Προγεννητικός έλεγχος χρωματοσωματικών ανωμαλιών. ...

Προγεννητικός έλεγχος χρωματοσωματικών ανωμαλιών. Από το εργαστήριο στον κλινικό!

Απόστολος Π. ΑθανασιάδηςΑναπληρωτής Καθηγητής

Μαιευτικής - Γυναικολογίας - Εμβρυομητρικής ΙατρικήςΑ΄ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική ΑΠΘ


• Χρωματοσωματικές ανωμαλίες– Πιθανότητες– Επεμβατικές διαγωνιστικές μέθοδοι– Καρυότυποι

• Δείκτες χρωματοσωματικών ανωμαλιών – 1ου τριμήνου κύησης– 2ου τριμήνου κύησης

• Πρωτόκολλα προγεννητικού ελέγχου• Συνδυασμός μεθόδων 1ου και 2ου τριμήνου• Προγεννητικός έλεγχος στα πολύδυμα • Καθημερινά προβλήματα

Σχέση ηλικίας με χρωματοσωματικές ανωμαλίες

Ηλικία Σύνδρομο Down Χρωματοσωματικές

12 εβδ. 20 εβδ.

20 ετών 1/898 1/1175

30 ετών 1/526 1/688 1/540

35 ετών 1/210 1/274 1/140

40 ετών 1/57 1/67 1/40

45 ετών 1/15 1/18 1/12

Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα λήψης εμβρυικών κυττάρων

Βιοψία Τροφοβλάστης• Μικρότερη ηλικία

κύησης (10η- 14η εβδομάδα)

• Δυνατότητα διακοπής με απόξεση

• Κοινωνική προστασία• Εκλεκτική μείωση στη

πολύδυμη κύηση

Αμνιοπαρακέντηση• Μεγαλύτερη ηλικία

κύησης (15η -22η εβδομάδα)

• Ευρέως γνωστή• Τεχνικά ευκολότερη και

πιο διαδεδομένη • Μικρότερος κίνδυνος

αποβολής (1/200)

www.progennitiki-diagnosi.gr

Προγεννητικός έλεγχος με βιοψία τροφοβλάστης

• Μονογονιδιακά νοσήματα (κίνδυνος 25%)• 1ου τριμήνου κύηση (κίνδυνος > 1/300) • Δίδυμα: Κίνδυνος (κίνδυνος >1/300)• Επιθυμία μητέρας (αποκλεισμός πατρότητας ) • Οικογενειακό ιστορικό κληρονομούμενης

ασθένειας • Οποιαδήποτε ένδειξη από μη επεμβατικό έγχο

στο 1ο τρίμηνο

Μοριακός καρυότυπος

• Μέθοδος που εκτός των μεγάλων ανευπλοειδιών ανιχνεύει ελλείμματα/διπλασιασμούς (CNVs) μεγέθους >2.000 ζ.β. σε όλο το γονιδίωμα (όλα τα χρωμοσώματα) ταυτόχρονα

• Ο μοριακός καρυότυπος χαμηλής ανάλυσης με υψηλή ανάλυση μόνο σε χαρακτηρισμένες περιοχές υπεύθυνες για την ανάπτυξη γνωστών συνδρόμων (120-150 γενετικών. συνδρ.)

• Σήμερα φαίνεται ότι μπορεί να αντικαταστήσει την κλασική κυτταρογενετική ανάλυση. Παπουλίδης Ι @ Ευρωγενετική

Μη επεμβατικό προγεννητικό τεστ (NIPT)

• Να περιορίσει το άγχος που προκαλείται από την εφαρμογή πολλαπλών ελέγχων και ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων

• Σε περιπτώσεις θετικού αποτελέσματος θα πρέπει να διενεργείται επεμβατικός έλεγχος για επιβεβαίωση

• Δύναται να ανιχνεύσει >98% των περιπτώσεων με σύνδρομο Down με ποσοστό ψευδώς θετικών <0.5%. Χαμηλότερη ευαισθησία και ειδικότητα παρουσιάζει για Τ 18 και 13

• Ο μη επεμβατικός έλεγχος δεν αντικαθιστά την αξιοπιστία και την διαγνωστική ακρίβεια του προγεννητικού ελέγχου με CVS ή αμνιοπαρακέντηση οι οποίες πρέπει να παραμείνουν ως μέθοδοι επιλογής για τις εγκύους!

