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治疗慢性心功能不全的药物进展

Progress in Drug Therapeutics of Chronic Cardiac Dysfunction

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第一节 概述

一、 CHF 的病理生理机制和临床常用药物作用的环节

一） N- 内分泌变化和心肌重构图 1

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　 慢性心功能不全　 Cardiac glyco.Inotropics

　　　 CO↓ 　　 心室充盈压↑

血管收缩 Vasodilators水钠潴留 Diuretics

-Blocker 　　　交感 N 张力↑ RAAS ↑

ACE IARB Ald antagonist

心脏重构

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* 受体信号转导的变化 - 受体下调

正常时 CHF 时

心肌细胞膜 :1 受体为 70 － 80 ％ 50 ％ 2 、 为 20 － 30 ％ 50 ％（但

反应性部分与G 蛋白脱偶联）

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受体激酶（ ARK1）活性升高，增加 1受体的磷酸化，是受体脱敏感的重要原因。

治疗可考虑： 受体剂－美托洛尔，卡维地洛 拮抗过高的交感神经活性, 上调 1受体。

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* RAAS

AngⅡ：血管收缩、促生长、 ↑心脏的重构

AT1受体 - 促生长和促进纤维化作用 AT2 受体 - 抗肥厚或抗增殖，但促进凋

亡。

AngⅡ的其他作用： ↑ N 末梢释放 NA ， ↑ Ald 的分泌等

（图 2 ）

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* 醛固酮 (Aldosterone)

水、钠潴留和排钾引起心肌和血管的纤维化 其他： 直接损伤心肌和血管 ;

损伤压力感受器的功能 ;

↑ 交感 N ，↓副交感 N 的功能 ;

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* 心脏重构 （ Cardiac remodeling ）

定义 : 在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。

显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。

宏观：心室体积增大和心室形态的变化。

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与心脏重构有关的因素：压力超负荷（室壁张力） 交感神经激活 (如 1 受体）AngⅡ醛固酮

其他：见后

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50-80 年代：血液动力学异常 80 年代 : 神经内分泌变化还对心肌有直接损害

90年代以后 : 心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。 N- 内分泌变化 心肌重构 加重心肌损伤和心功能 N- 内分泌变化 恶性循环。

调节心脏重构的药物：ACEI 、 - 阻断药、醛固酮拮抗药等。

它们均已被证实可以明显降低 CHF 病人的发病率和死亡率。

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（二）其他与 CHF 发展有关的病理生理因素

精氨酸加压素（ arginine vasopressin ， AVP）

利钠肽 （ natriuretic peptides）心房利纳肽（ ANP）：主要在心房形成脑利钠肽或 B 型利钠肽（ BNP）：更多在心

室形成 C型利纳肽（ CNP）：主要定位在 CNS，也存在于血管内皮细胞、肾、小肠。

三者均被中性内肽酶所降解。

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内皮素（ endothelin ， ET）： ET-1

细胞因子（ cytokines）： TNF 、 IL2、 IL6

细胞凋亡（ apoptosis）： CHF的主要病理特征

NO水平↓和氧化应激等

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二、 CHF 药物治疗的发展史

1. 洋地黄期。 1785 年英国医师 Withering ， 1841 年

2. 利尿药期。 1920 年代，汞利尿剂 50 年代后期，噻嗪类利尿药

3. 血管扩张药期。 20世纪 70 年代初 4. 新的正性肌力药期。 20 世纪 70 年代后期 5． ACE抑制药期。 从 1980 年代后期开始

基因治疗，干细胞治疗 CHF

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三、 CHF 的治疗药物及其分类 常用药物 正在开发和评价中的药ACEI 和 ARB Renin抑制药- 受体阻断药 加压素拮抗药利尿药 ET受体拮抗药强心苷 中性内肽酶抑制药 血管扩张药 人重组 B-型利钠肽醛固酮受体拮抗药 代谢治疗 正性肌力药 辅酶 Q10

TNF 拮抗药生长激素和生长激素释放

肽

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第二节 Commonly Used Agents

ACEICONSENSUS研究

（一） ACEI 抗 CHF 的作用机制↓ACE；↓激肽酶

（图 2 ）

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血管紧张素原 肾素

 非 ACE 途径 Ang I 失活

ACE ACEI 激肽酶

  Ang II 缓激肽

AT1 受体 拮抗药 AT1 受体 AT2 受体 缓激肽 R 

血管收缩 与 AT1 相反 促进 NO 和 交感 N 激活 抗肥厚、抗增殖 PGI2 生成 Ald 释放 促凋亡

重构 扩血管，抗 Ang II

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（二） ACEI 治疗 CHF 的临床效果和评价

基石，是 CHF 标准治疗的主要药物

降低心室重构的发生率 ; 提高生存率 ; 提高运动耐力 ;提高生活质量。

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欧洲心脏病学会 :

