Итоги исследования Итоги исследования тератогенных эффектов тератогенных эффектов

Чернобыльской катастрофы Чернобыльской катастрофы в Республике Беларусьв Республике Беларусь

1. Государственное учреждение Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя», г.Минск, Республика Беларусь

2. Белорусский государственный медицинский университет, г.Минск, Республика Беларусь

Зацепин И.О.Зацепин И.О.11, , Лазюк Г.И.Лазюк Г.И.2 2 , ,

Наумчик И.В.Наумчик И.В.11,,ХмельХмель Р.Д.Р.Д.11

Белорусский регистр врожденных Белорусский регистр врожденных пороков развития (ВПР)пороков развития (ВПР)

Функционирует:Функционирует: с 1979 г.Контролируемая территория:Контролируемая территория: вся республикаОбъект исследования:Объект исследования:

• новорожденные• c 1990 плоды, абортированные в связи с ВПР• с 2007 г. дети до 18 лет

Регистрируемая нозология:Регистрируемая нозология:• до 1994 – ограниченная группа ВПР «строгого учёта»• с 1994 – все диагностируемые ВПР и хромосомная патология

Объём анализируемой информации в год:Объём анализируемой информации в год:• 100-150 тысяч новорожденных• около 2,5 тысяч детей и плодов с ВПР

Источник сведений:Источник сведений:• Клинический осмотр детей в роддоме и др. мед. учреждениях• Аутопсия умерших детей, мертворожденных и плодов• Клинико-генетическая консультация семей пробандов

Общая характеристика исследований Общая характеристика исследований тератогенных эффектов тератогенных эффектов

Чернобыльской катастрофыЧернобыльской катастрофыТип проведенного исследования:Тип проведенного исследования: экологическое.

Период наблюдения:Период наблюдения: 26 лет: 1981-2006 гг.

Популяция охваченная исследованием:Популяция охваченная исследованием: население 17 районов, включающих зону жёсткого радиационного контроля (~450 тыс.чел.)

Доза облучения:Доза облучения: 28 мЗв накопленных в течение 15 лет после катастрофы; 11 мЗв - в 1986 г.

АнализируемаяАнализируемая патология:патология: частые легко диагностируемые в неонатальном периоде пороки «строгого учета»

Динамика частотДинамика частот врожденных пороков развития врожденных пороков развития строгого учета в регионах, контрастных строгого учета в регионах, контрастных в отношении радионуклидного загрязненияв отношении радионуклидного загрязнения

1.Анэнцефалия2.Спинномозговые

грыжи3.Расщелина губы

и/или нёба4.Полидактидия5.Редукционные

пороки конечностей

6.Атрезия/стеноз пищевода

7.Атрезия/стеноз ануса

8.Синдром Дауна9.Множественные

ВПРВ течение

1981-2006 гг. зарегистрировано: 17 689 случаев

в 4 областях

3 237 случаев в 47 районах

ЧастотаЧастота врожденных пороков развитияврожденных пороков развитиястрогого учета в 17 загрязненных и 30 контрольных строгого учета в 17 загрязненных и 30 контрольных

районах Республики Беларусьрайонах Республики Беларусь Анализируемые регионы

Загрязненные районы (N=17)

Контрольные районы (N=30)

Годы 1981-1986 1987-1989 1990-2006 1981-1986 1987-1989 1990-2006 Абс. число рождений 58 128 23 925 84 767 98 522 47 877 179 295 Абс. число наблюдений 236 187 699 427 239 1 449 Частота (1:1000) 4,1 7,8* 8,2 4,3 5,0 8,1

Частоты отдельных форм ВПР, ‰ 1981-1986 1987-1989 1990-2006 1981-1986 1987-1989 1990-2006 Анэнцефалия Q00 0,3 0,3 0,8 0,4 0,3 0,7 Спинномозговые грыжи Q05 0,6 0,9 1,2 0,7 0,9 1,4 Расщелина губы / нёба Q35-Q37 0,6 1,1 1,1 0,6 0,8 1,2 Полидактидия Q69 0,2 1,2* 1,2 0,3 0,5 0,9 Редукционные пороки конечностей Q71-Q73

0,2 0,6* 0,5 0,2 0,1 0,3

Атрезия / стеноз пищевода / ануса Q39.0-Q39.1,Q39.3, Q42.0-Q42.3

0,1 0,2 0,2 0,2 0,3 0,3

Синдром Дауна Q90 0,9 0,6 1,1 0,6 0,9 1,1 Множественные ВПР Q86, Q87, Q89.3-Q89.7, Q91-93, Q96-99

1,3 3,0* 2,5

1,3 1,2 2,4

** - достоверное (p<0,01) превышение частот в загрязненных регионах.

В таблице приведены показатели по 7 нозологиям изолированных / системных ВПР, отдельно по синдрому Дауна и суммарно по всем множественным ВПР, исключая синдром Дауна.