Σε περίπτωση θετικών βιοχημικών αποτελεσμάτων: Βιοψία τροφοβλάστης @ 1ο τρίμηνο

Αμνιοπαρακέντηση @ 2ο τρίμηνο!

Παπουλίδης Ι @ Ευρωγενετική

Χρησιμοποιούμενοι δείκτες χρωματοσωματικών ανωμαλιών

• Ηλικία της μητέρας • Δείκτες 1ου τριμήνου

Αυχενική διαφάνεια (+) PAPP-A+Free B hCG

Ύπαρξη ρινικών οστών• Δείκτες 2ου τριμήνου

Υπερηχογραφικοί δείκτες AFP+B hCG+uE3+Inhibin A

Αυχενική διαφάνεια Φυσιολογική Αυξημένη

• Κεφαλουριαίο μήκος 45-84mm• Μέση οβελιαία τομή• Το έμβρυο να καλύπτει το 1/3 της εικόνας• Ευδιάκριτα όρια αυχενικής διαφάνειας & μέτρησης

Πιθανότητα χρωμοσωμικών ανωμαλιών, ενδομητρίου θανάτου και σοβαρών ανωμαλιών &

αυχενική διαφάνεια

• Στην πλειοψηφία τα έμβρυα πεθαίνουν μέχρι την ηλικία των 20 εβδομάδων κύησης και συνήθως εμφανίζουν εξέλιξη της αυξημένης ΑΔ

• Σοβαρές εμβρυϊκές ανωμαλίες ορίζονται αυτές που απαιτούν θεραπευτική ή/και χειρουργική αντιμετώπιση ή καταστάσεις που προκαλούν πνευματική αναπηρία

Χρωμοσωμικές Ενδομήτριος θάνατος Σοβαρές ανωμαλίες

Συγγενείς καρδιοπάθειες

• 8/1000• 50% ασυμπτωματικές κατά

τη γέννηση• 20% θνησιγενών νεογνών• 30% νεογνικών θανάτων

• Αυχενική διαφάνεια (5ης-95ης): 3/1000

• Αυχενική διαφάνεια >95ης (>5,5mm): Χ40 φορές

Clur SA, eta al: Pren Diag, 2008

Πιθανότητα να γεννηθεί υγιές παιδί και πρωτόκολλο αντιμετώπισης

Fetal Medicine Foundation

Ρινικό οστό @ 1ο τρίμηνο κύησηςΠαρουσία Απουσία

Γωνία κεφαλής Καθαρή εικόνα του ρινικού οστού, του δέρματος και του χόνδρου

Πληθυσμιακός έλεγχος και διάγνωση συνδρόμου Down στο 1ο τρίμηνο

Τρισωμία 21 Φυσιολογικά

• Αυχενική διαφάνεια 80% 5%• Απουσία ρινικού οστού 65% 2%• Ανώμαλη ροή πόρου 65% 3%• Ανεπάρκεια τριγλώχινος 65% 1%• Αμβλεία γωνία προσώπου 65% 5%

Διαμόρφωση κινδύνου με τους υπερηχογραφικούς δείκτες 2ου τριμήνου

• Αυχενική πτυχή (> 6 mm) (Χ10)• Υποπλαστικό ρινικό οστό (Χ4) • Υπερηχογενής εστία της καρδιάς (Χ1.1)• Διάταση της πυέλου των νεφρών (Χ1.5)• Υπερηχογενές έντερο (Χ3) • Διάταση πλαγίων κοιλιών του εγκεφάλου (Χ3)• Ενδομήτρια βραδύτητα της ανάπτυξης (Χ3)• Κύστεις χοριοειδών πλεγμάτων (Χ0)

20 ετών 35 ετών Κίνδυνος με ηλικία 1/1200 1/270Αυχενική πτυχή (>) 1/120 1/27Εστία καρδιάς 1/1080 1/243

Όριο κινδύνου 1/300

Κίνδυνος συνδρόμου Down γυναίκας 30 ετών

Ύπαρξη υπερηχογενούς εστίας• Κίνδυνος ηλικίας 30 ετών = 1/688• (6.41x0.67x0.68x0.62x0.85x0.87x0.79) = 1.1• Κίνδυνος μετά το εύρημα 1/625 (688:1.1)