治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。

1999 年在美国治疗慢性 CHF 的指南 :

所有左心功能不全者，无论是否有症状，均应使用 ACEI 。

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（三）药物及剂量

在 CHF 时，高剂量比低剂量效果好。

以低剂量开始，逐渐增量至最大耐受剂量。

达到靶剂量后，长期维持，不应轻易撤药。

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根据国外大规模实验结果，推荐采用以下剂量：

卡托普利（ captopril ）每次 6.25mg ，每日 2次，至每次 50mg ，每日 3次；

依那普利（ enalapril ）每次 2.5mg ，每日 2次，至每次 10mg ，每日 2次；

赖诺普利（ lisinopril ）每次 2.5mg ，每日 2次，至每日 5-20mg 。

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Angiotensin Receptor Antagonists oⅡr Blockers, ARBs

1 、为何用？ AngⅡ的产生有 ACE非依赖途径 ;

缓激肽含量增多导致副作用，如咳嗽。

因此采用 ARBs ，阻断 AngⅡ受体来拮抗 AngⅡ的作用，治疗 CHF 有极大的吸引力。

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2 、临床应用评价：没有足够的证据证实 ARBs比 ACEI优越。可作为不能耐受 ACEI 的替代治疗。

原因：1) ARBs 对缓激肽无影响； 2) AT1受体在 CHF 时下调，减弱其作用；3 ）拮抗 AT1受体， AngⅡ可能转而主要激动能引起细胞凋亡的 AT2受体 .

由于 ACEI 和 ARBs 作用于 RAAS 的不同环节，联合应用来控制 CHF 应是合理的 ,目前在评价中。

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-blockers

1975 年，首先用于扩张性心肌病导致的严重 CHF 。1980 年代，部分患者用后取消了心脏移植的治疗计划。

1993 年， ACEI + metoprolol / sotalol 可进一步改善扩张性心肌病患者的心功能，并抑制心肌肥厚。 对心肌缺血引起的 CHF 有良效 , 可降低死亡率 。

1999 年， carvedilol 的疗效最好（兼具阻断 1、

2、 1受体和抗氧化作用），可使慢性 CHF 的总死亡率降低 65% 。

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一）治疗 CHF 的作用机制

1. 抗 CHF 时过高的交感神经作用：（ 1 ）↓ HR 、抗心律失常。 （ 2 ）抑制外周血管收缩；（ 3 ）抑制 RAAS 激活；（ 4 ）抑制 NA 对心肌的毒性。

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2. 久用上调 1受体。

3. 卡维地洛阻断突触前膜的 2受体，抑制 NA释放。

4. 卡维地洛阻断 1受体，扩张血管、抑制心肌重构。

5. 卡维地洛具有强烈的抗氧化作用、抗炎、抑制细胞凋亡等。

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二）应用及药物剂量1 、各种原因导致的 CHF 。疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的 CHF 。病情稳定的 CHF。

2、从小剂量开始逐渐增量 。

Metoprolol ：不阻断 2受体，不导致血管阻力增加。初始剂量为 5mg/ 日， 2-3个月达到目标剂量为 100-150mg/ 日。

Carvedilol ： 3.125mg/ 日， 2-3个月达 50mg/ 日。

FDA批准用于 CHF的 - 阻断药只有卡维地洛。

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联合用药： 阻断药 + ACEI （或 + 螺内酯）

阻断剂抑制肾素分泌， ACEI 降低血 CA；

阻断药 + 洋地黄 + 利尿药等。

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（三）不良反应和禁忌症

BP↓ 、 HR ↓ 、暂时心功恶化。久用不能突停。

忌用或慎用：1.急性 CHF 。因为在急性 CHF ，交感 N 的兴

奋是维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制。2. 伴有哮喘、低血压、 HR < 60次 / 分、Ⅱ度

以上房室传导阻滞者。3. NYHA Ⅲ级的不稳定 CHF, 和 NYHA Ⅳ级者。

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利尿药 （ Diuretics ）抗 CHF 时的水、钠潴留，通常用于控制 CH

