Основные показатели Основные показатели контроля качества контроля качества биопрепаратов и биопрепаратов и технологические технологические

приемы его приемы его проведенияпроведения

11

СодержаниеСодержание1.1. Этапы контроля качества при Этапы контроля качества при

производстве биопрепаратовпроизводстве биопрепаратов

2.2. Контроль качества готовых форм Контроль качества готовых форм биопрепаратовбиопрепаратов

3.3. Контроль параметров культивирования Контроль параметров культивирования микроорганизмов, условий хранение и микроорганизмов, условий хранение и транспортировки биопрепаратовтранспортировки биопрепаратов

4.4. Аттестация биопрепаратов в ВГНКИ Аттестация биопрепаратов в ВГНКИ 22

ЛитератураЛитература1.1. Гапонов К.П. Процессы и аппараты Гапонов К.П. Процессы и аппараты

микробиологических производств. М. микробиологических производств. М. Легкая промышленность.- 1981.Легкая промышленность.- 1981.

2.2. Альберт Сассон. Биотехнология: Альберт Сассон. Биотехнология: надежды и свершения. М.: Мир.- 1987.надежды и свершения. М.: Мир.- 1987.

3.3. Пассет Б.В., Воробьева В.Я. Технология Пассет Б.В., Воробьева В.Я. Технология химико-фармацевтическю препаратов и химико-фармацевтическю препаратов и антибиотиков. М.: Медицина.- 1977.антибиотиков. М.: Медицина.- 1977.

33

Основными этапами контроля качества Основными этапами контроля качества ветеринарных препаратов являются:ветеринарных препаратов являются:

I.I. Входной контроль качества сырья, предназначенного для Входной контроль качества сырья, предназначенного для производства питательных основ, питательных сред, производства питательных основ, питательных сред, растворов солей и дополнительных растворов (глюкоза, растворов солей и дополнительных растворов (глюкоза, физиологический раствор, дистиллированная вода и др.).физиологический раствор, дистиллированная вода и др.).

II.II. Контроль производства эталонных, рабочих, посевных, Контроль производства эталонных, рабочих, посевных, нативных концентрированных культур и сухих препаратов.нативных концентрированных культур и сухих препаратов.

III.III. Контроль качества конечной (лекарственной) формы Контроль качества конечной (лекарственной) формы препарата.препарата.

IV.IV. Контроль за состоянием инженерных систем, приборов, Контроль за состоянием инженерных систем, приборов, аппаратов средств измерения температуры, рН, веса, аппаратов средств измерения температуры, рН, веса, остаточной влажности.остаточной влажности.

V.V. Контроль условий хранения и транспортировки препаратов Контроль условий хранения и транспортировки препаратов потребителю (соблюдение холодовой цепи). потребителю (соблюдение холодовой цепи).

44

Первый этапПервый этап

1. 1. В журнал контроля качества сырья заносятся следующие В журнал контроля качества сырья заносятся следующие сведения:сведения:

наименование продукции;наименование продукции; дата изготовления;дата изготовления; дата срока годности;дата срока годности; объем поступившего сырья (кг, л);объем поступившего сырья (кг, л); номер партии (серии);номер партии (серии); предприятие-изготовитель;предприятие-изготовитель; ТУ или ГОСТ, в соответствии с которым изготовлено сырье;ТУ или ГОСТ, в соответствии с которым изготовлено сырье; Сертификат качества, где излагаются сведения о содержании Сертификат качества, где излагаются сведения о содержании

основных компонентов.основных компонентов.

Входной контроль сырья, используемого для Входной контроль сырья, используемого для приготовления питательных основ - гидролизатов и приготовления питательных основ - гидролизатов и

питательных сред, готовящихся на их основе питательных сред, готовящихся на их основе осуществляется сотрудниками отдела биолого-осуществляется сотрудниками отдела биолого-

технологического контроля (ОБТК) следующим путем:технологического контроля (ОБТК) следующим путем:

55

2. 2. Сотрудниками ОБТК из общей партии отбираются Сотрудниками ОБТК из общей партии отбираются пробы (объем отбираемой пробы устанавливается пробы (объем отбираемой пробы устанавливается производителем) , для проведения исследований в производителем) , для проведения исследований в

соответствии с разработанными или имеющимися соответствии с разработанными или имеющимися методами исследования основных показателей качества:методами исследования основных показателей качества:

для сырья мяса, рыбы, казеина, РКЭ и других биологических для сырья мяса, рыбы, казеина, РКЭ и других биологических продуктов проверяется соответствие паспорту качества или продуктов проверяется соответствие паспорту качества или сертификату соответствия - цвет, запах, плотность, консистенция, сертификату соответствия - цвет, запах, плотность, консистенция, содержание белка и т.д. в солях определяется содержание содержание белка и т.д. в солях определяется содержание основного вещества: соли магния - магний, соли кальция — основного вещества: соли магния - магний, соли кальция — кальций, в двуосновных солях- оба компонента.кальций, в двуосновных солях- оба компонента.

