Lazarus Trial ®

-Да научиме што претставува

комплементот и како функционира

како систем;

-Кои делови го сочинуваат

комплементот, каде се создаваат и

како настанува нивна активација;

-Поврзаноста на комплементот со вродениот и стекнатиот имунитет.

Комплементот претставува главен ефекторен механизам, преку кого

хуморалниот дел од имуниот систем ја извршува својата функција (заштита

на домаќинот од патогени причинители). Со посредство на противтелата,

МВЛ (маноза врзувачки лектин) и спонтано, комплементот се активира и

извршува низа на каскадни процеси преку кои создава компоненти за

лизирање на патогените клетки, стапување во реакција на опсонизација

(значи потпомага фагоцитоза), поттикнува воспалителен одговор и

излачување на имунорегулаторни молекули (цитокини) и врши значајна

улога при чистењето на организамот од комплексите противген-противтело,

коишто се создаваат во огромен број при напади на патогени организми.

Комплементот го сочинуваат низа на протеини и гликопротеини, коишто се

синтетизираат највеќе во хепарот (во хепатоцитите), а исто така можат да бидат

синтетизирани и од некои клетки како макрофагите, моноцитите, епителните клетки

на гастроинтестиналниот и генитоуринарниот тракт. Овие протеини се неактивни,

односно проензими (зимогени), коишто со посредство на различни фактори

стануваат протеолотички активни и почнуваа каскаден процес. Компонентите на

комплементот се означуваат со бројки (К1-К9), со букви (Фактор Д), или со цело име

(хомологен рестрикциски фактор). Со активацијата на деловите од комплементот, тие

се раздвојуваат на два дела, еден помал и еден поголем дел. Деловите се

означуваат со мали букви (а) и (б). Поголемиот дел се бележи со (б) (исклучок има

само кај К2а, кадешто К2б е помалиот дел), додека помалите делови се означуваат

со (а). Активните комплекси создадени со активирање на овие компоненти се

бележат со црта над комплексот = К4б2а.

Како што кажавме комплементот може да се активира и да се одвива по три патеки:

1. Класична патека (со посредство на противтелни молекули врзани за противген); 2. Алтернативна патека( спонтано преку фактори на активација) и

3. Лектинска патека ( со врзување на МВЛ за површината на патогенот).

Крајниот исход од сите патеки е формирање на К5б компонента која води до создавање на мембрански напаѓачки комплекс (МНК) и лиза на патогената клетка. Интермедиерите што се создаваат служат како опсоини, цитокини или како помошници за чистење на имуноглобулински комплекси.

К1 комплексот претставува макромолекула составена од еден молекул на К1к

полипептиден протеин, две молекули К1р и две молекули на протеинот К2с.

К1к претставува протеин составен од 18 полипептидни вериги групирани во шест

колагеновидни тројни спирални гранки. Тоа значи дека има шест гранки во коишто

има сплет од по три полипептидни вериги (3х6=18). На завршетокот има глави кои

служат за врзување со противтелото, поточно со неговиот втор домен од

константното подрачје на тешката верига (КТ2). К1р и К1с мономерите се врзани

помеѓу себе со домени за заемно дејство, а исто така се врзани и за К1к. Тие

поседуваат и каталитички домен кој се активира со спојувањето на главите на К1к

протеинот за Фк делот од противтелната молекула (тоа е КТ2 доменот).

(Стебло)

За да се активира класа фичната патека, неопходно е присуството на

противтела (особено на ИгМ и ИгГ). Без противтелата, К1 комплексот кои го

сочинуваа (К1кр2с2) компонентите, не може да ја отпочне каскадната

реакција на комплементот. Да ги објасниме улогите на противтелата.

