한약 안전성에 관한 임상연구

2010.10.31윤영주 ( 부산대학교 한의학전문대학원

동서협진의학 )mdkmdyun@pusan.ac.kr

Introduction

• 두 가지 주장의 대립 - 약인성 간손상 (DILI : Drug Induced Liver Injury) 의

원인물질 중에서 한약의 비율이 높다 - 한약 복용시 LFT(Liver Function Test) 에 큰 변화가 없다

→ 전향적 임상연구 /Systematic Review

• DILI 원인 물질 중에서 한약의 비율은 ?• 한약 복용시 LFT 변화와 간손상 발생율은 ?• 상반된 결과의 원인은 ? → 연구들의 제한점과 개선방안

약인성 간손상의 스펙트럼

간부전( 사망 , 간이식 )0.0001 - 0.01%

간질환 전신증상0.01 - 1.0%

경미한 간손상 (ALT < 3X ULN)

0.1 - 10%

한약 복용이 간기능에 미치는 영향에 대한 임상연구

• 주관 연구책임자 : 윤 영 주 • 주관 연구기관 : 한약안전성임상연구조사단 ( 단장 : 이선동 )       공동 연구기관 : 상지대 한의대 예방의학교실

• Prospective observational study (multi-center pilot study)

• 2006.2-2006.7( 한의사협회 용역 연구 )• 전국 12 개 한의원에서 한약 복용한 237 명

• 2006.7.28 한의사 협회에 보고서 제출

 DILI 논문 27 편 검색됨( 모두 양방쪽 논문 )

   

  21 편 ( 연구대상 논문 )  

    15 편 ( 원인물질 분포 비율 분석 대상 논문 )(Table 1,2) - 급성 간손상 연구 10 편  - 담즙 정체성 간염 연구 2 편 - 전격성 간부전 연구 3 편

 

6 편 제외  - 연구자 , 연구기간 , 연구대상 ,

데이터가 모두 동일하고 발표형식만 다름

6 편 제외 (Table 3)-양약만을 대상으로 한 연구 1 편 - 한약만을 대상으로 한 연구 2 편

    - 동일기관 연구로 연구기간 전체가 다른 논문과 중복되는 연구 3 편

약인성 간손상의 원인물질 분포에 관한 27 편의 연구 분석

- 양약비율은 15.8%-83.3% ( 연구 간의 차이가 매우 큼 ) - 양약을 제외한 한약 , 생약재 , 건강기능식품 비율이 16.7%-84.2%. -( 한약을 건강기능식품이나 민간요법등과 구분하여 기술한 연구 ) 한약 비율은 28.9%-44.7% - 연구의 질이 전체적으로 낮음

 LFT 논문 45 편 검색됨 (모두 한방쪽 논문 )  

40 편 ( 연구대상 논문 )(Table 6-11)외래환자 대상연구 13 편입원환자 대상연구 23 편간기능이상자 대상연구 4 편

   39 편 ( 간손상 발생률 분석 대상 논문 )- 간손상 발생 보고 8 편 - 간손상 발생 없음 보고 15 편- 간손상 발생유무 언급없음 16 편

 

5 편 제외  - 동일기관 연구로 연구기간 전체가

다른 논문과 중복됨

단면연구 1 편 제외

한약 복용이 간기능에 미치는 영향에 관한 40 편의 연구 분석

- 8 편의 연구에서 간손상 발생 보고

-19 명의 간손상 증례는 대부분 무증상이거나 가벼운 증상 , 모두 양약을 동시 복용 , 간손상의 ‘약인성’ 여부를 정확히 판단할 수는 없었음

- 한약 복용 후의 간손상 발생률은 0.59% 에서 0.76% 로 추정 ( 대규모 환자를 대상으로 한 해외 연구들과 유사한 결과 )

- 연구의 질이 대체적으로 낮은 편이어서 정확한 추정치라고 결론 내리기 어려움

서양의학계의 DILI 관련 논문의 제한점

1) 전반적인 연구의 질 낮다 ( 공식 출판 비율 낮음 )

2)Detection Bias 연구자 ( 연구기관 ), 연구 시기에 따른 발생률 , 원인비율 편차 크다 .

3)Selection Bias & Reporting Bias - 신규입원환자를 주대상으로 함 . 입원치료 중 발생하는 증례 누락 - 기존 간질환자 배제 여부가 불명확

4) 원인물질의 분류 , 정의가 부정확 한약 정의 불분명 , 한약과 민간요법 구분 없는 것 많다 .