КорреляционныйКорреляционный

анализанализАнализируемый Анализируемый периодпериод: : • 1987-1989 гг.• 1990-2006 гг.Территориальный охватТерриториальный охват::

Все районы Республики БеларусьДозиметрические данныеДозиметрические данные::

Средневзвешенная по населению района эффективная доза облучения, накопленная в течение первого года после аварии. (В.В.Дроздович и др., Институт проблем энергетики «Сосны» НАН Беларуси; ГНТП «Энергетика-2005»).

Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1987-1989 гг. Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1987-1989 гг. в 11в 1188 районах Беларуси, в зависимости от средневзвешенной районах Беларуси, в зависимости от средневзвешенной

по населению района эффективной дозы облучения, по населению района эффективной дозы облучения, накопленной за первый год после авариинакопленной за первый год после аварии

Все 9 ВПР строгого учёта

(N=3 094)

Полидактилия, редукционные

пороки конечностей и множественные

ВПР в сумме (N=1 458)

Прочие ВПР в сумме

(N=1 636)

ЧастотаЧастота (1:1000) (1:1000)

Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗвЭффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв

Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1990-2006 гг. Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1990-2006 гг. в 119 районах Беларуси, в зависимости от средневзвешенной в 119 районах Беларуси, в зависимости от средневзвешенной

по населению района эффективной дозы облучения, по населению района эффективной дозы облучения, накопленной за первый год после авариинакопленной за первый год после аварии

Все 9 ВПР строгого учёта

(N=15 905)

Полидактилия, редукционные

пороки конечностей и множественные

ВПР в сумме (N= 8 079)

Прочие ВПР в сумме

(N=7 826)

ЧастотаЧастота (1:1000) (1:1000)

Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗвЭффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв

Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1987-1989 гг. Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1987-1989 гг. в 11в 1188 районах Беларуси, в зависимости от средневзвешенной районах Беларуси, в зависимости от средневзвешенной

по населению района эффективной дозы облучения, по населению района эффективной дозы облучения, накопленной за первый год после авариинакопленной за первый год после аварии

ВПР скелета(полидактилия и

редукционные пороки

конечностей)(N= 432)

Множественные ВПР

(N=1 026)

ЧастотаЧастота (1:1000) (1:1000)

Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗвЭффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв

Группировка районов дляГруппировка районов для корреляционного анализакорреляционного анализа

Группа облучения

Эффективная доза, накопленная за

1986 г., мЗв

Число регионов

Население, тыс.чел.

Рождения за период

1987-2006 гг.

Абсолютное число наблюдений, за период

1987-2006 гг. 1 менее 1,5 85* 8 046,3 1 757 107 15050 2 1,5-3,0 12 1 207,2 258 964 2171 3 3,0-6,0 7 463,0 101 226 855 4 6,0-12,0 5 278,5 66 957 519 5 свыше 12,0 10 183,1 50 864 404

Итого 119 10 178,1 2 235 118 18 999 ** - один из них - г.Минск

Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1987-1989 гг. Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1987-1989 гг. в 11в 1188 районах Беларуси, сгруппированных исходя из районах Беларуси, сгруппированных исходя из

средневзвешенной по населению района эффективной дозы средневзвешенной по населению района эффективной дозы облучения, накопленной за первый год после аварииоблучения, накопленной за первый год после аварии

Все 9 ВПР строгого учёта

(N=3 094)

Полидактилия, редукционные

пороки конечностей и множественные

ВПР в сумме (N=1 458)

Прочие ВПР в сумме

(N=1 636)

ЧастотаЧастота (1:1000) (1:1000)

Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗвЭффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв

Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1990-2006 гг. Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1990-2006 гг. в 119 районах Беларуси, сгруппированных исходя из в 119 районах Беларуси, сгруппированных исходя из

