâÿçàíî íàïðÿìóþ ñ ñîîòíîøåíèåì ðàç-ìåðîâ ïîð â êàïèëëÿðàõ â íîðìàëüíûõ òêàíÿõ èâ çîíàõ âîñïàëåíèÿ (â ÷àñòíîñòè â îïóõîëÿõ), ñîäíîé ñòîðîíû, è ðàçìåðîì ñóáìèêðîííûõ ÷àñ-

òèö, ñ äðóãîé [5]. Ïîäðîáíûå èññëåäîâàíèÿ ïî-êàçàëè, ÷òî äëÿ ðàçíûõ îïóõîëåé êðèòè÷åñêèéðàçìåð ñàìîãî ïîïóëÿðíîãî âèäà íàíî÷àñòèö —ëèïîñîì — èçìåíÿåòñÿ â äîâîëüíî øèðîêèõïðåäåëàõ (100 – 600 íì); îí çàâèñèò è îò âèäàîïóõîëè, è îò åå ëîêàëèçàöèè [6].

ÑÓÁÌÈÊÐÎ- ÈËÈ ÍÀÍÎ-?

Íåîáõîäèìî îïðåäåëèòüñÿ ñ òåðìèíàìè. Íàèáî-ëåå ÷àñòî ÷àñòèöû, êîòîðûå èñïîëüçóþòñÿ êàêñðåäñòâî äîñòàâêè ëåêàðñòâåííûõ ñóáñòàíöèé,íàçûâàþò íàíî÷àñòèöàìè, íàìíîãî ðåæå ñóá-ìèêðî÷àñòèöàìè, åùå ðåæå óëüòðàòîíêèìè.Ïðèíÿòûå â íàñòîÿùåå âðåìÿ îïðåäåëåíèÿ íà-íî÷àñòèö êàê â Ðîññèè4, òàê è çà ðóáåæîì (íà-ïðèìåð, â Âåëèêîáðèòàíèè) [7, 8] îãðàíè÷èâà-þò ðàçìåð íàíî÷àñòèö â äèàïàçîíå îò 0,2 – 1 äî�100 íì. Ïîíÿòíî, ÷òî âåðõíÿÿ ãðàíèöà âåñüìàóñëîâíà. Âåðõíÿÿ ãðàíèöà, ïðèíÿòàÿ ôèçèêàìè(10 íì), èìååò ôèçè÷åñêèé ñìûñë — ýòî âåðõ-íèé ïðåäåë, íèæå êîòîðîãî âîçìîæíî ïðîÿâëå-íèå êâàíòîâûõ ñâîéñòâ. Íî ëþáîé áèîëîã è ìå-äèê çíàåò, ÷òî ïîêà íå çàôèêñèðîâàíî íèêàêèõêâàíòîâûõ èëè èíûõ îñîáûõ ñâîéñòâ ó ÷àñòèö,âñòðå÷àþùèõñÿ â æèâîé ïðèðîäå, ðàçìåðîììåíüøå 100 íì. Íåò ãðàíèöû â ýòîé îáëàñòèäëÿ áèîëîãè÷åñêèõ îáúåêòîâ. Ñ äðóãîé ñòîðîíû,èçâåñòíû íåñêîëüêî äðóãèõ «êðèòè÷åñêèõ ðàç-ìåðîâ», ñâÿçàííûõ ñ îñîáåííîñòÿìè ñòðîåíèÿ÷åëîâå÷åñêîãî îðãàíèçìà:

28 ÁÈÎÔÀÐÌÀÖÅÂÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÆÓÐÍÀË. 2011. Ò. 3. ¹ 2. Ñ. 28 – 40

Òåõíîëîãèÿ ïðîèçâîäñòâà áèîïðåïàðàòîâ

1 Ìîñêîâñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ àêàäåìèÿ òîíêîé õè-ìè÷åñêîé òåõíîëîãèè èì. Ì. Â. Ëîìîíîñîâà, 119571Ìîñêâà, ïð-ò Âåðíàäñêîãî, ä. 86.

2 Èíñòèòóò ìîëåêóëÿðíîé áèîëîãèè ÐÀÍ èì. Â. À. Ýí-ãåëüãàðäòà, 119991 Ìîñêâà, óë. Âàâèëîâà, ä. 32

3 E-mail [email protected]

4 Îïðåäåëåíèå êîðïîðàöèè «Ðîñíàíî»: íàíî÷àñòè-öà — àìîðôíàÿ èëè ïîëóêðèñòàëëè÷åñêàÿ ñòðóêòó-ðà, èìåþùàÿ õîòÿ áû îäèí õàðàêòåðíûé ðàçìåð âäèàïàçîíå 1 – 100 íì.

– ×åðåç ïî÷êè âûõîäÿò ìîëåêóëû ìåíåå60 – 70 êÄà (~5 íì).

– Â íîðìå â êàïèëëÿðàõ ïîðû <40 íì.

– Â îïóõîëÿõ ïîðû â êàïèëëÿðàõ äî200 – 600 íì.

×òî èç ýòîãî ñëåäóåò?– Ìîëåêóëû (÷àñòèöû) áîëåå 60 êÄà äîëãî

öèðêóëèðóþò â êðîâè, ïîòîìó ÷òî íå ôèëüòðó-þòñÿ ÷åðåç ïî÷êè.

– Ìîëåêóëû (÷àñòèöû) áîëåå 40 íì åùåäîëüøå öèðêóëèðóþò â êðîâè, ïðîÿâëÿþò ìåíü-øóþ òîêñè÷íîñòü ïîòîìó, ÷òî íå âûõîäÿò èç êà-ïèëëÿðîâ.

– Ìîëåêóëû (÷àñòèöû) 100 – 600 íì âûõî-äÿò èç êàïèëëÿðîâ òîëüêî â çîíàõ âîñïàëåíèÿ(íàïðèìåð, â ðàêîâûå îïóõîëè).

– Äëÿ óìåíüøåíèÿ òîêñè÷íîñòè íàíî÷àñòè-öû äîëæíû êàòàáîëèçèðîâàòüñÿ äî ïîëÿðíûõâåùåñòâ ñ Ìì < 60 êÄà, êîòîðûå ìîãóò âûâî-äèòüñÿ ÷åðåç ïî÷êè.

Íåäàâíî ïîÿâèëèñü äàííûå î òîì, ÷òî ÷àñ-òèöû ðàçìåðîì 200 íì, ââåäåííûå â ãëàçíîå ÿá-ëîêî, ìîãóò òàì îñòàâàòüñÿ â òå÷åíèå äâóõ ìåñÿ-öåâ, â òî âðåìÿ êàê 20-íì ÷àñòèöû ýëèìèíèðó-þòñÿ çà íåñêîëüêî ÷àñîâ [9]. Ðàíåå áûëîîáíàðóæåíî, ÷òî â âîëîñÿíûå ôîëëèêóëû ïðî-íèêàþò ëèïîñîìû ðàçìåðîì ìåíåå 600 íì [10].

Òàêèì îáðàçîì, ñóììèðóÿ, ìîæíî êîíñòàòè-ðîâàòü:

– ñóùåñòâóþò «ñèòîâûå ýôôåêòû», êîòîðûåè îïðåäåëÿþò áîëüøèíñòâî áèîëîãè÷åñêèõñâîéñòâ íàíî÷àñòèö;

– ìíîãèå âèäû íàíî÷àñòèö, èñïîëüçóåìûå âìåäèöèíå, íå ïîïàäàþò ïîä ñóùåñòâóþùåå îï-ðåäåëåíèå äëÿ íàíî÷àñòèö;

– òåðìèíû «íàíî÷àñòèöà», «ñóáìèêðî÷àñòè-öà» â äàííîì ñëó÷àå ýêâèâàëåíòíû.

Ïîýòîìó ìû áóäåì óïîòðåáëÿòü îáà òåðìèíà.

ÐÀÇÍÎÎÁÐÀÇÈÅ ÍÀÍÎ×ÀÑÒÈÖ

Â ìîíîãðàôèè ïîä ðåä. Â. Ï. Òîð÷èëèíà, èçäàí-íîé â 2006 ã. [11], ðàññìàòðèâàåòñÿ ïî÷òè äâàäåñÿòêà íàíî÷àñòèö êàê ïåðåíîñ÷èêîâ ëåêàðñò-âåííûõ è äèàãíîñòè÷åñêèõ ñóáñòàíöèé. Ïî÷åìóòàê ìíîãî òèïîâ íàíî÷àñòèö èññëåäóåòñÿ? Îòâå-òîâ íà ýòîò âîïðîñ íåñêîëüêî: îñîáåííîñòè áàçî-âîãî îáðàçîâàíèÿ àâòîðîâ (ïîëèìåðû, ëèïèäû,íåîðãàíè÷åñêàÿ õèìèÿ è ò. ï.); îäèí èç ñïîñîáîâîáîéòè õîðîøî ñîñòàâëåííûé ïàòåíò äëÿ ëèïî-ñîìàëüíîãî ñðåäñòâà è ò. ï.

