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第 八 章

核 苷 酸 代 谢Metabolism of Nucleotides

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核酸的消化与吸收概 述

食物核蛋白

蛋白质 核酸（ RNA及 DNA）胃酸

核苷酸胰核酸酶

核苷 磷酸胰、肠核苷酸酶

碱基 戊糖核苷酶

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•核苷酸的生物功用

作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式，如 ATP

构成第二信使，参与代谢和生理调节，如 cAMP

组成辅酶，如 NAD ＋， FAD

充当载体，活化中间代谢物，如 UDP －葡萄糖

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第一节

嘌呤核苷酸的代谢Metabolism of Purine Nucleotides

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嘌呤核苷酸的结构

GMPAMP

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一、嘌呤核苷酸的合成代谢

从头合成途径(de novo synthesis pathway)

补救合成途径(salvage synthesis pathway)

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嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。

肝 , 小肠和胸腺， 脑、骨髓则无法进行

（一）嘌呤核苷酸的从头合成

•定义

•合成部位

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•嘌呤碱合成的元素来源CO2

天冬氨酸

甲酰基（一碳单位）

甘氨酸

甲酰基（一碳单位）

谷氨酰胺（酰胺基）

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Question

根据嘌呤核苷酸的结构，你能说出嘌呤核苷酸从头合成与糖代谢、氨基酸代谢的关系吗？

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•过程

1. IMP 的合成

2. AMP和 GMP 的生成

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R-5-P（ 5- 磷酸核糖）

ATPAMP

PRPP 合成酶PP-1-R-5-P

（磷酸核糖焦磷酸）

谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸

IMP AMP

GMP

H2N-1-R-5´-P（ 5´- 磷酸核糖胺）

谷氨酰胺

谷氨酸酰胺转移酶

①腺苷酸代琥珀酸合成酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶

2、 AMP和 GMP 的生成

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③IMP 脱氢酶④GMP 合成酶

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AMP ADP ATP

ADPATP

激酶

ADPATP

激酶

GMP GDP GTP

ADPATP

激酶

ADPATP

激酶

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在磷酸核糖分子上逐步合成，耗能较多

消耗较多氨基酸，先合成 IMP

IMP 的合成 : 5ATP 参与，消耗 6~P 。

AMP(GMP) 的合成 : 消耗 1ATP。

•嘌呤核苷酸从头合成特点

•从头合成的调节

R-5-P

ATP

PRPP 合成酶PRPP

酰胺转移酶PRA IMP

腺苷酸代琥珀酸 AMP ADP ATP

XMP GMP GDP GTP

++

_ _ _

__

IMP

腺苷酸代琥珀酸

XMP

AMP ADP ATP

GMP GDP GTPATP

GTP

_

_

++

调节方式：反馈调节和交叉调节

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利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过

简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为

补救合成（或重新利用）途径。

（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径

•定义

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腺嘌呤磷酸核糖转移酶

(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)

次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine-

guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)

腺苷激酶 (adenosine kinase)

•参与补救合成的酶

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腺嘌呤 + PRPP AMP + PPiAPRT

次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPiHGPRT

鸟嘌呤 + PRPP HGPRTGMP + PPi

•合成过程

腺嘌呤核苷腺苷激酶

ATP ADP

AMP

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•补救合成的生理意义

补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。

体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。

缺乏 HGPRT---- 自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan Syndrome)

L-N S

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自毁容貌综合症机理

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Lesch-Nyhan Syndrome （自毁容貌综合症）

HGPRT （次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶）缺陷的男性儿童表现为一种自毁容貌综合症，为 X 连锁隐形遗传缺陷（缺乏 HGPRT) ，常见于男性。表现为尿酸增高及神经异常，如行为对立，侵略性强，自咬手指、脚趾、嘴唇等，智力低下。

其尿酸增高较易解释，由于 HGPRT 缺乏，使得分解产生的 PRPP 不能被利用而堆积， PRPP促进嘌呤的从头合成，从而使嘌呤分解产物－尿酸增高。而神经系统症状的机制尚不清楚。

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（三）嘌呤核苷酸的相互转变

IMP

AMP

腺苷酸代琥珀酸 XMP

GMP

NH3

腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还

原酶

NADPH+H+

NADP+

NH 3

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（四） 脱氧核糖核苷酸的生成

在核苷二磷酸水平上进行（ N 代表 A、 G、 U、 C 等碱

基）dNDP + ATP

激酶dNTP + ADP

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（五） 嘌呤核苷酸的抗代谢物

• 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。

嘌呤类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物

6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等

氮杂丝氨酸等 氨蝶呤氨甲蝶呤等

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次黄嘌呤(H)

6-巯基嘌呤(6-MP)

• 6-巯基嘌呤的结构

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甲酰甘氨酰胺核苷酸（ FGAR）

PRPP

谷氨酰胺（ Gln）

=

PRA

甘氨酰胺核苷酸（ GAR）

= = 甲酰甘氨脒核苷酸（ FGAM）

5- 氨基异咪唑 -4- 甲酰胺核苷酸（ AICAR）

=5- 甲酰胺基咪唑 -4- 甲酰胺核苷酸（ FAICAR）

IMP次黄嘌呤（ H）

PRPP PPi

=

AMP

=

PRPP

PPi

=

腺嘌呤（ A）

GMP

=

=

PRPPPPi

鸟嘌呤 (G)