Имуноглобулин М (ИгМ) претставува пентамер. Овој пентамер кога ќе дојде

до противген, се врзува, со што следи превиткување и добивање на

формација во форма на хефтерка. Ваквата форма отвара 3 активни КТ2

домени (кои ги споменавме претходно и кажавме дека претставуваат места

каде К1к со своите глави се врзува за противтелните Фк места од Кт2

доменот) коишто многу лено можат да бидат пронајдени и искористени од

страна на К1 комплексот (главите на К1к се врзуваат за нив). Ако не дојде

до превиткување на ИгМ, тогаш се добива планарна форма којашто не

отвара места за врзување на К1к. ИгГ исто така влегува во состав на

противтелата коишто се способни за активација на комплементниот

каскаден процес ( имуноглобулин Г субфамилиите ИгГ1, ИгГ2, ИгГ3, со

исклучок на ИгГ4 кој не учествува во активацијата).

Значи од ИгГ само 3 субфамилии влегуваат во активацијата на комплементот

додека четвртата ИгГ4 не влегува. Кога станува збор за ИгГ како противтело кое

активира комплемент, треба да знаеме дека една молекула на противтело ИгГ има

способност да отвори само едно врзно место од КТ2 доменот за врзување на К1

комплексот(поточно К1к главата на К1к молекулата). Така за да настане врзување

потребни се над 1000 молекули на противтелото ИгГ да се врзат за одредени

противгенски молекули за две противтелни молекули да се најдат на растојание од

30-40нм (нано метри) за да може да дојде до припојување на две глави од К1к

макромолекулот кој влегува во склоп на К1 комплексот, заедно со К1р и К1с. Со

врзувањето на К1к главите за Фк деловите од противтелниот молекул во КТ2

доменот, се предизвикува активација на К1р протеинот, кој од неактивна преминува

во активна форма (со црта над него). Овој активиран К1р протеин врши цепење и

активирање на К1с протеинот, којшто исто така преминува во активна форма.(За

да го запамтиме полесно ќе истакнам дека активираниот К1с претставува сега

ензим- активен ензим). Така К1с има свои супстрати врз коишто делува и ги

активира, а тоа се К4 и К2. К4 сегментот претставува гликопротеин, којшто се

активира од страна на активираниот К1с, така што се цепи и се одвојува

поголемиот дел К4б и малиот дел К4а. Поголемиот дел К4б се врзува за

мембраната од патогенот, близу К1 комплексот, со што отвара простор за врзување

на К2.

По врзување на К2 компонентата за К4б активираниот гликопротеин, К1с дејствува на ист начин и врши активација на К2 (со цепење и одделување на поголемиот сегмент кој сега е К2а и помалиот сегмент К2б). Така се добива активен комплекс К4б2а, којшто претставува К3 конвертаза. Овој активен комплекс врши цепење на К3 компонентата на два дела -поголем дел или К3б и помал дел К3а. Важно е да се знае дека една молекула на К3 конвертаза(К4б2а) има способност да активира (расцепи) над 200 молекули на К3 компонента, со што претставува значаен засилувач на комлементниот процес. Овој К3б компонент се врзува за К3 конвертазата(К4б2а) со што се формира активен комплекс К4б2а3б или познат како К5 конвертаза. Овој активен комплекс К5 конвертаза(К4б2а3б) врши активирање(цепење) на К5 сегментот на два дела- поголем дел К5б и помал дел К52. Поголемиот дел или К5б се врзува за К6, К7, К8 и К9 компонентите со што се формира мембранска пора( канал), којшто претставува место каде што јоните на малите молекули дифундираат од патогената клетка во надворешната средина, со што се менува осмотскиот притисок и се предизвикува уништување на патогената клетка.

Ако класичната патека на активирање имаше потреба од противтела за да ја започне реакцијата, значи претставува дел од СТЕКНАТИОТ ИМУНИТЕТ ( бидејќи противтелата спаѓаат во склоп на стекнатиот имунитет). Алтернативната патека нема потреба од противтела, што значи дека таа би припаѓала на ВРОДЕНИОТ ИМУНИТЕТ, којашто врши активација и отпочнување на процесот. Бидејќи не се потребни противтелата, оваа патека нема да започне со активација на К1 комплексот и формирање на К3 конвертаза(К4б2а), туку директно К3 сегментот ќе го активира во К3б и К3а. Треба да се напомене дека во оваа патека се вклучени следните компоненти: К3, фактор Б, фактор Д и пропердин. Оваа патека се активира благодарение на молекулите кои патогените ги поседуваат на своите мембрани а домаќинот ги нема.