Íî åñòü è îáúåêòèâíûå ïðè÷èíû òàêîãî ðàç-íîîáðàçèÿ. Íàïðèìåð, ëèïîñîìû õîðîøî ïîäõî-äÿò äëÿ íèçêîìîëåêóëÿðíûõ ïîëÿðíûõ ñóáñòàí-öèé, à æèðîâûå ýìóëüñèè — äëÿ ãèäðîôîáíûõ.Â îáçîðå [12], â êîòîðîì ñðàâíèâàþòñÿ ïÿòüñàìûõ ðàñïðîñòðàíåííûõ íàíîäèñïåðñèé, ïðè-âîäÿòñÿ ñëåäóþùèå ïàðàìåòðû ñðàâíåíèÿ íà-íî÷àñòèö äëÿ ìåäèöèíñêîãî èñïîëüçîâàíèÿ:ñòàáèëüíîñòü ñóáñòàíöèè, àãðåãàöèîííàÿ ñòà-áèëüíîñòü ïðè õðàíåíèè, ýôôåêòèâíîñòü çà-ãðóçêè, ñòàáèëüíîñòü â îðãàíèçìå, âîçìîæíîñòüïåðîðàëüíîãî ââåäåíèÿ, âîçìîæíîñòü íàöåëèâà-íèÿ, áåçîïàñíîñòü, ðàçìåð ÷àñòèö, ëåãêîñòü ìàñ-øòàáèðîâàíèÿ, âîçìîæíîñòü ñòåðèëèçàöèè ïà-ðîì, ñåáåñòîèìîñòü. Äëÿ êàæäîãî âèäà íàíî÷à-ñòèö ñóùåñòâóåò ñâîé ïðîôèëü ñâîéñòâ(òàáë. 1). Òàêèì îáðàçîì, ñîçäàåòñÿ âîçìîæ-íîñòü âûáðàòü ïîäõîäÿùèé òèï íàíî÷àñòèö äëÿêîíêðåòíîé ñóáñòàíöèè, äëÿ êîíêðåòíîãî ñïîñî-áà ââåäåíèÿ.

ÕÀÐÀÊÒÅÐÈÑÒÈÊÀ ÑÔÅÐÈ×ÅÑÊÈÕÀÌÎÐÔÍÛÕ ÍÀÍÎ×ÀÑÒÈÖ

Ìû ïðåäëàãàåì åùå îäèí òèï íàíî÷àñòèö êàêíîñèòåëåé ëåêàðñòâåííûõ è äèàãíîñòè÷åñêèõñóáñòàíöèé, ÷òî â åùå áîëüøåé ñòåïåíè ðàñøè-

Ñôåðè÷åñêèå àìîðôíûå íàíî÷àñòèöû èç òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû

ÁÈÎÔÀÐÌÀÖÅÂÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÆÓÐÍÀË. 2011. Ò. 3. ¹ 2. Ñ. 28 – 40 29

Òàáëèöà. 1. Ïîòðåáèòåëüñêèå ñâîéñòâà íåêîòîðûõ íàíî÷àñòèö. Àäàïòèðîâàíî èç îáçîðà [12]

Ëèïîñîìû Íàíî-ñóñïåíçèè Òâåðäûå ëèïèäíûåíàíî÷àñòèöû Ýìóëüñèè Ïîëèìåðíûå

íàíîñôåðû

Ñòàáèëüíîñòü ëåêàðñòâà

Ñòàáèëüíîñòü ïðè õðàíåíèè

Ýôôåêòèâíîñòü çàãðóçêè Íèçêàÿ Âûñîêàÿ Íèçêàÿ Âûñîêàÿ Âûñîêàÿ

Ñðåäíèé ðàçìåð ÷àñòèö, íì 40 – 1000 50 – 900 40 – 900 300 – 1500 40 – 1000

Ïåðîðàëüíîå ââåäåíèå — —

Ïàññèâíîå íàöåëèâàíèå

Áèîëîãè÷åñêàÿ áåçîïàñíîñòü

Ñòàáèëüíîñòü â îðãàíèçìå

Ìàñøòàáèðîâàíèå

Ñòåðèëèçàöèÿ ïàðîì —

Ñòîèìîñòü Âûñîêàÿ Íèçêàÿ Âûñîêàÿ Íèçêàÿ Íèçêàÿ

ðÿåò âîçìîæíîñòè âûáîðà. Íåäàâíî íàìè áûëîîáíàðóæåíî, ÷òî òðèòåðïåíîèäû, âûäåëåííûåýêñòðàêöèåé îðãàíè÷åñêèìè ðàñòâîðèòåëÿìè èçáåðåñòû (ïðîäóêò êîìïàíèè ÎÎÎ «Áåðåçîâûéìèð») ìîæíî âûñàäèòü âîäíûìè ðàñòâîðàìè èçðàñòâîðèòåëÿ, ñìåøèâàþùåãîñÿ ñ âîäîé, â âèäåñôåðè÷åñêèõ àìîðôíûõ íàíî÷àñòèö (ÑÀÍ×)[13]. Ýòîò ýêñòðàêò ñîñòîèò èç òðåõ îñíîâíûõ âå-ùåñòâ: áåòóëèíà (56 – 68 %), ëóïåîëà (25 – 30 %)

è 3-Î-êîôåàòà áåòóëèíà (7 – 9 %) (ðèñ. 1). Ïîëó-÷àþùèåñÿ ñôåðè÷åñêèå íàíî÷àñòèöû èìåþò äî-âîëüíî óçêîå ðàñïðåäåëåíèå ïî ðàçìåðàì(ðèñ. 2).

Íàèáîëåå áëèçêèìè àíàëîãàìè ÑÀÍ×, ïîíàøåìó ìíåíèþ, ÿâëÿþòñÿ ïîëèìåðíûå íàíî-ñôåðû [11] è òâåðäûå ëèïèäíûå íàíî÷àñòèöû[14]. Ïîñëåäíèå, êàê ïðàâèëî, ñîñòîÿò èç íàõî-äÿùèõñÿ ïðè êîìíàòíîé òåìïåðàòóðå â òâåðäîìñîñòîÿíèè òðèãëèöåðèäîâ, íî íå îáÿçàòåëüíî.Ïîëèìåðíûå æå íàíîñôåðû ôîðìèðóþò èç ïî-ëèìåðîâ, áèîäåãðàäàáåëüíûõ äî íåòîêñè÷íûõìîíîìåðîâ: ïîëèìîëî÷íîé, ïîëèãëèêîëåâîé êè-ñëîò, èõ ñîïîëèìåðîâ èëè ïîëèìåðîâ ñ äîñòàòî÷-íî íèçêîé ìîëåêóëÿðíîé ìàññîé, ÷òî ïîçâîëÿåòèì âûõîäèòü èç îðãàíèçìà (ïîëèêàïðîëàêòàìà,ïîëèàëêèëöèàíîàêðèëàòîâ) [11]. Äëÿ ñòàáèëè-çàöèè óêàçàííûõ íàíîäèñïåðñèé èñïîëüçóþòïîâåðõíîñòíî-àêòèâíûå âåùåñòâà; êàê ïðàâèëî,áëîê-ñîïîëèìåðû ýòèëåíãëèêîëÿ è ïðîïèëåíã-ëèêîëÿ è íåêîòîðûå äðóãèå, ñîäåðæàùèå â êà÷å-ñòâå ïîëÿðíîé ÷àñòè îëèãîýòèëåíãëèêîëüíûåöåïî÷êè.

Â îòëè÷èå îò óïîìÿíóòûõ íàíî÷àñòèö,ÑÀÍ× îáðàçóþòñÿ â îòñóòñòâèå êàêèõ-ëèáî ïî-âåðõíîñòíî-àêòèâíûõ âåùåñòâ. Áîëåå òîãî, âñëó÷àå äîáàâëåíèÿ äåòåðãåíòà ïðè ïðèãîòîâëå-íèè ÑÀÍ× ïîëó÷àþòñÿ íåñòàáèëüíûå äèñïåð-ñèè. Íà ýëåêòðîííûõ ìèêðîôîòîãðàôèÿõ ìîæ-íî áûëî âèäåòü «èçúåäåííûå» øàðèêè. Âî ìíî-ãèõ ñëó÷àÿõ íàðÿäó ÑÀÍ× íàáëþäàëèñüêðèñòàëëû, õàðàêòåðíûå äëÿ áåòóëèíà (ðèñ. 3).

Ïîõîæå, ÷òî îáû÷íî èñïîëüçóåìûå ñòàáèëè-çàòîðû (èîííûå è íåèîííûå äåòåðãåíòû) íåó÷àñòâóþò â ôîðìèðîâàíèè ÑÀÍ×, à ðàñòâîðÿ-þò óæå îáðàçîâàâøèåñÿ íàíîñôåðû, ïîëó÷åí-íûå èç ëóïàíîâûõ òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû, ñïîâåðõíîñòè, ÷òî âïîñëåäñòâèè ïðèâîäèò ê êðè-ñòàëëèçàöèè ðàñòâîðèâøåãîñÿ òðèòåðïåíîèäà,â íàèáîëüøåé ñòåïåíè ïðåäñòàâëåííîãî â ñìå-ñè, — áåòóëèíà.

Îáðàçóþùèåñÿ íàíîäèñïåðñèè ïîëó÷àþòñÿñòàáèëüíûìè â îòñóòñòâèå êàêîãî-ëèáî äåòåð-


À. Ï. Êàïëóí, Ä. À. Áåçðóêîâ, Â. È. Ïîïåíêî, Â. È. Øâåö

Ðèñ. 1. Ñòðóêòóðíûå ôîðìóëû îñíîâíûõ âåùåñòâýêñòðàêòà áåðåñòû: 1 — ëóïåîë; 2 — áåòóëèí; 3 —3-Î-êîôåîèëáåòóëèí.