Ύπαρξη υπερηχογενούς εστίας + Υδρονέφρωσης

Κίνδυνος ηλικίας 30 ετών = 1/688 (6.41x0.67x0.68x0.62x6.77x0.87x0.79) = 8.42 Κίνδυνος μετά το εύρημα 1/82 (688:8.42)

Ευρήματα σε παθολογικούς καρυοτύπους @ 2ο τρίμηνο της κύησης

Σύνολο (n=112)• Υπερηχογραφικά ευρήματα 55/112

(49.1%)– Εμβρυϊκές δυσπλασίες 26/112

(23.2%)

• Βιοχημικοί δείκτες 14/112 (12.5%)

Σύνδρομο Down (n=66) Υπερηχογραφικά ευρήματα 35/66 (53.1%)

Εμβρυϊκές δυσπλασίες 11/66 (16.7%) Αυχενική πτυχή 11/66 (16.7%)

Βιοχημικοί δείκτες 10/66 (15.1%)

Κέντρο Προγεννητικού Ελέγχου Θεσσαλονίκης, 2006

Μεγαλύτερη αξιοπιστία έχουν οι δείκτες 1ου τριμήνου κύησης!

Χρησιμοποιούμενοι δείκτες χρωματοσωματικών ανωμαλιών

• Ηλικία της μητέρας • Δείκτες 1ου τριμήνου

Αυχενική διαφάνεια (+) PAPP-A+Free B hCG

Ύπαρξη ρινικών οστών• Δείκτες 2ου τριμήνου

Υπερηχογραφικοί δείκτες AFP+B hCG+uE3+Inhibin A

70 %

90%+90%

60%

60%

30%

Όριο κινδύνου πραγματοποίησης επεμβατικού ελέγχου

• Ορίζεται ανάλογα με το χρησιμοποιούμενο πρωτόκολλο

• Έχει απόλυτη συνάρτηση με τις παρεχόμενες υπηρεσίες

• Συνήθως στην Ελλάδα είναι 1/250 ή 1/300• Χρησιμοποιείται αυτόνομα κι όχι συνδυαστικά

Ποιοι κάνουν προγεννητικό έλεγχο στην Ελλάδα

• Κέντρα προγεννητικού ελέγχου• Μικροβιολογικά εργαστήρια• Ακτινολογικά εργαστήρια• Μαιευτήρες• Ιατρικά Διαγνωστικά Κέντρα• Κέντρα Γενετικής• Άλλες ιατρικές ειδικότητες

Πιθανότητα τρισωμίας 21 σε πληθυσμό 100000 γεννήσεων (n=200)

• Ηλικία μητέρας >35 – FR 20% (n=20000) – DR 50% (n=100)

• Αυχενική διαφάνεια– FR 5% (n=5000) – DR 80% (n=160)

• Συνδυασμένη (MA+NT+PaPP-A+hβCG)– FR 5% (n=5000) – DR 90% (n=180)

• Όλα (NB+TrV+DV)– FR 2% (n= 2000)– DR 95% (n=190)

Nicolaides K: JUOG, Oct 2007

Στρατηγική Προγεννητικού Ελέγχου

• Ύπαρξη εθνικής πολιτικής• Αξιοπιστία τω μεθόδων

• Υψηλή ευαισθησία• Χαμηλά ψευδώς θετικά• Follow up

• Οικονομικοί παράγοντες• Σύστημα υγείας• Επιβάρυνση του ασθενούς

• Καθορισμός της στρατηγικής από τους μαιευτήρες

Απαραίτητη η χρησιμοποίηση πρωτοκόλλων στον προγεννητικό έλεγχο!

