西安交通大学医学院第一附属医院心内科田刚

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田刚田刚

胰岛素抵抗与心肌病胰岛素抵抗与心肌病

西安交通大学医学院第一附属医院心内科

众所周知，糖尿病会增加患者心力衰竭风险

越来越多的证据表明，胰岛素抵抗（ Insulin Resistance ， IR ）也是心力衰竭

的发病原因之一

概述概述

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概述概述

胰岛素抵抗胰岛素抵抗指一定量的指一定量的胰岛素产生的生物学效胰岛素产生的生物学效应低于预计的正常水平应低于预计的正常水平

即即胰岛素在促进靶器官胰岛素在促进靶器官的葡萄糖摄取和利用方的葡萄糖摄取和利用方面的作用减低面的作用减低而导致一而导致一系列病理生理改变系列病理生理改变


胰岛素抵抗与非缺血性心肌病之间有很大的关联胰岛素抵抗与非缺血性心肌病之间有很大的关联

在非缺血性心肌病患者中普遍存在胰岛素抵抗在非缺血性心肌病患者中普遍存在胰岛素抵抗

胰岛素抵抗不仅能促进心力衰竭的发展，也是心衰患者预后不良的预测因子胰岛素抵抗不仅能促进心力衰竭的发展，也是心衰患者预后不良的预测因子

有学者提出 “有学者提出 “胰岛素抵抗性心肌病胰岛素抵抗性心肌病”概念”概念（（ Insulin-resistant CardiomyopathyInsulin-resistant Cardiomyopathy ））

概述概述


心衰与心功能正常者空腹胰岛素敏感性心衰与心功能正常者空腹胰岛素敏感性

Ronald M. Witteles,et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:93–102Ronald M. Witteles,et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:93–102Ronald M. Witteles,et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:93–102Ronald M. Witteles,et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:93–102

与对照组相比，与对照组相比，心衰患者空腹心衰患者空腹胰岛素水平、胰岛素水平、去甲肾上腺素去甲肾上腺素和血游离脂肪酸和血游离脂肪酸含量较高，胰岛含量较高，胰岛素敏感性减低素敏感性减低

与对照组相比，与对照组相比，心衰患者空腹心衰患者空腹胰岛素水平、胰岛素水平、去甲肾上腺素去甲肾上腺素和血游离脂肪酸和血游离脂肪酸含量较高，胰岛含量较高，胰岛素敏感性减低素敏感性减低


发病机制发病机制

心肌能量代谢改变心肌能量代谢改变

炎症反应炎症反应

自主神经支配改变自主神经支配改变



心肌的能量代谢心肌的能量代谢

底物利用底物利用 ------ 细胞摄取游离脂肪酸和葡萄糖细胞摄取游离脂肪酸和葡萄糖

氧化磷酸化氧化磷酸化 ------ 线粒体呼吸链产生能量线粒体呼吸链产生能量

ATPATP 的转运和利用的转运和利用 ------ 将能量转运至肌原纤维被将能量转运至肌原纤维被消耗消耗

心脏将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为肌原纤维中心脏将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为肌原纤维中肌动蛋白肌动蛋白 -- 肌球蛋白相互作用的机械能以维持正常运作肌球蛋白相互作用的机械能以维持正常运作


发病机制发病机制 ------ 心肌能量代谢改变心肌能量代谢改变

Ronald M. Witteles,et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:93–102Ronald M. Witteles,et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:93–102