Ðèñ. 2. Ýëåêòðîííàÿ ìèêðîôîòîãðàôèÿ ÑÀÍ× èç òðè-òåðïåíîèäîâ áåðåñòû (êîíòðàñòèðîâàíèå óðàíèëàöå-òàòîì) è òèïè÷íàÿ ãèñòîãðàììà ðàñïðåäåëåíèÿ ÑÀÍ×èç òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû ïî ðàçìåðó (ïîñòðîåíà íàîñíîâå ìèêðîôîòîãðàôèé).

Ðèñ. 3. Â ïðèñóòñòâèè ïîâåðõíîñòíî-àêòèâíûõ âå-ùåñòâ îáðàçóþòñÿ «èçúåäåííûå ñôåðû» è íàíîêðè-ñòàëëû áåòóëèíà.

ãåíòà, î÷åâèäíî, èç-çà çíà÷èòåëüíîé âåëè÷èíûäçåòà-ïîòåíöèàëà ÑÀÍ× (–50 ìÂ). Ýòîò ïîâåðõ-íîñòíûé çàðÿä, ïî-âèäèìîìó, ôîðìèðóåòñÿ áëà-ãîäàðÿ ïðèñóòñòâèþ íà ïîâåðõíîñòè ÷àñòèöäèññîöèèðîâàííûõ ìîëåêóë êîôåàòà áåòóëèíà.

Õàðàêòåðíî, ÷òî â ïîäàâëÿþùåì áîëüøèí-ñòâå çàðóáåæíûõ è îòå÷åñòâåííûõ ïóáëèêàöèé(íàïðèìåð, [15, 16, 17]), ïîñâÿùåííûõ èçó÷å-íèþ ñîñòàâà âíåøíåé êîðû áåðåçû ðàçëè÷íûõâèäîâ, êîôåàò áåòóëèíà íå óïîìèíàåòñÿ, õîòÿ,



Ðèñ. 4. Ýëåêòðîííûå ìèêðîôîòîãðàôèè äèñïåðñèé ÑÀÍ×, ïîëó÷åííûõ èç òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû ïðè ðàçëè÷-íûõ ðÍ: à è á — 3; â — 5; ã — 7; ä — 9. Âåçäå ìàñøòàáíûé îòðåçîê 200 íì.

ïî íàøèì äàííûì, åãî ñîäåðæàíèå â ýêñòðàêòàõäîñòèãàåò 9 %. Â îáçîðå Êðàñóòñêîãî [18] ïðèâî-äÿòñÿ äàííûå î ñîäåðæàíèè ýòîãî âåùåñòâà âêîðå ðàçëè÷íûõ âèäîâ áåðåçû â èíòåðâàëå îò0,5 äî 6,2 %, ÷òî ñîâïàäàåò ñ íàøèìè äàííûìè.

Ïðè ðÍ, áëèçêèõ ê ôèçèîëîãè÷åñêèì, ó ÷àñ-òè ìîëåêóë êîôåàòà áåòóëèíà õîòÿ áû îäèí ôå-íîëüíûé ãèäðîêñèë äèññîöèèðîâàí. Ïî ðàçíûìäàííûì, ïåðâûé ðÊà ôåíîëüíûõ ãèäðîêñèëîâêîôåéíîé êèñëîòû è åå ýôèðîâ ëåæèò â èíòåð-âàëå îò 8,69 äî 9,07. Ýòî çíà÷èò, ÷òî íå ìåíåå50 % ìîëåêóë êîôåéíîé êèñëîòû (è åå ýôèðîâ)ïðè ðÍ 9 è îêîëî 1 % ïðè ðÍ 7 áóäåò èîíèçèðî-âàíî. Òàêèå çàðÿæåííûå è ïîýòîìó íàìíîãî áî-ëåå ïîëÿðíûå ìîëåêóëû ïðè ôîðìèðîâàíèèÑÀÍ× äîëæíû âûòåñíÿòüñÿ íà ïîâåðõíîñòü÷àñòèö, ÷òî è ïðèäàåò ñîäåðæàùèì êîôåàò áåòó-ëèíà íàíî÷àñòèöàì îòðèöàòåëüíûé çàðÿä.

Íà ñàìîì äåëå îêàçàëîñü, ÷òî ïðè ðÍ íèæå 7èç òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû íå îáðàçóþòñÿÑÀÍ×: äèñïåðñèè, ïîëó÷åííûå ïðè ðÍ 3, 5, 7,áûëè íåñòàáèëüíû — îñàäîê îáðàçîâûâàëñÿ âòå÷åíèå íåñêîëüêèõ äåñÿòêîâ ìèíóò.

Ýëåêòðîííûå ìèêðîôîòîãðàôèè (ðèñ. 4) äå-ìîíñòðèðóþò, ÷òî òîëüêî ïðè ðÍ 9 îáðàçóþòñÿÑÀÍ×. Ìîðôîëîãèÿ íàíî÷àñòèö äèñïåðñèé, ïî-ëó÷åííûõ ïðè ìåíüøèõ çíà÷åíèÿõ ðÍ, ÷àùå íå-

îïðåäåëåííàÿ, íàèáîëåå ÷àñòî âñòðå÷àþùèåñÿôîðìû — íàíîäèñêè ðàçëè÷íûõ ðàçìåðîâ(ðèñ. 4, á, 4, ã ).

Òîò ôàêò, ÷òî êîôåàò áåòóëèíà èãðàåò îïðå-äåëÿþùóþ ðîëü â ñòàáèëèçàöèè ÑÀÍ×, ïîä-òâåðæäàåòñÿ òåì, ÷òî óâåëè÷åíèå äîëè êîôåàòàáåòóëèíà â ñìåñè òðèòåðïåíîèäîâ ïðèâîäèëî êáîëåå ñòàáèëüíûì äèñïåðñèÿì. Äëÿ ýòèõ ýêñïå-ðèìåíòîâ áûëè âûäåëåíû àäñîðáöèîííîé õðî-ìàòîãðàôèåé íà ñèëèêàãåëå îòäåëüíûå êîìïî-íåíòû ñìåñè òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû: áåòóëèí,ëóïåîë è êîôåàò áåòóëèíà. Ýòè âåùåñòâà ñìå-øèâàëè â ðàçëè÷íûõ ñîîòíîøåíèÿõ, è ïîëó÷åí-íûå ñìåñè èñïîëüçîâàëè äëÿ ïîëó÷åíèÿ äèñïåð-ñèé. Â ÷àñòíîñòè, äëÿ äèñïåðñèé íàíî÷àñòèö,ïîëó÷åííûõ èç ñìåñåé ëóïåîëà è êîôåàòà áåòó-ëèíà, ïîêàçàíî, ÷òî ïðè áîëüøèõ äîëÿõ êîôåàòàáåòóëèíà îáðàçóþòñÿ ÷àñòèöû ñ ìåíüøèì äèà-ìåòðîì (ðèñ. 5). Ýòîò ôàêò ëåãêî èíòåðïðåòèðó-åòñÿ ñ òî÷êè çðåíèÿ óâåëè÷åíèÿ äîëè çàðÿæåí-íûõ ìîëåêóë íà ïîâåðõíîñòè íàíî÷àñòèö (äèñ-ñîöèèðîâàííûõ ìîëåêóë êîôåàòà áåòóëèíà).×åì áîëüøå ìîëåêóë äèññîöèèðîâàíî, òåì áîëü-øóþ ïîâåðõíîñòü îíè ìîãóò ñòàáèëèçèðîâàòü;áîëüøàÿ ïîâåðõíîñòü ñîîòâåòñòâóåò áîëüøåìó÷èñëó ÷àñòèö; ò. å. ïðè ïîñòîÿííîé ìàññå ââîäè-ìûõ äëÿ ïîëó÷åíèÿ äèñïåðñèè òðèòåðïåíîèäîâäîëæíî îáðàçîâûâàòüñÿ áîëüøåå ÷èñëî ÷àñòèö,÷òî, åñòåñòâåííî, ïðèâîäèò ê óìåíüøåíèþ äèà-ìåòðà íàíî÷àñòèö.

Î âàæíîñòè ïðèñóòñòâèÿ â ñìåñè òðèòåðïå-íîèäîâ, îáðàçóþùåé ÑÀÍ×, êîôåàòà áåòóëèíàñâèäåòåëüñòâóþò òàêæå îïûòû ñ íàãðåâàíèåìóæå ãîòîâûõ íàíîäèñïåðñèé. Â óñëîâèÿõ, õàðàê-òåðíûõ äëÿ òåðìè÷åñêîé ñòåðèëèçàöèè, ÑÀÍ×óìåíüøàþòñÿ â ðàçìåðàõ ïî÷òè â äâà ðàçà, è ïî-ÿâëÿþòñÿ íàíîêðèñòàëëû, ôîðìà êîòîðûõ õà-ðàêòåðíà äëÿ êðèñòàëëîâ áåòóëèíà. Ïî âñåé âè-äèìîñòè, óìåíüøåíèå âÿçêîñòè íàíî÷àñòèö,êîòîðîå ïðîèñõîäèò ïðè ïîâûøåíèè òåìïåðà-òóðû, ñïîñîáñòâóåò êðèñòàëëèçàöèè áåòóëèíàèç ïåðåñûùåííîãî òâåðäîãî ðàñòâîðà ÑÀÍ×, îíâûäåëÿåòñÿ â âèäå îòäåëüíûõ íàíîêðèñòàëëîâ,÷òî ïðèâîäèò ê óìåíüøåíèþ ðàçìåðà íàíî÷à-ñòèö (ðèñ. 6).