F 的症状。不能预防 CHF 的恶化。

在病人有液体潴留、明显的肺充血和外周水肿时才需要应用利尿药。

利尿剂不是 CHF 的一线治疗药物，应该在给与 ACEI 后再考虑应用利尿药。

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强心苷 （ Cardiac glycosides）

（一）作用机制 抑制心肌细胞膜上的 Na+/K+-ATP酶 促进 Ca2+通过 VDC 或电压依赖的 Na+通道进入心肌细胞内

降低神经内分泌系统的活性 增敏压力感受器；提高迷走神经的活性。

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（二）治疗 CHF 的应用及其评价

1. 用于严重 CHF ，且对 ACEI 、利尿剂和 - 阻断药治疗反应不佳的病人。

2. CHF伴有房颤和窦性心律者，也可用于舒张功能不全的病人。

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血管扩张药（一） 常用的血管扩张药 硝酸酯类（ nitrites ），以舒张小静脉为主，可用于肺静脉压明显升高，肺淤血症状明显者；

肼屈嗪 (hydralazin) 和钙拮抗药，它们以舒张小动脉为主，适用于外周阻力升高者；

哌唑嗪（ prazosin ）和硝普钠（ sodium nitroprusside ）舒张小动脉和小静脉，故适用于伴有上述两种情况的 CHF患者。

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（二）血管扩张药在 CHF 治疗中的评价

1. 肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可提高生存率。但效果仍然比 ACEI差。

如果患者不能应用 ACE抑制药 , 则可以选择这种联合治疗。

单独应用常常效果不佳。

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2. 无资料显示血管扩张药与 ACEI 联合应用能够提高疗效、降低死亡率和发病率。

另外，高剂量的肼屈嗪、硝酸酯类和ACEI合用会导致低血压。故不主张三者联合应用。

3．硝普钠作用迅速短暂，但低血压可反射性的增加交感 N 张力。如果迅速撤药可能会造成心功能的反跳。适用于急性失代偿心衰的治疗。

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4 ． 未证实钙拮抗药对 CHF 有良好的治疗效果。

但至少是安全的，推荐它们用于并发高血压的 CHF 病人。

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醛固酮拮抗药 （ aldosterone antagonists ）

在 1999 年美国心脏学会及同年的欧洲心脏病学术会议上，有研究者提出了挑战性的证据：

醛固酮受体拮抗药螺内酯使病死率下降； 提前终止实验（原定观察三年，一年结束）；总死亡率下降了 30% 。

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( 一 ) 作用机制

减轻水、钠潴留；抑制心肌纤维化。促进心肌细胞摄 CA ，抑制其致心律失常和心肌重构的作用；

增加压力感受器的敏感性，增强副交感神经活性，减少 Mg2+ 和 K+ 的丢失→减少心律失常和猝死 。

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（二）临床效果及其评价

为何用？

1 ）长期应用 ACEI ARBs 不能有效降低循环中醛固酮的水平。

2 ）醛固酮有独立于 AngⅡ以外的对心肌的不良作用。

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（三）临床应用 1. 各种原因引起的心室收缩功能不良导致的 C

HF ，在用了 ACEI 、受体阻断剂和利尿剂后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。

2. 用 ACEI+ 醛固酮受体拮抗药（螺内酯），可以完全抑制 CHF 病人的神经内分泌变化、阻止心室重构。需注意高血钾问题。

3. ACEI+螺内酯 + 阻断剂，应是目前常规治疗CHF 的办法，地高辛只是在用上述药物后症状仍不能控制的情况下使用。

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其他正性肌力药

分为两类：cAMP-依赖cAMP-非依赖

一、 cAMP-依赖的正性肌力药

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受体激动药，多巴胺（ dopamine ）多巴酚丁胺 (dobutamine)

扎莫特罗 (xamoterol)

异波帕胺 (ibopamine) 等；

磷酸二酯酶 (PDE)Ⅲ抑制药 :

米力农 (milrinone)

氨力农 (amrinone)

衣诺昔酮 (enoximone) 等。

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（一）正性肌力的作用机制 β 受体激动药 : 兴奋 - 受体，激活 AC ， cAMP↑ PDE Ⅲ抑制药：抑制 PDE , Ⅲ 减少 cAMP 的降解 c