心脏主要依靠对心脏主要依靠对 3 3 种底物种底物代谢获得能量：游离脂肪酸、代谢获得能量：游离脂肪酸、葡萄糖和乳酸葡萄糖和乳酸

在正常心脏，主要依靠游离在正常心脏，主要依靠游离脂肪酸作为代谢底物脂肪酸作为代谢底物

在缺血、缺氧情况下，心脏在缺血、缺氧情况下，心脏转为主要依靠葡萄糖作为代转为主要依靠葡萄糖作为代谢底物谢底物

胰岛素抵抗时，葡萄糖代谢胰岛素抵抗时，葡萄糖代谢减少，游离脂肪酸代谢增加减少，游离脂肪酸代谢增加

心脏主要依靠对心脏主要依靠对 3 3 种底物种底物代谢获得能量：游离脂肪酸、代谢获得能量：游离脂肪酸、葡萄糖和乳酸葡萄糖和乳酸

在正常心脏，主要依靠游离在正常心脏，主要依靠游离脂肪酸作为代谢底物脂肪酸作为代谢底物

在缺血、缺氧情况下，心脏在缺血、缺氧情况下，心脏转为主要依靠葡萄糖作为代转为主要依靠葡萄糖作为代谢底物谢底物

胰岛素抵抗时，葡萄糖代谢胰岛素抵抗时，葡萄糖代谢减少，游离脂肪酸代谢增加减少，游离脂肪酸代谢增加


胰岛素抵胰岛素抵抗引起的抗引起的代谢异常代谢异常

胰岛素抵抗胰岛素抵抗

高胰岛素高胰岛素血症非代血症非代

谢效应谢效应



胰岛素抵抗对心脏代谢危害胰岛素抵抗对心脏代谢危害抑制葡萄糖代谢，使抑制葡萄糖代谢，使 ATPATP 产生减少产生减少

，心肌能量供应贫乏；，心肌能量供应贫乏；胰岛素抵抗时游离脂肪酸代谢被激胰岛素抵抗时游离脂肪酸代谢被激

活，多余的游离脂肪酸可转化为三活，多余的游离脂肪酸可转化为三酰甘油，并促进脂质沉着；酰甘油，并促进脂质沉着；

游离脂肪酸含量增高可进一步抑制游离脂肪酸含量增高可进一步抑制 Akr-1Akr-1 活性，加重胰岛素抵抗，并活性，加重胰岛素抵抗，并由此产生正反馈；由此产生正反馈；