Ñôåðè÷åñêàÿ ôîðìà íàíî÷àñòèö, îáðàçóþ-ùèõñÿ èç ëóïàíîâûõ òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû,ÿâëÿåòñÿ êîñâåííûì ñâèäåòåëüñòâîì òîãî ôàê-òà, ÷òî âåùåñòâà âíóòðè íèõ íàõîäÿòñÿ â àìîðô-íîì ñîñòîÿíèè. Áûëè ïîëó÷åíû è ïðÿìûå äîêà-çàòåëüñòâà ýòîãî.

Ìû èññëåäîâàëè ñòåïåíü êðèñòàëëè÷íîñòèÑÀÍ× ñ ïîìîùüþ ðåíòãåíîôàçîâîãî àíàëèçà.[19]. Äèôðàòîãðàììà ïîðîøêà òðèòåðïåíîèäîâáåðåñòû (ðèñ. 7) ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé íàáîð îñò-ðûõ ïèêîâ, ÷òî èíòåðïðåòèðóåòñÿ êàê ðåôëåêñûðåíòãåíîâñêèõ ëó÷åé îò ïëîñêîñòåé àòîìîâ âêðèñòàëëè÷åñêîé ðåøåòêå. Ñîâåðøåííî äðóãàÿ



Ðèñ. 5. Èçìåíåíèå ñðåäíåãî äèàìåòðà ÑÀÍ×, ïîëó-÷åííûõ èç ñìåñè ëóïåîë/êîôåàò áåòóëèíà, ñ èçìåíåíè-åì äîëè êîôåàòà áåòóëèíà.

Ðèñ. 6. Ôðàãìåíò ýëåêòðîííîé ìèêðîôîòîãðàôèè äèñ-ïåðñèè ÑÀÍ× èç òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû ïîñëå ñòå-ðèëèçàöèè (1 ÷ ïðè 110 °Ñ).

êàðòèíà ïîëó÷èëàñü ïðè èññëåäîâàíèè ÑÀÍ×,ïîëó÷åííûõ èç ýòèõ òðèòåðïåíîèäîâ. Äàííûåäèôðàêòîãðàììû ïîäòâåðæäàþò ïðåäïîëîæå-íèå î òîì, ÷òî ñôåðè÷åñêèå ÷àñòèöû â ïîëó÷åí-íûõ äèñïåðñèÿõ àìîðôíû. Àíàëîãè÷íûå ðå-çóëüòàòû äëÿ ñôåðè÷åñêèõ ñóáìèêðîííûõ ÷àñ-òèö èç àòîðâàñòèíà êàëüöèÿ (ðèñ. 7, á ) áûëèíåäàâíî ïîëó÷åíû êèòàéñêèìè ó÷åíûìè [20].

ÑÀÍ×, ÇÀÃÐÓÆÅÍÍÛÅÃÈÄÐÎÔÎÁÍÛÌÈÑÓÁÑÒÀÍÖÈßÌÈ

Òàê êàê ÑÀÍ× èç òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû ñî-ñòîÿò èç ãèäðîôîáíûõ âåùåñòâ (ëîãàðèôìû êî-ýôôèöèåíòîâ ðàñïðåäåëåíèÿ äëÿ áåòóëèíà, ëó-ïåîëà è êîôåàòà áåòóëèíà ñîîòâåòñòâåííî ðàâ-íû: 9,01, 10,98 è 11,97), ìû èññëåäîâàëèâîçìîæíîñòü çàãðóçêè èõ ãèäðîôîáíûìèñóáñòàíöèÿìè. Îêàçàëîñü, ÷òî âñå èçó÷åííûåâåùåñòâà (ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ ñóáñòàíöèÿ äîê-ñîðóáèöèí îñíîâàíèå, ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûåñóáñòàíöèè ðèôàìïèöèí è ðèôàáóòèí, ñèíòå-òè÷åñêèé àíàëîã ýñòðîãåíà äèýòèëñòèëüáýñòðîë,íåñòåðîèäíûå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ñóá-ñòàíöèè äèêëîôåíàê è àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êè-

ñëîòà, ãåïàòîïðîòåêòîð ñèëèáèíèí) (ðèñ. 8)âêëþ÷àþòñÿ â ÑÀÍ× îò 5 äî 20 %. Íàèáîëåå óñ-ïåøíî âêëþ÷àëèñü ñóáñòàíöèè ñî ñðåäíèì êî-ýôôèöèåíòîì ðàñïðåäåëåíèÿ. Òèïè÷íàÿ çàâè-ñèìîñòü äîëè ñóáñòàíöèè, âêëþ÷èâøåéñÿ âÑÀÍ×, îò åå äîëè â èñõîäíîé ñìåñè ëóïàíîâûõòðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû èçîáðàæåíà íà ðèñ. 9.Îáû÷íî âïëîòü äî 5 % âåùåñòâî ïîëíîñòüþâêëþ÷àåòñÿ â ÑÀÍ×, ïðè áîëüøåì ñîäåðæàíèèñóáñòàíöèè â èñõîäíîé ñìåñè ëóïàíîâûõ òðè-òåðïåíîèäîâ áåðåñòû, âêëþ÷àåòñÿ òîëüêî ÷àñòü åå.

Èíêîðïîðàöèÿ ãèäðîôîáíûõ àìèíîâ âÑÀÍ× ïðèâîäèëî â çàâèñèìîñòè îò èõ äîëè êóìåíüøåíèþ, à çàòåì ê îáðàùåíèþ äçåòà-ïî-òåíöèàëà äèñïåðñèè. Òàêèì îáðàçîì, èçìåíÿÿñîäåðæàíèå àìèíîâ (íàïðèìåð, äîêñîðóáèöè-íà), ìîæíî ïîëó÷àòü ÑÀÍ× ñ ëþáûì äçåòà-ïî-òåíöèàëîì â èíòåðâàëå îò –50 äî +35 ìÂ.

Âûñâîáîæäåíèå ëåêàðñòâåííîé ñóáñòàíöèèèç ÑÀÍ× â ñðåäå, èìèòèðóþùåé ñðåäó êèøå÷-íèêà, çàâèñèò îò êîíöåíòðàöèè æåë÷íûõ êè-ñëîò è ñîñòàâà ÑÀÍ×. Âàðüèðóÿ ñîñòàâ, ìîæíîóñêîðÿòü ðàñòâîðåíèå ÑÀÍ× (ðèñ. 10).

Òàêèì îáðàçîì, ÑÀÍ× — ñóáìèêðîííûå÷àñòèöû, íå ñîäåðæàùèå ïîâåðõíîñòíî-àêòèâ-íûõ âåùåñòâ, ñ ðåãóëèðóåìûì äçåòà-ïîòåíöèà-ëîì, ñïîñîáíûå âêëþ÷àòü äî 20 % ãèäðîôîáíûõè àìôèôèëüíûõ ñóáñòàíöèé, ïðåäñòàâëÿþò ñî-áîé ïåðñïåêòèâíóþ ëåêàðñòâåííóþ ôîðìó.

ÂÇÀÈÌÎÄÅÉÑÒÂÈÅ ÑÀÍ×Ñ ÊÎÌÏÎÍÅÍÒÀÌÈ ÊÐÎÂÈ

Áåçóñëîâíî, îäíèì èç ñàìûõ ãëàâíûõ ñâîéñòâëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, îïðåäåëÿþùèõ ïî-âåäåíèå â îðãàíèçìå, ÿâëÿåòñÿ åãî âçàèìîäåéñò-âèå ñ êîìïîíåíòàìè êðîâè. Äëÿ èññëåäîâàíèÿâçàèìîäåéñòâèÿ ÑÀÍ× ñ êëåòêàìè êðîâè áûëàèñïîëüçîâàíà öèòîôëóîðèìåòðèÿ. ÑÀÍ× äëÿäàííîãî èññëåäîâàíèÿ ìåòèëè ãèäðîôîáíîéôëóîðåñöåíòíîé ìåòêîé — 3-ìåòîêñèáåíçàí-òðîíîì.

Íà ðèñ. 11 ïðåäñòàâëåíû ðåçóëüòàòû äàííî-ãî èññëåäîâàíèÿ äëÿ òðåõ ãëàâíûõ òèïîâ êëåòîêèììóííîé ñèñòåìû: ãðàíóëîöèòîâ, ëèìôîöèòîâè ìàêðîôàãîâ. Êàê ëåãêî âèäåòü, âñå îíè õîðî-øî ñîðáèðóþò ÑÀÍ× èç òðèòåðïåíîèäîâ áåðå-ñòû. Ýòî ÿâëåíèå ìîæåò ñëóæèòü îáúÿñíåíèåìîáíàðóæåííûõ èììóíîìîäóëÿòîðíûõ ñâîéñòâýêñòðàêòà òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû [21, 22]. Íàñëåäóþùåì ðèñóíêå ìîæíî ñðàâíèòü âçàèìî-äåéñòâèå äàííûõ êëåòîê ñ ÑÀÍ× — ãðàíóëîöè-òû è ìîíîöèòû èìåþò áîëüøåå ñðîäñòâî ïîñðàâíåíèþ ñ ëèìôîöèòàìè (ÅÑ50 < 5 ìêã/ìë).Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ÑÀÍ× èç òðèòåðïå-íîèäîâ áåðåñòû çàìåòíî íå âçàèìîäåéñòâóþò ñýðèòðîöèòàìè (ðèñ. 12).



