유 한 욱서울아산병원 소아과

의학유전학클리닉 & 검사실(www.amcgenetics.or.kr)

Single gene disordersSingle gene disorders

용어의 의해용어의 의해

1. 유전자 (gene)

2. 염색체 (chromosome)

3. 유전체 (genome)

4. 단백체 (proteome)

5. 유전자좌 (gene locus)

6. 대립유전자 (allele)

용어의 의해용어의 의해

7. 다형성 (polymorphism)8. 동형접합체 (homozygote), 이형접합체 (heterozygote),

복합이형접합체 (compound heterozygote)9. 발단자 (proband, propositus, index case)10. 피상담자 (consultand)11. 유전적 이질성 (genetic heterogeneity)

대립유전자 이질성 (allelic heterogeneity)

유전자좌 이질성 (locus heterogeneity)12. 유전자형 (genotype), 표현형 (phenotype), phenocopy

Monogenic DisorderMonogenic Disorder

Victor A. Mckusilk 의 Mendelian Inheritance in Man

Online version of Mendelian Inheritance in Man(OMIM) > 9300 diseases or trait 1540 human disease related 1230 loci mapped - mutation

(5% of total 30,000 genes)

단 일 유 전 자 이 상 에 의 한 질 환 들 은 대 부 분 소아연령기에 발현

10% 가 사춘기 이후에 단지 1% 가 가임 연령 후반기 이후에 발현

개별적으로는 드문 질환들이나 전체적으로 볼 때는 소아기의 유병률과 사망률에 큰 영향

심각한 단일유전자 질환의 발생빈도는 0.36%

소아 입원환자의 6-8% 가 단일 유전자 질환

단일유전자질환의 분자유전학적 이해단일유전자질환의 분자유전학적 이해기능 돌연변이에 의해 초래되는 기능이상 단백 ( 질병 ) 유전방식

효소아미노산 phenylalanine hydroxylase( 페닐케톤요증 ) 상염색체열성탄수화물 galactose-1-phosphate uridyl transferase( 갈락토스혈증 ) 상염색체열성

이동과 축적 세포내이동 copper transport protein (Menkes 병 ) 성염색체열성상피세포막 protein involved in chloride transport (cystic fibrosis) 상염색체열성

세포 , 기관지 구조세포외 type I, II collagen( 골형성부전 ) 상염색체열성 , 우성

type III collagen (Ehlers-Danlos 증후군 IV 형 ) 상염색체우성세포막 , cytoskeleondystrophin (Duchenne/Becker 형 근이양증 ) 성염색체열성

세포의 homeostasis지혈 factor VIII( 혈우병 A) 성염색체열성protease 억제 alpha1 antitrypsin( 간질환 , 폐기종 ) 상염색체열성

단일유전자질환의 분자유전학적 이해단일유전자질환의 분자유전학적 이해

기능 돌연변이에 의해 초래되는 기능이상 단백 ( 질병 ) 유전방식

발달관련 유전자발현 (Developmental gene expression)전사인자 WT1, zinc finger transcriptional factor (Wilms’ tumor) 상염색체우성Signaling molecules sonic hedgehog (holoprosencephaly) 상염색체우성Signaling receptors FGFR3 receptors (achondroplasia) 상염색체우성

성장과 분화의 조절종양억제 Rb protein(retinoblastoma, osteosarcoma) 상염색체열성암유전자 c-abl proto-oncogene ( 만성골수성 백혈병 ) 체세포돌연변이

세포대사 및 communicationCell-cell channels connexin 26 gap junction protein 상염색체열성

(nonsyndromic deafness)호르몬 growth hormone( 왜소증 ) 상염색체열성호르몬 수용체 androgen receptor (testicular feminizatioin) 성염색체열성Signal transducer stimulatory guanine nucleotide-binding protein of 상염색체우성

adenylate cyclase (pseudohypoparathyroidism)Metabolic 수용체 low density lipoprotein receptor 상염색체우성

(familial hypercholesterolemia)

상염색체 유성유전의 특징상염색체 유성유전의 특징

1. No skip in generation

2. Vertical pattern in pedigree analysis

3. No sexual difference

4. 50% of risk

5. Penetrance, variable expression, pleiotropy

6. De novo mutation

G to A, Gly380Arg

• Partial Sequence of FGFR3 gene and RFLP with ScfI

Normal

Mutant

Achondroplasia

Apert syndrome

C to G : Proline to Arginine (Pro253Arg)

• Partial sequence of FGFR2 gene and RFPL with BglI

No

rmal

Mu

tant

Contiguous Gene SyndromeContiguous Gene Syndrome(( 인접유전자증후군인접유전자증후군 ))

염색체 미세결실 , 중복

우성유전형식

( 예 ) microdeletion syndrome 들 (Prader Willi 증후군 ,

Williams 증후군 , DeGeorge 증후군 , Smith-Magenis 증후군

Chromosone 22q11.2 deletionChromosone 22q11.2 deletion

22q11.222q11.2 LSILSI TUPLE1TUPLE1 (SpectrumOrange)(SpectrumOrange)DiGeorge critical regionDiGeorge critical region

22q13 LSI ARSA22q13 LSI ARSA(SpectrumGreen)(SpectrumGreen)

FISH ProbeFISH Probe

Fluorescence in situ hybridization Fluorescence in situ hybridization (FISH)(FISH)

William’s SyndromeWilliam’s Syndrome

Fluorescence in situ hybridization Fluorescence in situ hybridization (FISH)(FISH)

Elastin gene probe

7q11.23 LSI ELN(SpectrumOrange)

7q31 D7S486 & D7S522(SpectrumGreen)

상염색체 열성 유전의 특성상염색체 열성 유전의 특성

1. Skip in generation

2. Horizontal pattern in pedigree

analysis

3. No sexual difference

4. 25% of risk

5. Obligate heterozygote parents

6. No do novo mutation

X-X- 연관성 열성유전의 특징연관성 열성유전의 특징

1. Oblique pattern in pedigree analysis

2. No male to male transmission

3. Affected male only

4. De novo mutation

5. Germinal mosaicism

X-X- 연관성 우성유전의 특성연관성 우성유전의 특성

1. No skip in generation

2. No male to male transmission

3. Both sexes affected

4. More severe phenotype in male

5. Affected male to female ratio 1:2

비전형멘델 유전방식비전형멘델 유전방식

1. 사립체성 유전

2. 모자이시즘

3. 유전체각인 (genomic imprinting)

사립체 유전의 특징사립체 유전의 특징

1. 모계 유전

2. High recurrence risk

3. Threshold effect

사립체성 유전질환사립체성 유전질환

유전체 각인유전체 각인 (Genomic Imprinting) (Genomic Imprinting) 현상현상