в гидролизатах определяют содержание аминного азота (3,4 в гидролизатах определяют содержание аминного азота (3,4 %), рН (7,8), общий азот (12,9 %), хлориды (7,0 %), остаточную %), рН (7,8), общий азот (12,9 %), хлориды (7,0 %), остаточную влажность (3,6 %).влажность (3,6 %).

в веществах, используемых для приготовления в веществах, используемых для приготовления дополнительных растворов, контролируется его чистота, дополнительных растворов, контролируется его чистота, отсутствие примесей; влажность, цвет, растворимость.отсутствие примесей; влажность, цвет, растворимость.

в готовых питательных средах, поступающих с предприятий, в готовых питательных средах, поступающих с предприятий, опре деление показателей качества не производится. Пользуются опре деление показателей качества не производится. Пользуются информацией, содержащейся в паспортной характеристике.информацией, содержащейся в паспортной характеристике.

66

Определяют физико-химические, Определяют физико-химические, органолептические, биологические и органолептические, биологические и

ростовые показатели каждой ростовые показатели каждой питательной среды.питательной среды.

Перечень определяемых показателей каждой питательной среды Перечень определяемых показателей каждой питательной среды строго индивидуален и зависит от вида микроорганизма, который строго индивидуален и зависит от вида микроорганизма, который культивируется данной или на данной (в зависимости от способа культивируется данной или на данной (в зависимости от способа выращивания) питательно среде (внешний вид, цвет, запах, скорость выращивания) питательно среде (внешний вид, цвет, запах, скорость роста, концентрация аминного азот показатель эффективности, роста, концентрация аминного азот показатель эффективности, показатель чувствительности, типичность и др.).показатель чувствительности, типичность и др.).

Все показатели, которые определяются сотрудниками ОБТК, Все показатели, которые определяются сотрудниками ОБТК, заносятся журнал «заносятся журнал «Входного контроля сырьяВходного контроля сырья». Полученная ». Полученная информация оформляется журнале «информация оформляется журнале «Протокольных записейПротокольных записей», в », в котором излагается метод определена показателя и величина котором излагается метод определена показателя и величина определяемого параметра.определяемого параметра.

Из журнала протокольных записей делается выписка в виде Из журнала протокольных записей делается выписка в виде ««Заключение о возможности использования сырья, питательной Заключение о возможности использования сырья, питательной основы или питательно среды в производствеосновы или питательно среды в производстве», которая передается », которая передается на участок приготовления вакцинных, сывороточных, диагностических на участок приготовления вакцинных, сывороточных, диагностических или других препаратов.или других препаратов.

На основании заключения, все сырье, которое прошло контроль, На основании заключения, все сырье, которое прошло контроль, может быть использовано в производстве.может быть использовано в производстве. 77

Второй этапВторой этап Основными показателями контроля Основными показателями контроля

качества эталонных культур являются: качества эталонных культур являются:

1.1. Чистота (отсутствие посторонней микрофлоры). Чистота (отсутствие посторонней микрофлоры).

2.2. Биологическая концентрация - клеток в мл., БК, КОЕ и др. Биологическая концентрация - клеток в мл., БК, КОЕ и др. (жирнокислотный состав, ПУЛ, аминокислотный набор, (жирнокислотный состав, ПУЛ, аминокислотный набор, молекулярная масса и т.д.).молекулярная масса и т.д.).

3.3. Цвет.Цвет.

4.4. Консистенция.Консистенция.

5.5. Наличие осадка при растворении.Наличие осадка при растворении.

6.6. Биологическая активность (ЕДзо, 1тД5о).Биологическая активность (ЕДзо, 1тД5о).

7.7. Некоторые другие, которые могут характеризовать Некоторые другие, которые могут характеризовать специфические свойства препарата (цитохимические, специфические свойства препарата (цитохимические, микроскопические, серологические, литические).микроскопические, серологические, литические). 88

К перечисленным показателям можно прибавить еще К перечисленным показателям можно прибавить еще несколько, которые определяются у рабочих и посевных несколько, которые определяются у рабочих и посевных материалов.материалов.