Ðèñ. 7. Äèôðàêòîãðàììû ïîðîøêà òðèòåðïåíîèäîâáåðåñòû è äèñïåðñèè ÑÀÍ×, ïîëó÷åííûå èç òðèòåðïå-íîèäîâ áåðåñòû (a), è àíàëîãè÷íî äëÿ àòîðâàñòàòèíàêàëüöèÿ (á ).

Ðàñïðåäåëåíèå â îðãàíèçìå è àêêóìóëèðî-âàíèå â îðãàíàõ ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà ïîñëåâíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ â çíà÷èòåëüíîé ñòåïå-íè îïðåäåëÿåòñÿ âçàèìîäåéñòâèåì ÷àñòèö ñ áåë-êàìè ïëàçìû. Â çàâèñèìîñòè îò ñâîéñòâ ïîâåðõ-íîñòè ÷àñòèö áóäóò ïðåèìóùåñòâåííî àäñîðáè-ðîâàòüñÿ îïðåäåëåííûå áåëêè, êîòîðûå ìîãóòïðèâåñòè ê ñïåöèôè÷åñêîìó ñâÿçûâàíèþ ÷àñòè-öû ñ ñîîòâåòñòâóþùèì ðåöåïòîðîì êëåòî÷íîéïîâåðõíîñòè. ×àñòèöû ñ îïðåäåëåííûìè âèäà-ìè áåëêîâ áóäóò ðàñïîçíàâàòüñÿ ðàçëè÷íûìèïîïóëÿöèÿìè ìàêðîôàãîâ («äèôôåðåíöèðîâàí-íàÿ àäñîðáöèÿ») [23 – 29].

Âçàèìîäåéñòâèå ÑÀÍ× ñ áåëêàìè ïëàçìûêðîâè ÷åëîâåêà èññëåäîâàëè ñ ïîìîùüþ äâóìåð-íîãî ãåëü-ýëåêòðîôîðåçà1 (ðèñ. 13).

Ïðîãðàììíîå îáåñïå÷åíèå Image-Master 2D Platinum software áûëîèñïîëüçîâàíî äëÿ îöåíêè ñîñòàâàáåëêîâ, àäñîðáèðóþùèõñÿ íà ÑÀÍ×.Îñíîâíûå ôðàêöèè ñîñòàâëÿþò:àëüáóìèí, àïîëèïîïðîòåèíû (ÀðîÀ-IV,ÀðîJ, ÀðîÅ), òðàíñôåððèí, ãàïòîã-ëîáèí, â íåáîëüøèõ êîëè÷åñòâàõïðèñóòñòâóþò ôèáðèíîãåí, èììó-íîãëîáóëèí.

Òàêæå ñ ïîìîùüþ ïðîãðàììImageJ (National Institutes ofHealth, ÑØÀ) è Phoretix 2D v. 6.01software (Phoretix Intl., Durham,NC) áûëè ïîëó÷åíû êîëè÷åñòâåí-íûå õàðàêòåðèñòèêè ïÿòåí íàãåëü-ýëåêòðîôîðåçå, ñîîòâåòñòâóþ-ùèõ áåëêàì ïëàçìû êðîâè, àäñîðáè-ðîâàâøèõñÿ íà ÑÀÍ× (òàáë. 2).

Ïðèñîåäèíåíèå îïñîíèíîâ (IgG, ôàêòîðû êîìïëåìåíòà, ôèáðèíî-ãåí) óñêîðÿåò ôàãîöèòîç è óäàëåíèå÷àñòèö èç ñèñòåìíîãî êðîâîòîêà ñïîìîùüþ ìàêðîôàãîâ. Ïðèñîåäèíå-íèå äèñîïñîíèíîâ (àëüáóìèí, àïî-ëèïîïðîòåèíû) ñïîñîáñòâóþò ïðî-äîëæèòåëüíîìó âðåìåíè öèðêóëÿ-öèè ÷àñòèö â êðîâè.

Èçâåñòíî, ÷òî âûñîêîå ñîäåðæà-íèå àðîÀ-IV óñêîðÿåò çàõâàò ÷àñòèöâ ìîçãå. ÀðîÀ-I è àðîÀ-IV ïîäàâëÿ-þò àêòèâíîñòü àðîÅ-ðåöåïòîðîâ âïå÷åíè, ñïîñîáñòâóÿ, òàêèì îáðàçîì,óâåëè÷åíèþ çàõâàòà ñ ïîìîùüþ ðå-öåïòîðîâ ëèïîïðîòåèíîâ íèçêîéïëîòíîñòè íà ãåìàòîýíöåôàëè÷å-ñêîì áàðüåðå (ò. å. ñïîñîáñòâóþòïðîíèêíîâåíèþ ÷àñòèö â ìîçã).

Ñðåäè áåëêîâ, àäñîðáèðóþùèõ-ñÿ íà ÑÀÍ× èç òðèòåðïåîèäîâ áåðåñòû, ïðèñóò-ñòâóþò êàê îïñîíèíû, òàê è äèñîïñîíèíû; òîëü-êî ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ìîãóòäàòü ñâåäåíèÿ î âðåìåíè öèðêóëÿöèè îïèñûâàå-ìûõ íàíî÷àñòèö â êðîâîòîêå. Îáðàùàåò âíèìà-íèå íàëè÷èå çíà÷èòåëüíîãî ñîäåðæàíèÿ àïî-ëèïîïðîòåèíîâ, ÷òî ìîæåò ñïîñîáñòâîâàòüïðîíèêíîâåíèþ ÑÀÍ× ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè-÷åñêèé áàðüåð. Áîëüøàÿ âåðîÿòíîñòü òàêîãî ñî-áûòèÿ ïîäòâåðæäàåòñÿ íàéäåííûìè áèîëîãè÷å-ñêèìè ñâîéñòâàìè ýêñòðàêòà áåðåñòû: â ýêñïå-ðèìåíòàõ in vivo áûëè çàôèêñèðîâàíûíîîòðîïíûå ñâîéñòâà [30], îáíàðóæåíî àíòè-ïàðêèíñîíè÷åñêîå äåéñòâèå [31] ýòîãî ýêñòðàê-òà; â ýêñïåðèìåíòàëüíîé ìîäåëè ïðèîííîé áî-ëåçíè ó õîìÿ÷êîâ çàôèêñèðîâàí ïîëîæèòåëü-íûé ýôôåêò îò ïåðîðàëüíîãî ââåäåíèÿýêñòðàêòà áåðåñòû [32]. Òàêæå áûëè ïîëó÷åíûïðÿìûå äîêàçàòåëüñòâà ïðîíèêíîâåíèÿ áåòóëè-



Ðèñ. 8. Ñòðóêòóðà ñóáñòàíöèé, çàãðóæåííûõ â ÑÀÍ×, ïîëó÷åííûõèç ëóïàíîâûõ òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû: 1 — ðèôàáóòèí; 2 — ðèôàì-ïèöèí; 3 — äîêñîðóáèöèí; 4 — äèýòèëñòèëüáýñòðîë; 5 — ñàëèöèëî-âàÿ êèñëîòà; 6 — äèêëîôåíàê; 7 — ñèëèáèíèí; 8 — ìåòèëôåîôîðáèä À.

1 Äâóìåðíûé ãåëü-ýëåêòîðîôîðåç (2D-PAGE) âûïîë-íåí Äåìèíîé È.À., ÍÈÈ ôèçèêî-õèìè÷åñêîé ìåäè-öèíû, ÎÎÎ «PYNNY».

íà â ìîçã ïðè âíóòðèáðþøèííîì ââåäåíèè ýêñ-òðàêòà [30]. Òàê, ïðè èññëåäîâàíèè ôàðìàêîêè-íåòèêè ýêñòðàêòà áåðåñòû óñòàíîâëåíî, ÷òî ïðèåãî îäíîêðàòíîì ââåäåíèè êðûñàì â äîçå100 ìã/êã ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ â òêàíèãîëîâíîãî ìîçãà (114 6 ìêã/ã) îòìå÷àåòñÿ óæå

÷åðåç 2 ÷ ïîñëå ââåäåíèÿ, â òî âðåìÿ êàê ìàêñè-ìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ áåòóëèíà â êðîâè(189 11 ìêã/ìë) äîñòèãàåòñÿ ëèøü ÷åðåç 3 ÷.



Ðèñ. 9. Çàâèñèìîñòü äîëè ðèôàìïèöèíà, çàãðóæåííî-ãî â ÑÀÍ×, îò åãî äîëè â èñõîäíîé ñìåñè ëóïàíîâûõòðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû.