средневзвешенной по населению района эффективной дозы средневзвешенной по населению района эффективной дозы облучения, накопленной за первый год после аварииоблучения, накопленной за первый год после аварии

Все 9 ВПР строгого учёта

(N=15 905)

Полидактилия, редукционные

пороки конечностей и множественные

ВПР в сумме (N= 8 079)

Прочие ВПР в сумме

(N=7 826)

ЧастотаЧастота (1:1000) (1:1000)

Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗвЭффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв

Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1987-1989 гг. Дозовая зависимость частот ВПР, выявленных в 1987-1989 гг. в 11в 1188 районах Беларуси, сгруппированных исходя из районах Беларуси, сгруппированных исходя из

средневзвешенной по населению района эффективной дозы средневзвешенной по населению района эффективной дозы облучения, накопленной за первый год после аварииоблучения, накопленной за первый год после аварии

ВПР скелета(полидактилия и

редукционные пороки

конечностей)(N= 432)

Множественные ВПР

(N=1 026)

ЧастотаЧастота (1:1000) (1:1000)

Эффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗвЭффективная доза, накопленная за 1986 г., мЗв

Корреляционный Корреляционный анализ на уровне анализ на уровне

населенных пунктовнаселенных пунктов Анализируемый Анализируемый периодпериод:: 1987-1989 гг.

Территориальный Территориальный охватохват::Все 1299 населенных пунктов 17 загрязненныхрайонов, где в 1987-1989 гг. органами ЗАГС были зарегистрированы рождения детей

Характеристика дозовой нагрузкиХарактеристика дозовой нагрузки:: Загрязнение почв 137Cs

Верификация диагнозовВерификация диагнозов

Группировка населенных пунктов Группировка населенных пунктов для корреляционного анализадля корреляционного анализа

Группа Загрязнение

почв 137Cs кБк/м2

Средневзвешенная плотность загрязнения

137Cs кБк/м2*

Рождения за период 1987-1989

Абсолютное число наблюдений за

период 1987-1989† 1 менее 37 19.0 4 056 11 2 37 – 185 120.3 7 846 27 3 185 – 555 309.3 8 750 27 4 свыше 555 935.1 3 081 14

Итого 278.4 23 733 79 * - абсолютное число рождений использовалось как взвешивающий фактор.

† - исключая унаследованные формы и не верифицированные случаи множественных ВПР

Анализ зависимости частот ВПР, обусловивших прирост Анализ зависимости частот ВПР, обусловивших прирост первых трех лет после аварии, в 1299 населенных пунктах первых трех лет после аварии, в 1299 населенных пунктах 17 наиболее загрязненных районов республики, сгруппированных 17 наиболее загрязненных районов республики, сгруппированных

исходя из плотности загрязнения почв исходя из плотности загрязнения почв 137137CsCs

Полидактилия и редукционные пороки

конечностей в сумме

(N=41)

Множественные ВПР

(N=38)

ЧастотаЧастота (1:1000) (1:1000)

Средневзвешенная плотность загрязнения 137Cs кБк/м2

Структура множественных ВПРСтруктура множественных ВПР

Группа Группа исследования:исследования:

пробанды 1987-1989 г.р. из 17 загрязненных

районов(N=47)

Группа Группа сравнения:сравнения:пробанды из тех же регионов

1981-1986 г.р. (N=46)

Примечание: включены только пробанды осмотренные генетиком либо патологоанатомом

Анализ зависимости частот пороков скелета от Анализ зависимости частот пороков скелета от плотности загрязнения почв плотности загрязнения почв 137137CsCs в 1299 населенных в 1299 населенных

пунктах 17 наиболее загрязненных районов Республики пунктах 17 наиболее загрязненных районов Республики Беларусь, сгруппированных исходя из плотности Беларусь, сгруппированных исходя из плотности

радионуклидного загрязнениярадионуклидного загрязнения (N=44) (N=44)ЧастотаЧастота (1:1000) (1:1000)

• Включены: изолированная полидактилия, редукционные пороки конечностей, а также системные скелетные дисплазии.

• Исключая унаследованные случаи.