6-MP

6-MP

6-MP

6-MP

6-MP

6-MP

氮杂丝氨酸

氮杂丝氨酸

氮杂丝氨酸

MTX

MTX

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二、嘌呤核苷酸的分解代谢

核苷酸 核苷核苷酸酶

Pi

核苷磷酸化酶

碱基1- 磷酸核糖

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嘌呤碱的最终

代谢产物

AMP

GMP

H（次黄嘌呤）

G

X（黄嘌呤）

黄嘌呤氧化酶

黄嘌呤氧化酶

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痛风 (Gout)

嘌呤碱分解代谢产生过多的尿酸，由于其溶解性很差，易形成尿酸钠结晶，沉积于男性的关节部位引起疼痛或灼痛――痛风和肾结石。

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痛风的尿酸钠晶体

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痛风症的治疗机制

鸟嘌呤

次黄嘌呤

黄嘌呤 尿酸黄嘌呤氧化酶

黄嘌呤氧化酶

别嘌呤醇

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第二节嘧啶核苷酸的代谢

Metabolism of Pyrimidine Nucleotides

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嘧啶核苷酸的结构

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从头合成途径

补救合成途径

一、嘧啶核苷酸的合成代谢

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（一）嘧啶核苷酸的从头合成

主要是肝细胞胞液

•定义

•合成部位

嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。

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•嘧啶合成的元素来源

氨基甲酰磷酸

天冬氨酸

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•合成过程

1. 尿嘧啶核苷酸的合成

谷氨酰胺 + HCO3-

氨基甲酰磷酸合成酶 II

2ATP

2ADP+Pi

谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸

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CPS-I CPS-II

肝细胞线粒体中

氨

N-乙酰谷氨酸

胞液（所有细胞）

谷氨酰胺

无

分布

氮源

变构激活剂

功能 尿素合成 嘧啶合成

CPS-I CPS-II

肝细胞线粒体中

氨

N-乙酰谷氨酸

胞液（所有细胞）

谷氨酰胺

无

分布

氮源

变构激活剂

功能 尿素合成 嘧啶合成

氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的区别

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Question为什么要注意比较 CPS I 和 CPS II ?

线粒体中存在 CPS-I ，以氨为氮源，参与尿素合成，其活性可作为肝细胞分化程度的指标之一；胞液中存在 CPS-II ，以谷氨酰胺的酰胺基为氮源，参与嘧啶核苷酸的从头合成，其活性可作为细胞增殖程度的指标之一。

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2. 胞嘧啶核苷酸的合成

ATP ADP

尿苷酸激酶UDP

二磷酸核苷激酶

ATP ADP

UTPCTP 合成酶

谷氨酰胺ATP

谷氨酸ADP+Pi

UTP

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ATP ADP

UMPKUDP

NDK

ATP ADP

UTP

CTP synthase

GlnATP

GluADP

3. Synthesis of dTMP or TMP

dCMPdUDP

dUMP

dTMP

TMP synthase

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•从头合成的调节

--

--

-

ATP + CO2+ 谷氨酰胺

氨基甲酰磷酸

UMP

氨基甲酸天冬氨酸

UTP CTP

天冬氨酸

嘌呤核苷酸

ATP + 5- 磷酸核糖

嘧啶核苷酸

PRPP

-

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（二） 嘧啶核苷酸的补救合成

嘧啶 + PRPP 磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶

尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶

UMP +ADP

胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶

TMP +ADP

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（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物

•嘧啶类似物

胸腺嘧啶 (T) 5-氟尿嘧啶 (5-FU)

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•某些改变了核糖结构的核苷类似物

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UMP UTP CTP CDP dCDP

UDP dUDP dUMP dTMP

氮杂丝氨酸 阿糖胞苷

氨甲碟呤

氮杂丝氨酸

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二、嘧啶核苷酸的分解代谢

嘧啶碱

1- 磷酸核糖

嘧啶核苷酸 核苷 核苷酸酶

PPi

核苷磷酸化酶

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胞嘧啶

NH3

尿嘧啶

二氢尿嘧啶 H2O

CO2 + NH3

β-丙氨酸

胸腺嘧啶

β-脲基异丁酸

β- 氨基异丁酸

H2O

丙二酸单酰 CoA

乙酰 CoA

TAC

肝

尿素甲基丙二酸单酰 CoA

琥珀酰 CoA

TAC 糖异生

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Questions

1 、说明嘌呤核苷酸合成所需的原料与 AA 及糖的关系

2 、嘌呤核苷酸从头合成的特点是什么？

3 、说明嘧啶核苷酸从头合成的原料及其特点

4 、体内的脱氧核苷酸是怎么合成的？

5 、嘌呤核苷酸及嘧啶核苷酸分解的特点各是什么？临床上痛风与核苷酸代谢有何关系？如何治疗及预防？

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自毁容貌综合征与抽动 -秽语综合征

抽动 -秽语综合征个别病例有自伤表现的报道，当出现自我伤害行为时与自毁容貌综合征症状重叠，但两者是容易鉴别的。当多发性抽动伴自伤行为时其自伤是抽动 -秽语综合征的一个症状。自毁容颜综合征不伴有抽动的表现，在年龄很小时即有吮手指、咬手指、咬口唇等表现，继而打自己的脸，甚至损害面部组织，随年龄增长尚有从高处往下跳或用电击来伤害自己，并有侵害他人的行为。多有智力障碍。其病理是黄嘌呤、鸟嘌呤磷酸核糖转移酶完全缺乏。血及尿中尿酸增高。婴儿期尿布上的橘红色物质是早期诊断的线索之一。

L-N S