Ðèñ. 11. Ðåçóëüòàòû öèòîôëóîðèìåòðèè ãëàâíûõ òèïîâ êëåòîê èììóííîé ñèñòåìû ïîñëå 30 ìèí èíêóáàöèè ñû-âîðîòêè ñ ÑÀÍ×, ìå÷åííûìè 3-ìåòîêñèáåíçàíòðîíîì; ïî îñè îðäèíàò — êîëè÷åñòâî êëåòîê, ïî îñè àáñöèññ —èíòåíñèâíîñòü ôëóîðåñöåíöèè; á — ãðàíóëîöèòû ñ ÑÀÍ×, â — ëèìôîöèòû ñ ÑÀÍ×, ã — ìîíîöèòû ñ ÑÀÍ×.Ì1 — èíòåðâàë çíà÷èìîé ôëóîðåñöåíöèè.

Ðèñ. 10. Èçìåíåíèå ðàçìåðîâ ÑÀÍ× (1,6 ìã/ìë) ñìåñèëóïàíîâûõ òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû ïîñëå ïðèáàâëå-íèÿ ðàñòâîðà äåçîêñèõîëàòà íàòðèÿ (13,5, 18,0, 23,1,27,0 ìã/ìë).

ÂÇÀÈÌÎÄÅÉÑÒÂÈÅ ÑÀÍ×Ñ ÊËÅÒÊÀÌÈ ÌÅËÀÍÎÌÛ

Îäíî èç ìíîãîîáåùàþùèõ âåùåñòâ ëóïàíîâîãîðÿäà — áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà, êîòîðàÿ èññëåäó-åòñÿ â íàñòîÿùåå âðåìÿ êàê ïðîòèâîìåëàíîìíîåñðåäñòâî [33]. Îäíàêî áåòóëèíîâàÿ êèñëîòàïðàêòè÷åñêè íå ðàñòâîðèìà â âîäå. Íàâåðíîå,ñàìûé ýôôåêòèâíûé ñïîñîá ñîëþáèëèçàöèèïëîõî ðàñòâîðèìûõ âåùåñòâ — âêëþ÷åíèå èõ âñîñòàâ íàíî÷àñòèö. Ìû ïîëó÷èëè ÑÀÍ× ñ âêëþ-÷åííîé ãèäðîôîáíîé ôëóîðåñöåíòíîé ìåòêîé(3-ìåòîêñèáåíçàíòðîíîì) è áåòóëèíîâîé êèñëî-òîé.

×åðåç 1 ÷ èíêóáàöèè ôëóîðåñöåíòíî-ìå÷åí-íûõ ÑÀÍ× ñ êëåòêàìè ìåëàíîìû Ñåðáñêîãîáûëè ñäåëàíû ôîòîãðàôèè (ðèñ. 14, 15). Ëåãêîçàìåòèòü, ÷òî âñå êëåòêè ìåëàíîìû, çàôèêñèðî-âàííûå ñ ïîìîùüþ ôàçîâî-êîíòðàñòíîé ìèêðî-



Òàáëèöà 2. Áåëêè ïëàçìû êðîâè, àäñîðáèðîâàí-íûå íà ÑÀÍ× (ïî ðåçóëüòàòàì äâóìåðíîãîãåëü-ýëåêòðîôîðåçà)

ÁåëîêÄîëÿ

áåëêà,%

Ñâîéñòâà, îïðåäå-ëÿþùèå ðàñïðåäåëå-

íèå ÷àñòèö

Ñåêðåòîðíûé Ig (�-öåïü) 6.8 îïñîíèí

Òðàíñôåððèí 13.4

Àëüáóìèí 16.8 äèñîïñîíèí

Ôèáðèíîãåí (�-öåïü) 7.5 îïñîíèí

Ôèáðèíîãåí (�-öåïü) 4.9 îïñîíèí

IgG (òÿæåëàÿ �-öåïü) 6.9 îïñîíèí

Ãàïòîãëîáèí ( -öåïü) 3.5

Ãàïòîãëîáèí (� + -öåïè) 8.8

Ig (ëåãêàÿ öåïü) 16.7 îïñîíèí

ÀðîÀ-IV 4.8 óñêîðÿåò çàõâàò÷àñòèö â ìîçãå

ïîäàâëÿåò àêòèâ-íîñòü àðîÅ–ðåöåï-

òîðîâ â ïå÷åíè

äèñîïñîíèí

ApoJ 6.2 äèñîïñîíèí

ApoE 3.6 äèñîïñîíèí

Ðèñ. 12. Çàâèñèìîñòü êîëè÷åñòâà êëåòîê, ñîäåðæà-ùèõ ÑÀÍ×, ìå÷åíûå ìåòîêñèáåíçàíòðîíîì, îò êîí-öåíòðàöèè ÑÀÍ× â äèñïåðñèè.

Ðèñ. 13. Äâóìåðíûé ãåëü-ýëåêòîðîôîðåç (2D-PAGE) áåëêîâ ïëàçìû êðîâè, àäñîðáèðîâàâøèõñÿ íà ÑÀÍ×, ïîëó-÷åííûõ èç òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû, ñ ðàñøèôðîâêîé áåëêîâîãî ñîñòàâà.

ñêîïèè, ôëóîðåñöèðóþò. Ïî õàðàêòåðó ôëóî-ðåñöåíöèè êëåòîê íà ìèêðîôîòîãðàôèÿõ(ðèñ. 14) ñäåëàí âûâîä, ÷òî ëîêàëèçàöèÿ êðàñè-òåëÿ íå ïîâåðõíîñòíàÿ.

Ïðè áîëüøåì óâåëè÷åíèè (ðèñ. 15) ìîæíîðàçëè÷èòü ñòðóêòóðèðîâàííûå ôëóîðåñöèðóþ-ùèå ïÿòíà, êîòîðûå ïî ðàçìåðó ìîãóò ñîîòâåò-ñòâîâàòü ýíäîñîìàì.

ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈÅ ÌÅÕÀÍÈÇÌÀÎÁÐÀÇÎÂÀÍÈß ÑÀÍ×

Èíòðèãóþùèé âîïðîñ: êàê èç êðèñòàëëè÷åñêèõâåùåñòâ (ò.ïë. áåòóëèíà 261 °Ñ [34], ò. ïë. ëóïå-îëà 215 – 216 °Ñ [35]), ñîñòàâëÿþùèõ îñíîâóòðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû, îáðàçóþòñÿ àìîðô-

íûå ÷àñòèöû äîâîëüíî óçêîãî ðàñïðåäåëåíèÿ ïîðàçìåðàì? ×òîáû îòâåòèòü íà íåãî, ìû ïîñòàðà-ëèñü çàôèêñèðîâàòü ÷àñòèöû, îáðàçóþùèåñÿ âïåðâûé ìîìåíò. Äëÿ ýòîãî ñíà÷àëà áûëî îïðå-äåëåíî ñîîòíîøåíèå îáúåìîâ âîäû è ðàñòâîðàòðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû â îðãàíè÷åñêîì, ñìå-øèâàþùåìñÿ ñ âîäîé ðàñòâîðèòåëå (ðèñ. 16).Ìû âèäèì, ÷òî ïåðâûå ÷àñòèöû îáðàçóþòñÿ ïðèñîîòíîøåíèè âîäà/ðàñòâîðèòåëü 0,77.

Ýëåêòðîííûå ìèêðîôîòîãðàôèè çàôèêñè-ðîâàëè íàëè÷èå ñôåðè÷åñêèõ ÷àñòèö ðàçìåðîìîêîëî 400 íì (ðèñ. 17). Áûñòðîå ðàçáàâëåíèåäàííîé äèñïåðñèè âîäîé â 4 ðàçà ïðèâîäèëî êïîÿâëåíèþ öåïî÷åê íåðàçäåëåííûõ øàðèêîâ ñðàçìåðîì, õàðàêòåðíûì äëÿ ÑÀÍ×. Ïðè ðàçáàâ-ëåíèè æå âîäîé â 16 ðàç îáðàçîâûâàëèñü öåïî÷-



Ðèñ. 14. Èññëåäîâàíèå âçàèìîäåéñòâèÿ ÑÀÍ× ñ êëåòêàìè ìåëàíîìû Ñåðáñêîãî ÷åðåç 1 ÷ èíêóáàöèè ñ ôëóîðåñ-öåíòíî ìå÷åíûìè ÑÀÍ×; ôàçîâî-êîíòðàñòíàÿ ìèêðîñêîïèÿ è ôëóîðåñöåíöèÿ (3-ìåòîêñèáåíçàíòðîí); ñòîêðàò-íîå óâåëè÷åíèå.

Ðèñ. 15. Èññëåäîâàíèå âçàèìîäåéñòâèÿ ÑÀÍ× ñ êëåòêàìè ìåëàíîìû Ñåðáñêîãî ÷åðåç ÷àñ èíêóáàöèè ñ ôëóîðåñ-öåíòíî ìå÷åíûìè ÑÀÍ×. Ñâåòîâàÿ ìèêðîñêîïèÿ è ôëóîðåñöåíöèÿ. 1000-êðàòíîå óâåëè÷åíèå.

êè øàðèêîâ òîãî æå ðàçìåðà, íî îòäåëåííûåäðóã îò äðóãà. Ìû ñ÷èòàåì, ÷òî â îïèñûâàåìîìýêñïåðèìåíòå áûëè «çàìîðîæåíû» ñòàäèè îáðà-çîâàíèÿ ÑÀÍ× èç òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû.