5) 약인성 간손상 판정의 부적절함 - 부정확한 연구 방식 (ex.modified RUCAM), 대부분 후향적 연구 - 동일기관 연구에서도 증례 숫자가 달라짐 - 동시복용 약물 파악 누락 가능성

DILI 연구 개선방안

1) 연구방식 - 전향적 연구로 설계 되어야 함

2) 연구대상 - 기존 입원 치료 환자와 신규입원 환자 모두를 포괄해야 함

3) 참여 연구자들이 DILI 판정기준을 숙지하고 , 정확히 적용할 수 있어야 함

4) 원인물질에 대한 정확한 정의와 분류 , 동시 복용의 판정방법과 기준 확립되어야 함

5) 한의학계와의 공동연구로 객관적인 증례검토 , 정확한 원인물질 파악 ( 처방 , 약재 ) 되어야 함

한의학계의 간기능 관련 논문의 제한점1) 연구 설계의 문제 – 후향적 연구가 많다 , 연구대상 수가 적다 -IRB 심의 , 환자 동의서 미비

2)Selection Bias & Reporting Bias (Sample 의 대표성문제 )

- 일정기간 동안의 전수조사여부 불분명 -Drop-out 숫자와 이유가 정확히 파악 안됨

3) 연구의 질 ( 조사 , 기록 , 보고 ) - 기본 표시 사항 ( 연구 대상 선정기준 , 배제기준 검사치

정상범위 , 간손상 발생유무 , 수치 상승정도 , …) 누락이 많다 .

- 원인산정법 (RUCAM) 을 적용하는데 필요한 항목 모두 조사 못함 , 동시복용 약물 파악 미흡 .

- 사용 처방 , 약재 , 용량

한약복용의 안전성 연구 개선방안1) 한약 효과 연구와 안전성 연구의 병행 - 전향적 연구 , 다기관 연구 ( 보고양식 통일 )

2) 원인산정에 필요한 항목 모두 조사 - 사전 설문 조사 ( 병력 , 음주력 , 복용 약물 ) -Base line LFT 측정 , F/U(1 주 , 4 주 or 8 주 ) 과 동시 복용

약물조사 -3 개월 후 추적조사

3) 간손상 발생시 심층조사 ( 다른 원인을 충분히 배제 ) - 서양의학계와의 공동 연구 필요

4) 간손상 예방 대책 수립 - 증례 보고체계 수립 - 사용 처방 , 약재 , 용량 /변증 진단 기록

5)Paradigm 변화 필요 ( 한약의 비교우위 !) - 일반적인 ADR( 약물 유해반응 ) 도 조사 ( 설문조사 결과 보고 )

Conclusion

• 서양의학계와 한의학계는 별개의 방식으로 수행된 연구들에서 한약 관련 간손상에 대해서 다른 결론을 내리고 있다 .

• 양쪽 모두 전체적으로 연구의 질이 낮고 , 많은 제한점을 가지고 있으므로 많은 연구 결과에도 불구하고 , 결과를 상호 인정하지 못하고 있다 .

• 양약 , 한약 , 건강기능식품 등에 의한 약인성 간손상 발생률을 정확히 파악하고 예방 대책을 수립하기 위해서는 객관성 , 공정성 , 연구의 질이 보장되는 공동연구가 필요 .

양한방협진 임상연구의 필요성• 협진은 안전한가 ? esp) 약물 상호작용 ( 한약 – 양약 병용 문제 )• 협진은 효과가 있는가 ? 비용 - 효과 연구 /경제성 평가

• 연구방법론 - Case series - RCT – 3arm( 양방 , 한방 , 협진 ) Double blind 불가능 , 객관적 평가 지표 필요 - ( 전향적 ) 관찰연구 N 수 많아야 하므로 , 시간 노력 비용 많이 듬

협진 임상연구에서 복수면허자의 역할

• 연구 방법론의 개발

• 연구 주제의 개발 - 흔한 질환의 협진 치료 : 감기 , 고혈압 , 당뇨 , 관절염 , 요통… - 난치성 질환의 협진 치료

• 연구 주체를 어떻게 만들까 ?학회 분과 모임 활성화 , 한의학 임상연구센터 활용

감사합니다 !