Динамика помесячных частот синдрома Дауна Динамика помесячных частот синдрома Дауна в Республике Беларусь за периодв Республике Беларусь за период 1981 1981--19891989 гг гг. (n=1477). (n=1477)

Регион Абс. число

наблю-дений

Ожида-емое

число BIISMA 95%CI

Гомельская обл. 8 2.39 3.34 1.43-6.06 Минская обл. 12 4.41 2.72 1.40-4.48 Витебская обл. 4 1.67 2.40 0.62-5.32 Могилёвская обл. 2 1.35 1.48 0.14-4.25 Гродненская обл. 3 1.80 1.67 0.31-4.09 Брестская обл. 2 1.62 1.23 0.12-3.53 Вся республика 31 13.24 2.34 1.59-3.24

Характер радиационного загрязнения итерриториальное распределение случаев

Модельное распределения детей

по дате рождения, зачатых в течение

первых 10 дней после аварии:

На январь 1987 г. приходится

78% случаев

Максимальные значения мощности Максимальные значения мощности экспозиционной дозы, зарегистрированные экспозиционной дозы, зарегистрированные в г. Минске и г. Гомелев г. Минске и г. Гомеле в апреле-мае 1986 г.в апреле-мае 1986 г.

Над столбцами указано во сколько раз зарегистрированное значение превысило фоновый уровень ~ 0,01 мР/ч.

ВозможныеВозможные артефактыартефакты Ошибки классификацииОшибки классификации – возможны в отношении группы

множественных ВПР, однако маловероятны в отношении полидактилии и редукционных пороков конечностей.

Эффект скринингаЭффект скрининга – в интересующий период времени специальных скринирующих программ не проводилось, однако существует вероятность эффекта повышенного внимания, влияние которого, однако, ограничено вследствие специфики анализируемой группы ВПР и достаточно высокой полноты учёта (свыше 85 %).

Стохастические колебанияСтохастические колебания – маловероятны в отношении трехлетнего повышения частот пороков скелета и множественных ВПР, однако возможны в отношении изменений в помесячной динамике частот синдрома Дауна. Вероятность выявления максимального пика для каждого конкретного месяца из 108 проанализированных мала (1/108).

Влияние прочих связанных с аварией экологических и Влияние прочих связанных с аварией экологических и социальных факторов.социальных факторов.

Сопоставление с результатами Сопоставление с результатами экспериментальных исследованийэкспериментальных исследований

Примечания:1. Представлены оценки средних удваивающих доз на гонады с 95% доверительным

интервалом для острого радиационного облучения сперматогоний мышей. 2. Над значениями приведен объем проанализированного материала n (общее число потомков

первого поколения облученных и контрольных животных), а также диапазон доз облучения. 3. Данные Russell and Kelly 1982, Luning and Searle 1971, Favor 1989, Pretsch et al. 1994.

Отличия экспериментальных условий от Отличия экспериментальных условий от ситуаций при радиационных инцидентахситуаций при радиационных инцидентах

Основная масса Основная масса мутагенных эффектов ионизирующего излучения в половых клетках млекопитающих половых клетках млекопитающих изучена в условиях острого облучения линейных животных линейных животных мужского поламужского пола в диапазоне высоких доз.высоких доз.

Облучение населения Облучение населения при масштабных радиационных инцидентах, как правило, носит хронический хронический низкодозовый характер низкодозовый характер и затрагивает широкие слои широкие слои населения.населения.

Имеются существенные различия между:Имеются существенные различия между:• линейными животными и естественными популяциямилинейными животными и естественными популяциями• оогенезом и сперматогенезомоогенезом и сперматогенезом• различными стадиями гаметогенеза:различными стадиями гаметогенеза:

• стадии оогенеза, непосредственно до и после овуляции и стадии оогенеза, непосредственно до и после овуляции и оплодотворенияоплодотворения

• ранниеранние постмейотические стадии сперматогенезапостмейотические стадии сперматогенеза

Радиобиологическая интерпретация Радиобиологическая интерпретация полученных результатовполученных результатов

Аномалии скелетаАномалии скелета – распространенная группа ВПР мультифакториального генеза сомультифакториального генеза со значительным значительным вкладом мутационной компонентывкладом мутационной компоненты. В экспериментах на млекопитающих показаны мутагенные эффекты, проявляющиеся как аномалии скелета. Многие состояния наследуются по доминантному типу с неполной пенетрантностью и различной экспрессивностью.

Гаметогенез человекаГаметогенез человека крайне подвержен аномальному расхождения хромосом в мейозе. Около 20% яйцеклеток и 1-4% сперматозоидов несут анеуплоидный кариотип. В отличие от грызунов, где анеуплоидия приводит к гибели плода на ранних стадиях эмбрионального развития, до 0,5% новорожденных несут числовые аномалии хромосом.