Ïðè ñìåøåíèè äâóõ æèäêîñòåé âîçíèêøèéãðàäèåíò õèìè÷åñêèõ ïîòåíöèàëîâ âûçûâàåòìàññîïåðåíîñ ìåæäó ôàçàìè [36]. Ïðè ýòîì íàãðàíèöå ðàçäåëà æèäêèõ ôàç âîçíèêàåò ïðî-öåññ, ïîëó÷èâøèé íàçâàíèå ýôôåêò Ìàðàíãîíè[37], — âîçíèêàþò êîíâåêòèâíûå ÿ÷åéêè Áåíà-ðà, êîòîðûå ðàçáèâàþò ïðîñòðàíñòâî ïåðåõîä-íîãî ñëîÿ ìåæäó äâóìÿ æèäêîñòíûìè ôàçàìè.Âîçìîæíî, ÷òî ðàçìåð íàíî÷àñòèö îïðåäåëÿåòñÿêîëè÷åñòâîì ñóáñòàíöèè ñòðóêòóðû-ïðåäøåñò-âåííèêà áóäóùåé íàíî÷àñòèöû, êîòîðàÿ ñïîñîá-íà âìåñòèòü òàêàÿ êîíâåêòèâíàÿ ÿ÷åéêà. Â êà-êîì-òî ñìûñëå ôèçè÷åñêèå ïàðàìåòðû îáðàçóþ-ùèõñÿ íàíî÷àñòèö ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé ïàìÿòüî ñîáûòèÿõ â ïåðåõîäíîì ñëîå ãðàíèöå äâóõæèäêîñòåé, ãäå ïðîèñõîäèë ïðîöåññ èõ ðîæäå-íèÿ.

Î ÒÎÊÑÈ×ÍÎÑÒÈ

Òîêñè÷íîñòü ÑÀÍ× åùå íå ïðîâåðÿëàñü, íî èç-âåñòíî, ÷òî èñõîäíàÿ ñìåñü òðèòåðïåíîèäîâ, âû-äåëåííûõ èç áåðåñòû, íå òîêñè÷íà — ïîëó÷åíîðàçðåøåíèå íà åå èñïîëüçîâàíèå «â ïèùåâîéïðîìûøëåííîñòè ïðè ïðîèçâîäñòâå áèîëîãè÷å-ñêè àêòèâíûõ äîáàâîê è îáîãàùåíèÿ ïèùåâûõïðîäóêòîâ â ìÿñíîé, ìîëî÷íîé è õëåáîïåêàðíîéïðîìûøëåííîñòè».

Ìû îòäàåì ñåáå îò÷åò, ÷òî â íàíîôîðìå äàí-íûå âåùåñòâà ïðîÿâëÿþò ñóùåñòâåííî äðóãèåáèîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà, â òîì ÷èñëå è òîêñè÷-íîñòü. Ïîýòîìó íåîáõîäèìû ñïåöèàëüíûå èñ-ñëåäîâàíèÿ òîêñè÷íîñòè âîäíûõ äèñïåðñèéÑÀÍ×.

Î ïðèðîäå òîêñè÷íîñòè íàíî÷àñòèö ïèøóòìíîãî [38, 39]. Ìû õîòåëè îáðàòèòü âíèìàíèåíà âàæíûé àñïåêò íàíîòîêñè÷íîñòè, êîòîðûéïîêà ìàëî ïðèíèìàåòñÿ âî âíèìàíèå. Â áèîõè-ìè÷åñêèõ âûñîêîïðîèçâîäèòåëüíûõ òåñòàõ íàôàðìàêîëîãè÷åñêóþ àêòèâíîñòü áûë âûäåëåíöåëûé êëàññ òàê íàçûâàåìûõ íåðàçáîð÷èâûõ

èíãèáèòîðîâ [40] — âåùåñòâ, êîòîðûå èíãèáè-ðîâàëè íåñêîëüêî êëàññîâ ôåðìåíòîâ. Ýòè âå-ùåñòâà ìîãóò ïðèíàäëåæàòü ïðàêòè÷åñêè êëþáîìó õèìè÷åñêîìó êëàññó è ïîýòîìó íàéòèðàçóìíîå îáúÿñíåíèå èõ ñðîäñòâó ñ ôåðìåíòàìèîêàçàëîñü íåâîçìîæíûì. Îòëè÷èòåëüíàÿ ÷åðòà«íåðàçáîð÷èâûõ èíãèáèòîðîâ» — áîëüøàÿ ãèä-



Ðèñ. 16. Çàâèñèìîñòü îïòè÷åñêîé ïëîòíîñòè ïðè450 íì ðàñòâîðà òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû îò ñîîòíî-øåíèÿ âîäà/ðàñòâîðèòåëü.

Ðèñ. 17. Ïåðâîíà÷àëüíî îáðàçîâàííûå ïðè ñìåøèâà-íèè âîäû è ðàñòâîðà òðèòåðïåíîèäîâ â îðãàíè÷åñêîìðàñòâîðèòåëå â ñîîòíîøåíèè 0,77 áîëüøèå êàïëè äèà-ìåòðîì îêîëî 400 íì (à ) ïðè ðàçáàâëåíèè âîäîé â4 ðàçà ïðåâðàùàþòñÿ â íåðàçäåëåííûå øàðèêè (á )äèàìåòðîì â 3 – 4 ðàçà ìåíüøèå, à ïðè ðàçáàâëåíèè â16 ðàç — â îòäåëüíûå ÑÀÍ× ïðèáëèçèòåëüíî òîãî æåðàçìåðà, âûñòðîåííûå â öåïî÷êó (â ).

ðîôîáíîñòü. Àâòîðû öèòèðóåìîé ñòàòüè îáíà-ðóæèëè, ÷òî âñå ýòè âåùåñòâà ïðè êîíöåíòðàöè-ÿõ, ïðè êîòîðûõ ïðîÿâëÿåòñÿ èõ èíãèáèðóþùàÿñïîñîáíîñòü (ìèêðîìîëÿðíûé äèàïàçîí), îáðà-çóþò íàíî÷àñòèöû ðàçìåðîì îò 70 äî 300 íì. Âñâÿçè ñ ýòèì ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî ïðîèñõîäèòñîðáöèÿ ìîëåêóë ôåðìåíòîâ íà îáðàçóþùèõñÿíàíî÷àñòèöàõ, ÷òî âûâîäèò ýòè ìîëåêóëû èçñôåðû ôåðìåíòàòèâíîé ðåàêöèè. Ýòà ãèïîòåçàïîäòâåðæäàåòñÿ ìíîãèìè ôàêòàìè, â òîì ÷èñëåè òåì, ÷òî IC50 óìåíüøàåòñÿ âî âðåìåíè è óâåëè-÷èâàåòñÿ ñ óâåëè÷åíèåì êîíöåíòðàöèè ôåðìåíòà.

Äðóãèìè ñëîâàìè, ìíîãèå áèîëîãè÷åñêèåñâîéñòâà íàíî÷àñòèö îïðåäåëÿþòñÿ èõ ñïîñîá-íîñòüþ ñîðáèðîâàòü íà ñåáå òå èëè èíûå âåùå-ñòâà, íàíîñòðóêòóðû, ïðèñóòñòâóþùèå â áèîëî-ãè÷åñêèõ æèäêîñòÿõ, ñîðáèðîâàòüñÿ íà êëåòêàõ(êàê ýòî áûëî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî íàìè äëÿÑÀÍ× èç òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû).

ÇÀÊËÞ×ÅÍÈÅ

Â òàáë. 3 ïîêàçàíû õàðàêòåðèñòèêè ÑÀÍ× èçòðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû.

Ñâîéñòâà ÑÀÍ×, ïðèãîòîâëåííûõ èç ëóïà-íîâûõ òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû, îïèñàííûå âíàñòîÿùåì îáçîðå, äàþò îñíîâàíèå íàäåÿòüñÿíà òî, ÷òî â íåäàëåêîì áóäóùåì ïîÿâÿòñÿ ëåêàð-ñòâåííûå ïðåïàðàòû íà ýòîé ïëàòôîðìå.

ÁËÀÃÎÄÀÐÍÎÑÒÈ

Àâòîðû âûðàæàþò ãëóáîêóþ áëàãîäàðíîñòüñòóäåíòàì, âûïîëíèâøèì îñíîâíóþ ýêñïåðè-ìåíòàëüíóþ ðàáîòó: Ò. Í. Ëûó, À. Í. Áàñò-ðè÷, Í. È. Ïàõàðüêîâîé, À. À. Ëîãèíîâó; ê.á.í.À. Â. Ðîäèíîé (ÌÍÈÈÌÝ) çà èññëåäîâàíèÿìèíòåðíàëèçàöèè ÑÀÍ× â êëåòêè ìåëàíîìûÑåðáñêîãî; ïðîô. Áîãóñëàâñêîìó (ÓÄÍ) çà ïðî-äóêòèâíûå äèñêóññèè.

Ðàáîòà âûïîëíåíà â ðàìêàõ ïðîåêòà2.1.1/9349 ÀÂÖÏ «Ðàçâèòèå íàó÷íîãî ïîòåí-öèàëà âûñøåé øêîëû (2009 – 2011 ãã.)» íà2011 ã.

