Дизайн исследования

Результаты двухгодового курса терапии Результаты двухгодового курса терапии ламивудином у пациентов, ранее не ламивудином у пациентов, ранее не

ответивших на противовирусную ответивших на противовирусную терапиютерапию

Дизайн исследованияДизайн исследования Включались пациенты, закончившие лечение во II и III Включались пациенты, закончившие лечение во II и III

фазах клинических испытаний но не ранее чем за 6 фазах клинических испытаний но не ранее чем за 6 месяцев до начала данного исследования, имевшие месяцев до начала данного исследования, имевшие HBeAg или не имевшие anti-HВe в сывороткеHBeAg или не имевшие anti-HВe в сыворотке

Пациенты получали ламивудин до появления Пациенты получали ламивудин до появления сероконверсии HBeAg: HBeAg “-”, anti-HBe “+”, HBV сероконверсии HBeAg: HBeAg “-”, anti-HBe “+”, HBV DNA “-”DNA “-”

Максимальная продолжительность лечения - 5 летМаксимальная продолжительность лечения - 5 лет

Возобновление лечения возможно у пациентов с Возобновление лечения возможно у пациентов с наличием HBV DNA в сыворотке в концентрации выше наличием HBV DNA в сыворотке в концентрации выше 7 7 MEq/mL (Chiron)MEq/mL (Chiron)

МетодыМетодыПациенты регулярно мониторировались на вирусные Пациенты регулярно мониторировались на вирусные маркеры, индикаторы активности воспалительного маркеры, индикаторы активности воспалительного процесса, а также оценивалась безопасность терапии:процесса, а также оценивалась безопасность терапии:

– Изучались следующие маркеры в сыворотке:Изучались следующие маркеры в сыворотке:HBeAg, anti-HBe, HBsAg, anti-HBs, HBV DNA (Chiron)HBeAg, anti-HBe, HBsAg, anti-HBs, HBV DNA (Chiron)

– Биопсия печени проводилась до лечения и к 24 Биопсия печени проводилась до лечения и к 24 месяцу от начала данного исследованиямесяцу от начала данного исследования

– Биоптаты оценивались с использованием шкалы Биоптаты оценивались с использованием шкалы Knodell для цирроза, фиброза и некротически-Knodell для цирроза, фиброза и некротически-воспалительного компонентавоспалительного компонента

– Гематологические и биохимические параметры Гематологические и биохимические параметры изучались при каждом визитеизучались при каждом визите

ПациентыПациенты

45 (14%)больныхисключено

Из исследования

43 (13%)Не имели результатов

Исследования на YMDDШтамм HBV к 24 мес

324 Пациента у которых ранее не

было отмечено полного ответа на терапию

128пациентов имели результаты

биопсии до начала лечения и к 24 месяцу лечения

236пациентов включено в анализ46% из них ранее не ответили

на терапию ИФН

Schiff et al 2000

Исходные Исходные характеристикихарактеристики

n = 236n = 236

Средний возраст (годы)

Мужской пол

Расовая принадлежность ЕвропейцыАзиатыДругие

41

82%

65%19%16%

Средняя концентрация HBV DNA

MEq/mL (разброс)

692.5 (0.4 - 44870)HBeAg “+” и/или anti-HBe “-” 93%

Средняя AЛT x ВГН (разброс) 1.8 (0.3 - 56)

Параметры

Schiff et al 2000

YMDD штамм HBVYMDD штамм HBV

Образцы сыворотки, полученные к концу 2 года Образцы сыворотки, полученные к концу 2 года терапии изучались на наличие YMDD штамма HBV терапии изучались на наличие YMDD штамма HBV с использованием методики ПЦР, имеющей лимит с использованием методики ПЦР, имеющей лимит определения 500 копий /мл определения 500 копий /мл

236 пациентов закончили двухгодовой курс терапии 236 пациентов закончили двухгодовой курс терапии и у них возможно было получить анализ сыворотки и у них возможно было получить анализ сыворотки на наличие YMDD штамма HBV к 24 месяцу на наличие YMDD штамма HBV к 24 месяцу исследования исследования

YMDD штамм HBV определялся в сыворотке у 60% YMDD штамм HBV определялся в сыворотке у 60% больных к 24 месяцу исследования больных к 24 месяцу исследования

Регрессия цирроза и прогрессирование Регрессия цирроза и прогрессирование в цирроз к 24 месяцу исследованияв цирроз к 24 месяцу исследования

Пациенты с регресиией цирроза (%)

64

50

71

4

6

7-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

YMDD штамм HBVне-YMDD штамм HBVВсего

14/22

4/1060

4/61Пациенты с

прогрессировнаием в цирроз (%)

4/8

10/14

Schiff et al 2000

Изменения со стороны мостовидного Изменения со стороны мостовидного фиброза к 24 месяцу исследованияфиброза к 24 месяцу исследования