Рабочие культурыРабочие культуры - это культуры, которые - это культуры, которые предназначены для использования в качестве посевных при предназначены для использования в качестве посевных при приготовлении вакцинного материала в больших объемах. К приготовлении вакцинного материала в больших объемах. К ним относятсяним относятся СПРКСПРК — — стабилизированная пассированная стабилизированная пассированная рабочая культурарабочая культура ии СРКСРК - - стабилизированная рабочая стабилизированная рабочая культуракультура. Эти культуры получают путем концентрирования и . Эти культуры получают путем концентрирования и добавления различных стабилизаторов которые позволяют добавления различных стабилизаторов которые позволяют сохранить биологические свойства при сохранить биологические свойства при tt = 20-3 0°С в течение = 20-3 0°С в течение 3-6 месяцев. Для таких культур дополнительно определяется 3-6 месяцев. Для таких культур дополнительно определяется содержание стабилизаторов.содержание стабилизаторов.

Биологическая активность СПРК и СРК определяется Биологическая активность СПРК и СРК определяется после высева их в аппарат-культиватор (ферментер, после высева их в аппарат-культиватор (ферментер, биореактор).биореактор).

Отличием СПРК от СРК является то, что первая, для Отличием СПРК от СРК является то, что первая, для биологической активности материала, пассируется через биологической активности материала, пассируется через ткани, культуру клеток и организм животных - белых мышах, ткани, культуру клеток и организм животных - белых мышах, морских свинках (на ЛПЗ).морских свинках (на ЛПЗ).

99

Нативная культураНативная культура контролируется в контролируется в течение всего цикла выращивания: начиная с 0 течение всего цикла выращивания: начиная с 0

часа берутся пробы, которые повторяются через 3 часа берутся пробы, которые повторяются через 3 6, 9, 12 часов, в зависимости от времени 6, 9, 12 часов, в зависимости от времени

выращивания.выращивания.

В нативных культурах контролируют (на В нативных культурах контролируют (на каждый час контроля):каждый час контроля):

рНрНобщую концентрацию (ОК)общую концентрацию (ОК)биологическую концентрацию (БК)биологическую концентрацию (БК)температурутемпературуПМФПМФспецифическую активность.специфическую активность.

1010

Третий этапТретий этап Контроль готовых форм биопрепаратов проводят Контроль готовых форм биопрепаратов проводят

по следующим показателям: по следующим показателям:

Таблетки Сухой Жидкий

- цвет - цвет - цвет

- масса - форма - растворимость

- растворимость - наличие вакуума - БК ~ ОК

- иммуногенность - БК - ПМФ

- ПМФ - OK - иммуногенность влажность

- состав - иммуногенность - безвредность

- срок годности - влажность - реактогенность

- безвредность - срок годности

- реактогенность - безвредность1111

Параллельно с оценкой качества производимой Параллельно с оценкой качества производимой продукции, ОБТК осуществляется контроль параметров, продукции, ОБТК осуществляется контроль параметров,

снимаемых при приготовлении нативных культур и снимаемых при приготовлении нативных культур и конечных форм препаратов.конечных форм препаратов.

К ним относятся:К ним относятся:- температура и условия хранения сырья;- температура и условия хранения сырья;

- соответствие методов приготовления требованиям ПФ и - соответствие методов приготовления требованиям ПФ и инструкции по изготовлению;инструкции по изготовлению;

- контроль реактивов, их активности, сроков использования;- контроль реактивов, их активности, сроков использования;

- наличие журналов изготовления и проверки дезинфектантов;- наличие журналов изготовления и проверки дезинфектантов;

- условия хранения эталонов и посевных материалов;- условия хранения эталонов и посевных материалов;

- работа контрольно-измерительных приборов на стадии - работа контрольно-измерительных приборов на стадии культивирования, розлива, сушки и укупорки ( культивирования, розлива, сушки и укупорки ( tt°, °, pHpH, стерильность, , стерильность, окислительно восстановительный потенциал, растворимый окислительно восстановительный потенциал, растворимый кислород и т.д.);кислород и т.д.);

- работа приборов контроля качества;- работа приборов контроля качества;

- сроки проверки приборов.- сроки проверки приборов.1212

Четвёртый этапЧетвёртый этап

Контроль условий хранения Контроль условий хранения и затаривания проводится в и затаривания проводится в

соответствии с ТУ или соответствии с ТУ или регламентом.регламентом.

1313

Требования, предъявляемые к Требования, предъявляемые к биологическим препаратамбиологическим препаратам

Биологические препараты могут выпускаться в Биологические препараты могут выпускаться в ампулах и флаконах различной емкости. На каждой ампулах и флаконах различной емкости. На каждой ампуле или флаконе должна быть наклеек ампуле или флаконе должна быть наклеек этикетка со следующими обозначениями:этикетка со следующими обозначениями:

1.1.Наименование и местонахождение учреждения, где Наименование и местонахождение учреждения, где был изготовлен препарат.был изготовлен препарат.