ÑÏÈÑÎÊ ÑÑÛËÎÊ

1. Jong D., Borm J. / Int. J. Nanomed. 2008. V. 3(2).P. 133 – 149.

2. Packhaeuser C., Schnieders J., Oster C., Kissel T. /Eur. J. Pharm. Biopharm. 2004. V. 58. P. 445 – 455.

3. Êàïëóí À. Ï., Øîí Ëå Áàíã, Êðàñíîïîëü-ñêèé Þ. Ì., Øâåö Â. È. / Âîïðîñû ìåä. õèìèè.1999. Ò. 45. Âûï. 1. Ñ. 3 – 12.

4. Øâåö Â. È., Êàïëóí À. Ï., Êðàñíîïîëüñêèé Þ. Ì.,Ñòåïàíîâ À. Å., ×åõîíèí Â. Ï. / Ðîññ. íàíîòåõ-íîë. 2008. Ò. 3. ¹ 11 – 12. Ñ. 52 – 66.

5. Love W., Amos N., Kellaway I., Williams B. / Ann.Rheum. Dis. 1990. V. 49(8). P. 611 – 614.

6. Hobbs S., Monsky W., Yuan F., Roberts W.,Griffith L., Torchilin V., Jain R. / Proc. Natl. Acad.Sci. USA. 1998. V. 95. P. 4607 – 4612.

7. http://www.rusnano.com/Rubric.aspx?RubricId=260.8. http://www.nanotec.org.uk/report/Nano_%20report_

%202004_%20fin.pdf.9. Amrite A., Edelhauser H., Singh S., Kompella U. /

Mol. Vision. 2008. V. 14. P. 150 – 160.10. Hoffman R. / J. Drug Target. 1998. V. 5(2) P. 67 – 74.11. Torchilin V. (ed.) / Nanoparticulates as Drug Car-

riers. — Imperial College Press, 2006. P. 724.12. Kayser O., Kiderlen A. / Exp. Opin. Investig. Drugs.

2003. V. 12. P. 1 – 11.13. Áàñòðè÷ À. Í., Êðàñèëüíèêîâà Â. Â., Ëûó Ò. Í.,

Ïîïåíêî Â. È., Êàïëóí À. Ï., Áàëàêøèí Â. Â.,Ïðåñíîâà Ã. À., ×èñòÿêîâ À. Í. / Áèîòåõíîëîãèÿ.2008. ¹ 6. Ñ. 51 – 59.

14. Müller R., Mader K., Gohla S. / Eur. J. Pharm.Biopharm. 2000. V. 50. P. 161 – 177.

15. Kovac-Besovic E., Duric K., Kalodera Z., Sofic E. /Bosn. J. Basic. Med. Sci. 2009 V. 9(1). P. 31 – 38.

16. Kuznetsov B., Efremov A., Levdanskii V., Polezhae-va N., Shilkina T., Kronova I. / Biores. Technol.1996. V. 58. P. 181 – 188.

17. Êóçíåöîâà Ñ. À., Êóçíåöîâ Á. Í., Âåñåëîâà Î. Ô.,Êóêèíà Ò. Ï., Êàëà÷åâà Ã. Ñ., Ñêâîðöîâà Ã. Ï.,Ðåäüêèíà Å. Ñ. / Õèì. ðàñòèò. ñûðüÿ. 2008. ¹ 1.Ñ. 45 – 49.

18. Krasutsky P. A. / Nat. Prod. Rep. 2006. V. 23, P. 919 – 942.19. Áîðîâñêèé È. Á. / Ôèçè÷åñêèå îñíîâû ðåíòãåíîñ-

ïåêòðàëüíûõ èññëåäîâàíèé. — Ìîñêâà, 1956.20. Zhang H., Zhao H., Wang J., Chen J., Lu Y., Yun J. /

Small. 2009. V. 5(16). P. 1846 – 1849.21. Íîñèê Í. Í., Áàëàêøèí Â. Â., ×èñòÿêîâ À. Í. /

Èíäóêòîð èíòåðôåðîíà, Ïàòåíò ÐÔ RU 2252775,2005.

22. Ñòàðîâ Ñ. Ê., Áîðèñîâ Â. Â., Ôðîëîâ Ñ. Â., Ñàðáà-ñîâ À. Á., Êðàñèëüíèêîâ È. Â., Ïðåñíîâà Ã. À.,



Òàáëèöà 3. Ïîòðåáèòåëüñêèå ñâîéñòâà ÑÀÍ× èç òðèòåðïåíîèäîâ áåðåñòû

Ñòàáèëüíîñòüëåêàðñòâà

Ñòàáèëüíîñòüïðè õðàíåíèè

Ýôôåêòèâíîñòüçàãðóçêè

Ñðåäíèé ðàçìåð÷àñòèö, íì

Ïåðîðàëüíîåââåäåíèå

Ïàññèâíîåíàöåëèâàíèå

Âûñîêàÿ 20 – 200 ?

Áèîëîãè÷åñêàÿáåçîïàñíîñòü

Ñòàáèëüíîñòüâ îðãàíèçìå Ìàñøòàáèðîâàíèå Ñòåðèëèçàöèÿ

ïàðîì Ñòîèìîñòü

? ? — Âûñîêàÿ

Áàëàêøèí Â. Â., ×èñòÿêîâ À. Í. / Àäúþâàíò, Ïà-òåíò ÐÔ RU 2355423, 2009.

23. Luck M., Paulke B., Schröder W., Blunk T., Müller R./ Analysis of Plasma Protein Adsorption On Poly-meric Nanoparticles with Different Surface Charac-teristics. John Wiley & Sons, Inc., 1998.P. 478 – 485.

24. Göppert T., Müller R. / Int. J. Pharm. 2005. V. 302.P. 172 – 186.

25. Torsten M., Göppert T., Müller R. / Eur. J. Pharm.Biopharm. 2005. V. 60. P. 361 – 372.

26. Schmidt S., Müller R. / Int. J. Pharm. 2003. V. 254.P. 3 – 5.

27. Blunk T., Hochstrasser D., Sanchez J., Müller B.,Müller R. / Electrophoresis. 1993. V. 14. P. 1382 – 1387.

28. Göppert T., Müller R. / J. Drug Target. 2005.V. 13(3). P. 179 – 187.

29. Gessner A., Paulke B., Müller R. / Electrophoresis.2000. V. 21. P. 2438 – 2442.

30. Êîâàëåâ Ã. È., Ñàëèìîâ Ð. Ì., Áàëàêøèí Â. Â.,×èñòÿêîâ À. Í. / Íîîòðîïíîå ñðåäñòâî, ÏàòåíòÐÔ RU 2300389, 2007.

31. Êîâàëåâ Ã. È., Àáàèìîâ Ä. À., Ôèðñòîâà Þ. Þ.,Áàëàêøèí Â. Â., ×èñòÿêîâ À. Í. / Ñðåäñòâî ïðî-òèâ àëëåðãèè, Ïàòåíò ÐÔ RU 2324492, 2008.

32. Âåðõîâñêèé Î. À., Êàëüíîâ Ñ. Ë., Áàëàêøèí Â. Â.,×èñòÿêîâ À. Í. / Ñïîñîá ïðîäëåíèÿ æèçíè áîëü-íûõ ïðèîííûìè áîëåçíÿìè, Ïàòåíò ÐÔ RU2353379, 2009.

33. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00346502.34. Jaaskelainen P. / Paperi ja Puu. 1981. V. 63(10).

P. 599 – 603.35. Pradhan B. P., Hassan A., Ray T. / Tetrahedron.

1985. V. 41(12). P. 2513 – 2516.36. Wegener M., Fevre M., Paschedag A., Kraume M. /

Int. J. Heat Mass Transfer. 2009. V. 52(11 – 12).P. 2543 – 2551.

37. Wegener M., Paschedag A., Kraume M. / Int. J. HeatMass Transfer. 2009. V. 52. P. 2673 – 2677.

38. Medina C., Santos-Martinez M., Radomski A.,Corrigan O., Radomski M. / Br. J. Pharmacol. 2007.V. 150. P. 552 – 558.

39. Yang H., Liu C., Yang D., Zhang H., Xi Z. / J. Appl.Toxicol. 2009. V. 29. P. 69 – 78.

40. McGovern S., Caselli E., Grigorieff N., Shoichet B. /J. Med. Chem. 2002. V. 45(8). P. 1712 – 1722.

SPHERICAL AMORPHOUS NANOPARTICLESFROM BIRCH BARK TRITERPENOIDS — A NOVEL TYPEOF SUBMICRONIC VEHICLE FOR DRUG DELIVERY

A. P. Kaplun,1,3 D. A. Bezrukov,1 V. I. Popenko,2 V. I. Shvets1

1 M. V. Lomonosov Moscow State Academy of Fine Chemical Technology, 119571 Moscow, Vernadskogo av., 86.2 Engelhardt Institute of Molecular Biology RAS, 119991 Moscow, Vavilov str., 32.3 [email protected]

In the review the experimental data, concerning spherical amorphous nanoparticles, obtainedfrom birch bark triterpenoids are considered. The questions mentioning the mechanism of forma-tion of these nanoparticles, their properties are discussed. It is shown that they can serve as a ve-hicle for hydrophobic drugs as immunological adjuvants.

Keywords: birch bark triterpenoids, spherical amorphous nanoparticles.



СФЕРИЧЕСКИЕ АМОРФНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ ИЗ ТРИТЕРПЕНОИДОВ...

Documents