AMP ↑ 。

cAMP → 开放电压依赖的 Ca2+通道，使 Ca2+内流 增加， 正性肌力； →刺激心肌和平滑肌细胞 SR 摄钙，正性 心肌松弛性，扩血管。

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（二）临床疗效及其评价在 CHF 时，本类药的作用难以体现。原因如下：

在 CHF 时， 1 – 受体下调，拟交感 N 药作用有限。

在 CHF 时， PDEIII 减少了 30-50% ，因此 PDE抑制剂的作用减弱。

大多数药物，长期用，不能改善患者的运动能力，反而增加死亡率。

推荐可采用短效的注射用制剂，治疗严重的终末期CHF 。

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二、 cAMP-非依赖的正性肌力药强心苷：通过增加细胞内游离 Ca2+浓度，如洋地黄类

维司力农 (vesnarinone) ：刺激肌膜的钠通道和/ 或抑制钾通道

钙增敏：如匹莫苯（ pimobendam ）、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮 (thiadizinone) 等。

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二、 cAMP-非依赖的正性肌力药

（一）作用机制 增加心肌细胞的 Ca2+内流，可以通过：

抑制 Na+/K+ -ATP 酶（洋地黄）； 阻断延迟整流钾通道来延长动作电位时程（维司力农 (vesnarinone) ；

增加 Ca2+对收缩蛋白的敏感性（钙增敏：如匹莫苯（ pimobendam ）、硫马唑 (sulmazole)及噻唑嗪酮 (thiadizinone) 等）。

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（二）临床应用评价

1 、维司力农： 激动钠通道、阻滞钾通道、

使钙增敏和选择型 PDE Ⅲ抑制特性的药物，调节细胞因子的活化。

但既使应用小剂量，该药仍能增加病人的死亡率。

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2. 钙增敏药：通过增加肌钙蛋白 C 对 Ca2+ 的敏感

性，并延长它们与 Ca2+的结合时间，而增加心肌收缩力。

不会导致细胞内 Ca2+超载 。但目前几乎所有研究中的这类药物都

具有 PDE-抑制剂的作用，因而不提高患者的生存率。

尚未被目前的治疗指南认可或接受，但可能是抗 CHF 药物研究的潜在靶点。

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其他正在开发和评价中的药

一、内皮素拮抗药（ endothelin antagonists ）

选择性的 ETA 受体拮抗药和非选择性的（ ETA 和 ETB 受体）拮抗药，可以改善 CHF 的动物模型的心功能。

而选择性 ETB 拮抗药则降低 CO 、增加全身血管的阻力和心脏灌注压，对 CHF 不利。

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二、中性内肽酶抑制剂 Neutral endopeptidase inhibitor, NEPI

NEP

是存在于内皮细胞表面的一个含锌肽酶，是多种利钠肽的降解酶。

NEPI 可以抑制 NEP, 减少利钠肽的迅速降解，提高 ANP 水平，扩张血管、利尿、利钠。

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三、人重组 B-型利钠肽(Human B-type natriuretic peptide)

模拟内源性脑钠肽的作用，引起利钠，利尿和抑制神经激素的作用 .

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四、代谢治疗 (metabolic therapy)

CHF 时，心脏肉毒碱的水平减少，补充肉毒碱能改善心肌病动物模型

的心功能。

肉毒碱在介导细胞脂肪酸的摄取和代谢中起重要作用。它主要分布在心肌和骨骼肌。

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五、辅酶 Q10 （ coenzyme Q10 ） 是呼吸链反应的重要组成成分。对 C

HF 的病人进行心脏组织活检，发现辅酶Q10 的水平明显减少。

一些动物研究发现，给与辅酶 Q10 后，心功能得到改善。

在一项开放的，无对照的人类研究中已经报道，该药能改善血液动力学。

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六、 TNF 拮抗药 （ TNF antagonists ）

如前所述， TNF 升高可使 CHF 恶化，而抑制 TNF 可以改善心功能。可采用 TNF 抗体或 TNF 受体阻断剂来治疗 CHF 。

已上市的 TNF 拮抗药有两种

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七、生长激素和生长激素释放肽 (growth hormone and growth hormone releasing pep

ides, GH and GHRP)

GH 促进心肌的生长而改善心脏的作功和心室壁的张力。

补充 GH 可以使心室厚度恢复正常，并改善心脏功能；

现在已经人工合成了多种 GHRP ，初步的研究发现GHRP具有正性肌力、促进心肌细胞增殖、抑制凋亡的作用。进一步的研究仍在进行中。