ВыводыВыводы1.1.Существенных длительных и отдаленных тератогенных эффектов Существенных длительных и отдаленных тератогенных эффектов

Чернобыльской катастрофы в Республике Беларусь не выявлено.Чернобыльской катастрофы в Республике Беларусь не выявлено.

2.2.Связи роста частот ВПР, наблюдаемого с середины 80-х годов, с Связи роста частот ВПР, наблюдаемого с середины 80-х годов, с радиационным облучением населения вследствие аварии на радиационным облучением населения вследствие аварии на Чернобыльской АЭС не прослеживаетсяЧернобыльской АЭС не прослеживается.

3.3.Полученные результаты позволяют выдвинуть рабочую гипотезу Полученные результаты позволяют выдвинуть рабочую гипотезу о возможной взаимосвязи повышения частоты аномалий скелета в о возможной взаимосвязи повышения частоты аномалий скелета в 1987-1989 гг. и появления пика синдрома Дауна в январе 1987 г. с 1987-1989 гг. и появления пика синдрома Дауна в январе 1987 г. с негативными последствиями Чернобыльской катастрофынегативными последствиями Чернобыльской катастрофы.

4.4.Полученные результаты требуют подтвержденияПолученные результаты требуют подтверждения в аналитических исследованиях облучённых популяций.

5.5.Анализ всех ВПР в сумме мало перспективен.Анализ всех ВПР в сумме мало перспективен.

6.6.Аутосомные трисомии и чётко диагностируемые врожденные Аутосомные трисомии и чётко диагностируемые врожденные аномалии скелета наряду с пороками ЦНС аномалии скелета наряду с пороками ЦНС представляются наиболее перспективными нозологическими формами для мониторинга облучаемых популяций человека.

Коллектив соавторовКоллектив соавторовГеннадий ИльичГеннадий Ильич ЛазюкЛазюкБелорусский государственный медицинский университет, Минск, Республика Беларусь

Ирина Всеволодовна Ирина Всеволодовна НаумчикНаумчикГосударственное учреждение «Республиканский научной-практический центр «Мать и дитя», Минск, Республика Беларусь

Ростислав Дмитриевич Ростислав Дмитриевич ХмельХмельГосударственное учреждение «Республиканский научной-практический центр «Мать и дитя», Минск, Республика Беларусь

БлагодарностьБлагодарностьЕлена Георгиевна ИльинаЕлена Георгиевна ИльинаГосударственное учреждение «Республиканский научной-практический центр «Мать и дитя», Минск, Республика Беларусь

Наталья Владимировна Наталья Владимировна РумянцеваРумянцеваГосударственное учреждение «Республиканский научной-практический центр «Мать и дитя», Минск, Республика Беларусь

Ирина АлексеевнаИрина Алексеевна КириловаКириловаЦентр репродукции человека , Чикаго, Соединенные Штаты Америки

Ирина Валентиновна НовиковаИрина Валентиновна НовиковаГосударственное учреждение «Республиканский научной-практический центр «Мать и дитя», Минск, Республика Беларусь

БлагодарностьБлагодарностьPierre VergerPierre VergerSoutheastern Health Regional Observatory Марсель, Франция

Elisabeth Robert-GnansiaElisabeth Robert-Gnansia

REMERA Faculté RTH Laennec Лион, Франция

Margot TirmarcheMargot TirmarcheInstitute for Radioprotection and Nuclear Safety Париж, Франция

Bertrand GagnièreBertrand GagnièreCellule Inter Régionale d'Épidémiologie Ouest Ренн, Франция

БлагодарностьБлагодарностьYukio SatowYukio SatowHiroshima University, г.Хиросима, Япония

Владимир Вячеславович Владимир Вячеславович Дроздович Дроздович Государственное научное учреждение “Объединенный институт энергетических и ядерных исследований - Сосны” Национальной Академии наук Беларуси

Мария Григорьевна Мария Григорьевна Герменчук Герменчук Центр радиационного контроля и мониторинга природной среды Государственного комитета по Гидрометеорологии Республики Беларусь

Ольга Митрофановна Ольга Митрофановна Жукова Жукова Центр радиационного контроля и мониторинга природной среды Государственного комитета по Гидрометеорологии Республики Беларусь