胰岛素抵抗时葡萄糖转运因子胰岛素抵抗时葡萄糖转运因子（（ GluTGluT ）产生减少，使葡萄糖利）产生减少，使葡萄糖利用减少；用减少；

胰岛素抵抗时过氧化物酶体增殖激胰岛素抵抗时过氧化物酶体增殖激活受体（活受体（ PPARPPAR ）激活，使游离脂）激活，使游离脂肪酸代谢增加肪酸代谢增加


胰岛素抵抗心肌病特点胰岛素抵抗心肌病特点

• 底物流发生改变：脂肪酸氧底物流发生改变：脂肪酸氧

化增多，葡萄糖氧化减少化增多，葡萄糖氧化减少

• 心肌胰岛素信号发生改变心肌胰岛素信号发生改变

• 氧化应激显著增加氧化应激显著增加

• 内质网应激显著增强内质网应激显著增强

• 纤维信号分子过度表达纤维信号分子过度表达


心肌灌注心肌灌注葡萄糖摄取葡萄糖摄取



胰岛素抵胰岛素抵抗引起的抗引起的代谢异常代谢异常

胰岛素抵抗胰岛素抵抗

高胰岛素高胰岛素血症非代血症非代

谢效应谢效应



高胰岛素血症非代谢效应与心衰高胰岛素血症非代谢效应与心衰

引起内皮素（引起内皮素（ ET-1ET-1 ）水平升高）水平升高激活肾素激活肾素 -- 血管紧张素血管紧张素 -- 醛固酮系统醛固酮系统

(RAAS)---(RAAS)---钠水滁留钠水滁留促进纤溶酶原激活物抑制因子（促进纤溶酶原激活物抑制因子（ PAI-1PAI-1 ）的）的

产生产生 ------凝血凝血高浓度胰岛素可引起内皮细胞前列环素高浓度胰岛素可引起内皮细胞前列环素 (PG(PG

－－ 2)2) 和和 CC 型利尿肽型利尿肽 (CNP)(CNP) 的释放减少的释放减少 ------扩血管利尿扩血管利尿↓↓


胰岛素抵抗可使炎症反应激活胰岛素抵抗可使炎症反应激活

表现为体内内皮素、肿瘤坏死因表现为体内内皮素、肿瘤坏死因子子 -α-α浓度增加浓度增加

炎症反应时氧自由基产生增加也可炎症反应时氧自由基产生增加也可促进心肌病的形成促进心肌病的形成

发病机制发病机制 ------ 炎症反应炎症反应


胰岛素抵抗病人体内儿茶酚胺浓度增高胰岛素抵抗病人体内儿茶酚胺浓度增高交感神经激活可通过促使心肌凋亡、心肌纤维化、心肌坏死等加速心肌病的形成交感神经激活可通过促使心肌凋亡、心肌纤维化、心肌坏死等加速心肌病的形成可加重胰岛素抵抗，从而形成正反馈可加重胰岛素抵抗，从而形成正反馈

发病机制发病机制 ------ 交感神经激活交感神经激活 CA cAMP

蛋白激酶活化糖原合成降低

糖原合成酶活性

糖原磷酸化酶活性

酪氨酸激酶活性 IS 活性

GLUT-4 活性GLU摄取

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胰岛素抵抗引起心肌病发病机制胰岛素抵抗引起心肌病发病机制胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗

磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇 -3-3激酶活性受抑制激酶活性受抑制磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇 -3-3

激酶活性受抑制激酶活性受抑制

葡萄糖代谢减少游离脂肪酸代谢增加葡萄糖代谢减少游离脂肪酸代谢增加葡萄糖代谢减少游离脂肪酸代谢增加葡萄糖代谢减少游离脂肪酸代谢增加

炎症反应炎症反应炎症反应炎症反应

能量产生减少能量产生减少能量产生减少能量产生减少

PPARPPAR 激活激活PPARPPAR 激活激活交感神经激活交感神经激活交感神经激活交感神经激活葡萄糖转运葡萄糖转运因子产生减少因子产生减少葡萄糖转运葡萄糖转运

因子产生减少因子产生减少

Akr-1Akr-1 活性受抑制活性受抑制Akr-1Akr-1 活性受抑制活性受抑制

心脏扩大，心肌病心脏扩大，心肌病心脏扩大，心肌病心脏扩大，心肌病


胰岛素抵抗胰岛素抵抗引起的代谢异常引起的代谢异常

高胰岛素血症非高胰岛素血症非代谢效应代谢效应

IRIR

CHFCHF

胰岛素抵抗心肌病发病机制胰岛素抵抗心肌病发病机制


治疗治疗 ------ 改善生活方式改善生活方式

Eat foods low in

fat & calories.

If overweight,

lose weight.

Physical activity

Stop smoking!

Limit alcohol to 1-2 drinks per day.