2.2.Название препарата.Название препарата.

3.3.Количество препарата с указанием активности в Количество препарата с указанием активности в единицах.единицах.

4.4.Если препарат поливалентный, то его состав.Если препарат поливалентный, то его состав.

5.5.Номер серии.Номер серии.

6.6.Номер государственного контроля.Номер государственного контроля.

7.7.Срок годности препарата и дата его изготовления. Срок годности препарата и дата его изготовления. 1414

Требования к документам, Требования к документам, представляемым для регистрации представляемым для регистрации

ветеринарных биологических ветеринарных биологических препаратовпрепаратов

Перечень документов, необходимых для Перечень документов, необходимых для рассмотрения вопроса о возможности рассмотрения вопроса о возможности

регистрации ветеринарных Препаратов:регистрации ветеринарных Препаратов:

1.1.ЗаявлениеЗаявление Заявителя за подписью руководителя, в Заявителя за подписью руководителя, в котором указывается конкретная просьба к ВГНКИ о котором указывается конкретная просьба к ВГНКИ о регистрации (перерегистрации) испытании Препарата.регистрации (перерегистрации) испытании Препарата.

2.2.МатериалыМатериалы по экспериментальному изучению по экспериментальному изучению Препарата с результатами собственных исследований, Препарата с результатами собственных исследований, содержащие подробное описание методов исследований содержащие подробное описание методов исследований (с указанием их чувствительности), испытанных доз (с указанием их чувствительности), испытанных доз полученных результатов на руссом или английском языках. полученных результатов на руссом или английском языках.

1515

3.3. РезультатыРезультаты комиссионных испытаний 2-3 опытных комиссионных испытаний 2-3 опытных лабораторных образцов Препарата.лабораторных образцов Препарата.

4.4. ПроектПроект программы испытания производственных и программы испытания производственных и контрольные штаммов.контрольные штаммов.

5.5. ШтаммыШтаммы микроорганизмов, из которых готовят микроорганизмов, из которых готовят Препарат, отвечаю щие предъявляемым к штаммам Препарат, отвечаю щие предъявляемым к штаммам требованиям, с подробным паспортом, требованиям, с подробным паспортом, характеризующим штамм.характеризующим штамм.

6.6. ПроектПроект наставления (временного наставления) по наставления (временного наставления) по применению Препарата на русском языке.применению Препарата на русском языке.

7.7. ПроектПроект технических условий (технических условий технических условий (технических условий на опытную партию) для отечественных препаратов на опытную партию) для отечественных препаратов и методы контроля для зарубежных Препаратов.и методы контроля для зарубежных Препаратов.

1616

8.8. ОбразцыОбразцы от трех серий Препарата в товарной упаковке от трех серий Препарата в товарной упаковке в количестве, необходимом для проведения трех в количестве, необходимом для проведения трех полных контролей качества Препарата, в соответствии полных контролей качества Препарата, в соответствии с требованиями проекта технических условий и с требованиями проекта технических условий и стандарта образцы.стандарта образцы.

9.9. ОбразецОбразец этикетки первичной, а при необходимости - этикетки первичной, а при необходимости - вторично упаковки Препарата.вторично упаковки Препарата.

10.10. Все документы представляют в двух экземплярах на Все документы представляют в двух экземплярах на русском ил английском языках, отпечатанными русском ил английском языках, отпечатанными машинописным (компьютерным) способом на одной машинописным (компьютерным) способом на одной стороне белой бумаги формата А4 через полтора стороне белой бумаги формата А4 через полтора межстрочных интервала. Минимальная высота шрифта межстрочных интервала. Минимальная высота шрифта 2,5 мм. 2,5 мм.

1717

ЗАКЛЮЧЕНИЕЗАКЛЮЧЕНИЕКонтроль качества лекарственных средств в Контроль качества лекарственных средств в

РФ определяется стандартом отрасли ОСТ РФ определяется стандартом отрасли ОСТ 42-504-96 (взамен РД 64-062-88 и РД 64-42-504-96 (взамен РД 64-062-88 и РД 64-064-89). Соблюдение “Правил..." должно 064-89). Соблюдение “Правил..." должно обеспечить производство лекарственных обеспечить производство лекарственных

веществ и всех групп готовых веществ и всех групп готовых лекарственных средств на современном лекарственных средств на современном уровне и, таким образом, гарантировать уровне и, таким образом, гарантировать

высокое качество готовых продуктов. высокое качество готовых продуктов. 

1818