Γυναίκα 30 χρονών1ο τρίμηνο κύησης

Αυχενική διαφάνεια + free β-hCG & PAPP-A

1/500

2ο τρίμηνο κύησης Αυχενική πτυχή >6 mm

Αμνιοπαρακέντηση ΝΑΙ

ΌΧΙ

Αυχενική διαφάνεια+free β hCG, PAPP-A + υπερηχογράφημα ΙΙ

• 51/ 14934 (3.40/00) έμβρυα με σύνδρομο Down• 825/14934 (5.5%) αμνιοπαρακεντήσεις • 46/51 (90.2%) Down διαγνώστηκαν προγεννητικά• 41/46 (89.1%) Down βρέθηκαν στο 1ο τρίμηνο

(αυχενική διαφάνεια +free β-hCG+PAPP-A)• 5/46 (10.86%) Down διαγνώστηκαν στο 2ο τρίμηνο

(υπερηχογράφημα ΙΙ επιπέδου +αυχενική πτυχή)

Rozenberg P, et al: Am J Ob Gyn, 2006

n=14934


Αυχενική διαφάνεια + free β-hCG & PAPP-A

1/500

2ο τρίμηνο κύησης Αυχενική πτυχή >6 mm

Αμνιοπαρακέντηση ΝΑΙ

ΌΧΙ


• AFP & free β-hCG & UE3 & Inhibin A = 1/400

2ο τρίμηνο κύησης• Υπερηχογενής εστία καρδιάς

• Αμνιοπαρακέντηση ΝΑΙΟΧΙ

ή• Υπερηχογενής εστία καρδιάς + διάταση πυέλου νεφρών


Φυσιολογικό υπερηχογράφημα επιπέδου ΙΙ

• Η μη ύπαρξη δυσπλασιών και δεικτών στο υπερηχογράφημα επιπέδου ΙΙ μειώνει την πιθανότητα συνδρόμου Down της ηλικίας της γυναίκας στο 1/3 (LR=0.30)

Nicolaides KH: Ultrasound Ob & Gyn, 2003

• Φυσιολογικό υπερηχογράφημα επιπέδου ΙΙ

μειώνει την πιθανότητα συνδρόμου Down

κατά 45 %Nyberg et al: Am J Ob Gyn, 1995

Γυναίκα 30 χρονών

1ο τρίμηνο κύησης • Αυχενική διαφάνεια + free β-hCG & PAPP-A

1/1000

2ο τρίμηνο κύησης • AFP & free β-hCG & UE3 & Inhibin A

1/100


Δείκτες 1ου τριμήνου & 2ου τριμήνου

• Αυχενική διαφάνεια (11, 12, 13 εβδομάδες)• (+) PAPP-A & free β–hCG

• AFP, free β–hCG, UE, Inhibin A (15-18 εβδομάδες)

• Συνδυασμός όλων

Malone FD, et al: N Eng J Med, 2005

n= 38167

1ου τριμήνου & 2ου τριμήνου βιοχημικοί δείκτες + αυχενική διαφάνεια

Αυχενική διαφάνεια • 11η-13η εβδομάδα 82% ΨΘ 3.2%

(NT+PAPPA+fβhCG)

• 11η εβδομάδα 87% ΨΘ 5.6%• 12η εβδομάδα 85% ΨΘ 5.6%• 13η εβδομάδα 82% ΨΘ 5.6%

(AFP+fβ-hCG+UE+InhA)

• 16η 17η εβδομάδα 81% ΨΘ 8.5%


n= 38167

Συνδυασμός δεικτών 1ου & 2ου τριμήνου κύησης (NT+PAPPA+fβhCG)+ (AFP+fβ-hCG+UE+InhA)

• Ανεξάρτητη ενημέρωση κατά 1ο και 2ο τρίμηνο (NT+PAPPA+fβhCG) / (AFP+fβ-hCG+UE+InhA)

Ευαισθησία 94% Ψευδώς θετικά 11%• Βαθμιδωτή, σειριακή ενημέρωση κατά 1ο και 2ο τρίμηνο

(NT+PAPPA+fβhCG)/ (NT+PAPPA+fβhCG)+(AFP+fβ-hCG+UE+InhA)

Ευαισθησία 95% Ψευδώς θετικά 5%• Πλήρης συνδυαστική, μοναδική ενημέρωση κατά 2ο τρίμηνο

(NT+PAPPA+fβhCG)+(AFP+fβ-hCG+UE+InhA)

Ευαισθησία 96% Ψευδώς θετικά 3%


Γυναίκα 30 χρονών

1ο τρίμηνο κύησης • Αυχενική διαφάνεια + free β-hCG & PAPP-A

1/1000

2ο τρίμηνο κύησης • AFP & free β-hCG & UE3 & Inhibin A

1/100


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100In

vasi

ve t

est

ing

rate

(%

)

100 1001 2000 3000 >4000

Estimated risk for trisomy 21 (1 in )

Ενδιάμεσος κίνδυνος 1/ 101 – 1/1000

Θετική ή αρνητική απάντηση στην πραγματοποίηση διαγνωστικής επέμβασης

Χαμηλού κινδύνου <1/1000

Υψηλού κινδύνου > 1/100 n=30,564

Nicolaides & Chervenak 2005

Επί διαφορετικών αποτελεσμάτων απαιτείται εξατομίκευση των περιστατικών!!!!