血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂他汀类他汀类

治疗治疗


治疗治疗 ------ββ 受体阻滞剂受体阻滞剂

对对胰岛素抵抗胰岛素抵抗不利不利

卡维地洛有一定的改善胰岛素敏感卡维地洛有一定的改善胰岛素敏感性的作用性的作用

ββ 受体阻滞剂降低心脏氧耗；改善受体阻滞剂降低心脏氧耗；改善心脏能量供求失衡心脏能量供求失衡


增加葡萄糖代谢，抑制脂肪酸代谢增加葡萄糖代谢，抑制脂肪酸代谢对预防和治疗胰岛素抵抗性心脏病非常重要对预防和治疗胰岛素抵抗性心脏病非常重要

曲美他嗪曲美他嗪哌克昔林哌克昔林雷诺拉嗪雷诺拉嗪左卡尼丁左卡尼丁

治疗治疗 ------ 代谢治疗代谢治疗



曲美他嗪对胰岛素抵抗小鼠心肌脂质沉积的影响曲美他嗪对胰岛素抵抗小鼠心肌脂质沉积的影响

Acta Pharmacol Sin, 2010;31(5):560-569Acta Pharmacol Sin, 2010;31(5):560-569


曲美他嗪对胰岛素抵抗小鼠心肌氧化应激的影响曲美他嗪对胰岛素抵抗小鼠心肌氧化应激的影响


Acta Pharmacol Sin, 2010;31(5):560-569Acta Pharmacol Sin, 2010;31(5):560-569


曲美他嗪抑制游离脂肪酸氧化的关键酶从而抑制脂肪酸代谢促进葡萄糖代谢

曲美他嗪不能降低血糖和改善胰岛素抵抗曲美他嗪不能降低血糖和改善胰岛素抵抗 ,,但能显著改善胰岛素抵抗心肌病但能显著改善胰岛素抵抗心肌病

曲美他嗪对非缺血性心肌病的疗效优于缺血曲美他嗪对非缺血性心肌病的疗效优于缺血性心肌病性心肌病

提示能量供应缺乏是非缺血性心肌病的关键提示能量供应缺乏是非缺血性心肌病的关键所在所在


治疗治疗 ------ 治疗糖尿病药物治疗糖尿病药物

二甲双胍二甲双胍阻止非心衰胰岛素抵抗心肌病病人葡葡阻止非心衰胰岛素抵抗心肌病病人葡葡

糖代谢恶化糖代谢恶化引起引起乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 ------已有心衰者不推已有心衰者不推荐使用荐使用



噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物增加心肌葡萄糖代谢增加心肌葡萄糖代谢激活激活 PPAR-PPAR-γγ 增加胰岛素敏感性和减少增加胰岛素敏感性和减少

脂肪酸代谢脂肪酸代谢间接改善胰岛素抵抗对心肌的影响间接改善胰岛素抵抗对心肌的影响缺点：缺点：钠水潴留；钠水潴留；罗格列酮增加心肌梗死发生，罗格列酮增加心肌梗死发生，吡格列酮未有不良报道吡格列酮未有不良报道



胰岛素胰岛素增强葡萄糖代谢抑制脂肪酸代谢的作用增强葡萄糖代谢抑制脂肪酸代谢的作用但胰岛素并不能解决胰岛素抵抗问题但胰岛素并不能解决胰岛素抵抗问题引起高胰岛素血症引起高胰岛素血症



高血糖素样多肽高血糖素样多肽是肠促胰岛素的一种是肠促胰岛素的一种有促进胰岛素分泌和改善胰岛素敏感有促进胰岛素分泌和改善胰岛素敏感

性的作用性的作用动物研究表明高血糖素样多肽可改善动物研究表明高血糖素样多肽可改善左心室功能左心室功能

须静脉滴注使用须静脉滴注使用


小结

产生的内环境变化产生的内环境变化和代谢异常和代谢异常体内代偿过度激活体内代偿过度激活 (( 儿茶酚胺、肾素儿茶酚胺、肾素 -- 血管紧张血管紧张

素素 -- 醛固酮系统等醛固酮系统等 ))机体对压力／容量负荷过重、药物／毒素、心动过机体对压力／容量负荷过重、药物／毒素、心动过速的耐受减低速的耐受减低

促进胰岛素抵抗心肌病的发生和发展促进胰岛素抵抗心肌病的发生和发展改善心肌氧供需比例有望改善左心室射血分数改善心肌氧供需比例有望改善左心室射血分数

胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗


胰岛素抵抗心肌病是一个值得关注和研究的问题胰岛素抵抗心肌病是一个值得关注和研究的问题

胰岛素抵抗心肌病机制涉及能量代谢、炎症、氧胰岛素抵抗心肌病机制涉及能量代谢、炎症、氧化应激等，是心力衰竭研究的新方向，化应激等，是心力衰竭研究的新方向，也为临床也为临床医生的治疗提供了新思路医生的治疗提供了新思路

胰岛素抵抗作为非缺血性心肌病的基础病因之一，胰岛素抵抗作为非缺血性心肌病的基础病因之一，针对胰岛素抵抗和代谢调节为治疗靶目标，能否针对胰岛素抵抗和代谢调节为治疗靶目标，能否改善其预后，仍有待更多的临床试验改善其预后，仍有待更多的临床试验

小结小结


谢谢谢谢

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