Улучшение со стороны

фиброза (%) 51

67

40

13

4

19-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80 YMDD штамм HBVне-YMDD штамм HBVВсего

26/51

7/556/31

Прогрессиро-вание

фиброза (%)

14/21

12/30

1/24

Schiff et al 2000

Регрессия цирроза или мостовидного фиброза Регрессия цирроза или мостовидного фиброза в сравнении с прогрессированием цирроза в сравнении с прогрессированием цирроза

или мостовидного фиброзаили мостовидного фиброза

Регрессия цирроза существенно доминирует над Регрессия цирроза существенно доминирует над прогрессированием:прогрессированием:

регрессия 14/22 (64%) против прогрессирования 4/106 (4%)регрессия 14/22 (64%) против прогрессирования 4/106 (4%) pp=0.001 (тест McNemar’s)=0.001 (тест McNemar’s) существенная разница в направлении изменений(в существенная разница в направлении изменений(в

сторону улучшения) указывает на то, что данные сторону улучшения) указывает на то, что данные изменения не могут объясняться только вариабельностью изменения не могут объясняться только вариабельностью в образцах биоптатовв образцах биоптатов

Сходные результаты по регрессии мостовидного Сходные результаты по регрессии мостовидного фиброза:фиброза:

регрессия 26/51 (51%) против прогрессирования 7/55 (13%)регрессия 26/51 (51%) против прогрессирования 7/55 (13%) pp=0.011 (McNemar’s Test)=0.011 (McNemar’s Test)

Изменения (Изменения (2 пункта) некртотически-2 пункта) некртотически-воспалительной активности по шкале воспалительной активности по шкале

Knodell к 24 месяцуKnodell к 24 месяцу

60

72

52

9 612-20

-10

010

2030

4050

6070

80

YMDD штамм HBVне-YMDD штамм HBVВсего

Пациенты с улучшением (%)

77/128

38/53

39/75

12/128 3/539/75Пациенты с

ухудшением (%)

Schiff et al 2000

Средние показатели AЛT в течение 2-х лет Средние показатели AЛT в течение 2-х лет терапии у пациентов с наличием и терапии у пациентов с наличием и

отсутствием YMDD штамма HBVотсутствием YMDD штамма HBV

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Продолжительность терапии ламивдином (месяцы)

Всегоне-YMDD штамм к 24 месYMDD штамм к 24 мес

Средние AЛT (xВГН)

ВГН

ВГН = верхняя граница нормы

Активность AЛT к 24 месяцу в сравнении с Активность AЛT к 24 месяцу в сравнении с исходными показателями у пациентов с исходными показателями у пациентов с

YMDD штаммом HBV (n=136)YMDD штаммом HBV (n=136)

0

200

400

600

800

0 200 400 600 800AЛT исходно (МЕ/л)

AЛT 24 мес (МЕ/л)

35% (47/136) выше исходной (ухудшение)

65% (89/136) ниже исходной (улучшение)

(исходный уровень = 1258)

(исходный уровень = 1155)

Активность AЛT к 24 месяцу в сравнении с Активность AЛT к 24 месяцу в сравнении с исходными данными у пациентов без исходными данными у пациентов без

YMDD штамма HBV (n=90)YMDD штамма HBV (n=90)

0

200

400

600

0 200 400 600AЛT исходно (МЕ/л)

AЛT к 24 мес (МЕ/л)



(исходная активность = 1926)

Средняя концентрацияСредняя концентрация HBV DNA в течение 2-х лет HBV DNA в течение 2-х лет лечения у пациентов с наличием и отсутствием лечения у пациентов с наличием и отсутствием

YMDD штамма HBVYMDD штамма HBV

0

250

500

750

1000

1250

1500

0 3 6 9 12 15 18 21 24

YMDD штамм к 24 месяцу

не-YMDD штамм к 24 мес

HBV DNA (Chiron) MEq/mL

Продолжительность терапии ламивудином (месяцы)

Концентрация HBV DNA к 24 месяцу в сравнении с Концентрация HBV DNA к 24 месяцу в сравнении с исходными показателями у пациентов с исходными показателями у пациентов с

YMDD штаммом HBV (n=128)YMDD штаммом HBV (n=128)

0

2500

5000

7500

10000

12500

15000

0 2500 5000 7500 10000 12500 15000

HBV DNA (MEq/mL) at baseline

24% (31/128) вышеисходного (ухудшение)

76% (97/128) ниже исходного (улучшение)

HBV DNA (MEq/mL)к 24 месяцу

(исходная концентрация = 37740)

(исходная концентрация = 26885)

Концентрация HBV DNA к 24 месяцу в сравнении Концентрация HBV DNA к 24 месяцу в сравнении с исходными показателями у пациентов не с исходными показателями у пациентов не

имеющих YMDD штамм HBV (n=77)имеющих YMDD штамм HBV (n=77)

0

2500

5000

7500

10000

0 2500 5000 7500 10000

Концентрация HBV DNA исходно (MEq/mL)