Προγεννητικός έλεγχος στις πολύδυμες κυήσεις

• Αφορά τουλάχιστον δύο έμβρυα• Δεν πραγματοποιείται βιοχημική εξέταση σε

κυήσεις μεγαλύτερες των διδύμων • Επηρεάζεται από την χοριονικότητα και η

πιθανότητα δυσπλασιών είναι διαφορετική– Ως προς τις μονήρεις κυήσεις – Μεταξύ των αδελφών διδύμων

• Πολλές φορές είναι αποτέλεσμα των μεθόδων υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (ηλικία >35 ετών)

Πιθανότητα δυσπλασιών στα δίδυμα

Μονογενή • Ανατομικές δυσπλασίες

x 8• Χρωματοσωματικές

x 1• Μονογονιδιακά νοσήματα

x 1

Δυογενή • Ανατομικές δυσπλασίες

x 2• Χρωματοσωματικές

x 2• Μονογονιδιακά νοσήματα

x 2

Επειδή το α-τεστ αφορά συνολικά και τα δύο έμβρυα!Στις δίδυμες κυήσεις εξέταση εκλογής:

το συνδυασμένο τεστ @1ο τρίμηνο

Τεχνική παρακέντησης στα δίδυμα

Σημειώσεις• Θέση των διδύμων

σε σχέση με τον τράχηλο και την γυναίκα

• Πλακούντες• Για κάθε επέμβαση:

την σειρά παρακέντησης των εμβρύων, την ποσότητα και ποιότητα του υλικού, την διαδρομή εισόδου

Πραγματοποίηση αυχενικής διαφάνειας 10 ημέρες πριν από την αιματολογική εξέταση

Αιμοληψία 10 ημέρες μετά Αιμοληψία την ίδια ημέρα



Astraia, Kryptor

Πραγματοποίηση υπερηχογραφήματος 2ου τριμήνου 15 ημέρες πριν από την αιματολογική εξέταση

Αμφιβρεγματική (BPD) Πιθανή Ημερομηνία Τοκετού

Prisca, SSDWLAB

SSDWLAB



Prisca, Siemens

Η αιματολογική εξέταση 1ου & 2ου τριμήνου δεν είναι απαραίτητο να πραγματοποιείται την ίδια ημέρα με τις μετρήσεις του υπερήχου!

Προϋποθέσεις για την αξιοπιστία των μη επεμβατικών μεθόδων ανίχνευσης

χρωματοσωματικών ανωμαλιών

• Συνεχής εκπαίδευση του γιατρού στην πραγματοποίηση και αξιολόγηση των δεικτών– Προγράμματα πιθανολόγησης

• Συνεκτίμηση όλων των παραμέτρων– Παραπεμπτικό εξέτασης– Έλεγχος μαιευτικών εκτιμήσεων

• Αξιόπιστες βιοχημικές μετρήσεις, έλεγχος, και follow up και διόρθωση των μέσων τιμών σε τακτά χρονικά διαστήματα

• Ύπαρξη follow up και διόρθωση των παραμέτρων

• Εκτενής ενημέρωση του ζευγαριού για τις δυνατότητες και την αξιοπιστία των δεικτών

Συμπεράσματα

• Οι συνδυασμένοι δείκτες 1ου τριμήνου κύησης έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία την 11η εβδομάδα

• Οι δείκτες χρωμοσωμικών ανωμαλιών 2ου τριμήνου κύησης συμπληρώνουν την προγεννητική διάγνωση παθολογικών καρυοτύπων

• Πρέπει να ελέγχονται τα παρεχόμενα δεδομένα από τους μαιευτήρες

Προγεννητικός έλεγχος χρωματοσωματικών ανωμαλιών. ...

Documents