Да се потсетиме дека во класичната патека К3 компонентата претрпува брзо цепење на 2 дела, односно на К3б и К3а, под дејство на К3 конвертазата. Овде во алтернативниот пат немаме присуство на К3 конвертаза(К4б2а) којашто би го расцепила и активирала К3. Во оваа патека на активација, серумскиот К3 компонент претрпува спонтана хидролиза со што се цепи на К3б и К3а компоненти. К3б компонентот се врзува за мембраните на патогените микроорганизми, привлекуваќи го и спојувајќи се со факторот Б. Така К3б го активира неактивното место на факторот Б, со што факторот Д врши расцепување на факторот Б , се добива комплекс К3бБб и се ослободува мал фрагмент Ба. Сега овој новоформиран комплекс К3бБб ја има истата улога како К4б2а односно претставува К3 конвертаза, којашто може да го кативира К3 компонентот со негово цепење на К3б и К3а делови. Ваквата конвертазна активност на К3бБб комплексот под дејство на пропердинот предизвикува создавање на комплекс К3бБб3б којшто претставува еден вид К5 конвертаза ( како што беше К4б2а3б комплексот во класичната патека на активација). К5 конвертазата врши активација на К5 сегментот со што се добиваат К5б-голем дел и К5а-мал дел компоненти. К5б како што спомнавме во класичната патека, се врзува за К6,К7,К8 и К9 компонентите формирајќи мембрански напаѓачки комплекс (МНК).

Лектинската патека го започнува активирањето преку врзување на лектини(протеини коишто препознаваат и врзуваат јаглехидратни компоненти од мембраните на патогените микроорганизми). Оваа патека се слична на класичната патека, каде што имавме дејствување врз К4 и К2 компонентите за формирање на К3 конвертаза. Најзначаен колектин во човековиот организам претставува МВЛ (маноза врзувачкиот лектин). Претставува протеин на акутната фаза. МВЛ се врзува за јаглехидратите коишто имаат маноза (алдохексоза) во својот состав, особено површините на некои микроорганизми(Salmonella, Candida albicans, HIV-1 од вирусите и др). Улогата на МВЛ е слична како онаа на К1к( од класичната патека).

Процесот започнува со врзувањето на МВЛ за јаглехидратната компонента од површината на микроорганизмите. Со тоа се предизвикува врзување на две серински протеази, кои имаат иста улога како К1р и К1с компонентите од К1 комплексот од класичната патека, а тоа се МАСП-1 и МАСП-2 (МВЛ-асоцирани серински протеази 1/2). Како што споменавме овие два ензима се однесуваат исто како К1р и К1с компонентите, со што вршат активација на К4 во К4б со издвојување на К4а и активација на К2а со издвојување на К2б, со што се формира комплексот К4бК2а или К3 конвертаза. Понатаму процесот е потполно ист како кај класичната патека, со формирање на К5 конвертаза или (К4б2а3б комплекс) и добивање на К5б компонента која се врзува со К6, К7, К8 и многу К9 компоненти, со што се формира МНК(мембрански напаѓачки комплекс). Како што можеме да забележиме, и лектинската патека не користи противтела за активација, што значи претставува значаен активатор на комплементот и дел на ВРОДЕНИОТ ИМУНИТЕТ како и алтернативната патека. Но според начинот на активација (преку К4 и К2 компонентите) се поврзува и со класичната патека на комплементарно активирање.

Дополнителни иформации за регулирањето на системот на

комплемент, има во книгата Имунологија(КУБИ) стр.177

Видео за воочување на редоследот на реакциите во различните

патеки на активација:

http://highered.mheducation.com/sites/0072507470/student_view0/c

hapter22/animation__activation_of_complement.html

Совет за учење: мисловно задлабочување во секоја од трите

патеки со тоа што прво треба да се знаат компонентите кои го

сочинуваат комплементот, разликите помеѓи различните патеки.

Најдобар начин е со повторување според видеото (како тече

видеото така да се повторуваат реакциите што следуваат)