HBV DNA (MEq/mL)к 24 месяцу

(исходный уровень = 44870) (исходный уровень = 10425)

СероконверсияСероконверсия HBeAg у пациентов, ранее не HBeAg у пациентов, ранее не ответивших на терапиюответивших на терапию

Всего: n = 22/197 17/71 5/126 39/192 30/70 9/122

Пациенты (%)

12 месяцев 24 месяца

Продолжительность терапии ламивудином

20

11

43

24

74

0

10

20

30

40

50 Всегоне-YMDD штамм к 24 месяцуYMDD штамм к 24 месяцу

Побочные эффекты в течение 2-х лет Побочные эффекты в течение 2-х лет терапии ламивудиномтерапии ламивудином

Ламивудин в целом хорошо переносилсяЛамивудин в целом хорошо переносился Побочные эффекты оцененные как связанные с приемом Побочные эффекты оцененные как связанные с приемом

препарата отмечались с одинаковой частотой у пациентов с препарата отмечались с одинаковой частотой у пациентов с YMDD штаммом HBV (37%) и без него (29%)YMDD штаммом HBV (37%) и без него (29%)

Серьезные побочные эффекты были немногочисленны (2%) и Серьезные побочные эффекты были немногочисленны (2%) и отмечались одинаково как у пациентов с YMDD штаммом HBV, отмечались одинаково как у пациентов с YMDD штаммом HBV, так и без неготак и без него

3 смерти были зарегистрированы, однако не была 3 смерти были зарегистрированы, однако не была установлена их связь с приемом ламивудинаустановлена их связь с приемом ламивудина

Среди всех пролеченных пациентов, 5/281 (<2%) имели Среди всех пролеченных пациентов, 5/281 (<2%) имели серьезные нежелательные явления, скорее всего серьезные нежелательные явления, скорее всего обусловленные заболеванием печени, включая 2 пациентов с обусловленные заболеванием печени, включая 2 пациентов с YMDD штаммом HBVYMDD штаммом HBV

SAE = Serious Adverse EventSAE = Serious Adverse Event

Заключение - гистологияЗаключение - гистология 64% пациентов продемонстрировали регрессию 64% пациентов продемонстрировали регрессию

цирроза к 24 месяцу леченияцирроза к 24 месяцу лечения

Только у 4% больных отмечено прогрессирование в Только у 4% больных отмечено прогрессирование в циррозцирроз

У 51% больных зарегистрировано улучшение со У 51% больных зарегистрировано улучшение со стороны фиброзастороны фиброза

У 60% больных отмечено уменьшение некротически-У 60% больных отмечено уменьшение некротически-воспалительной активности и лишь у 9% воспалительной активности и лишь у 9% зарегистрировано усиление воспалительной зарегистрировано усиление воспалительной активностиактивности

Улучшение со стороны морфологических показателей Улучшение со стороны морфологических показателей было более выражено у больных без YMDD штамма было более выражено у больных без YMDD штамма HBV но также наблюдалось и у пациентов с наличием HBV но также наблюдалось и у пациентов с наличием мутантного штаммамутантного штамма

Заключение - вирусология и клиникаЗаключение - вирусология и клиника

Средние показатели AЛT и концентрация HBV DNA Средние показатели AЛT и концентрация HBV DNA снизились на фоне лечения как у больных с наличием снизились на фоне лечения как у больных с наличием YMDD штамма HBV, так и его отсутствиемYMDD штамма HBV, так и его отсутствием

Пациенты, которые ранее не ответили на Пациенты, которые ранее не ответили на противовирусную терапию могут ответить на противовирусную терапию могут ответить на длительную терапию ламивудином сероконверсией длительную терапию ламивудином сероконверсией HBeAgHBeAg

У пациентов с YMDD штаммом HBV возможно У пациентов с YMDD штаммом HBV возможно достижение сероконверсии HBeAg, однако частота ее достижение сероконверсии HBeAg, однако частота ее ниже, чем у пациентов без YMDD штамма HBVниже, чем у пациентов без YMDD штамма HBV

Длительное применение ламивудина хорошо Длительное применение ламивудина хорошо переноситсяпереносится

ЗаключениеЗаключение Изучение гистологических параметров Изучение гистологических параметров

свидетельствует о том, что длительная свидетельствует о том, что длительная терапия ламивудином приводит к стойкому терапия ламивудином приводит к стойкому улучшению или стабилизации некротически-улучшению или стабилизации некротически-воспалительного и фибротического процессов воспалительного и фибротического процессов в печени.в печени.

Пациенты, ранее не ответившие на Пациенты, ранее не ответившие на противовирусную терапию (включая ИФН) противовирусную терапию (включая ИФН) могут достичь сероконверсии HBeAg на фоне могут достичь сероконверсии HBeAg на фоне длительной терапии ламивудином.длительной терапии ламивудином.

Дизайн исследования

Documents