动脉粥样硬化防治的挑战和机遇

动脉粥样硬化防治的动脉粥样硬化防治的

挑战和机遇挑战和机遇北京大学人民医院心内科陈红

动脉粥样硬化的发病机理至今不清动脉粥样硬化的发病机理至今不清

他汀类药物他汀类药物开创了开创了 ASAS 防治的新时代防治的新时代

有关他汀类药物试验中的有关他汀类药物试验中的剩留心血管风险剩留心血管风险

ASAS 的防治的防治生活方式的调节药物治疗

进一步降低 LDL-C

其它血脂异常的调控改善 HDL-C （或 HDL ）其它： TG 等

其它：抗炎 AS 危险因素的全面控制：药物联合治疗

其他

降低降低 LDL-CLDL-C 的新药物的新药物胆固醇和胆酸吸收抑制剂：

胆酸转运抑制剂： 2164U90 、 S-8921 、 SC-435 、 R-146224 等

胆酸鳌合剂：消胆胺、考来替泊、 Colesevelam

植物固醇和甾醇： FM-VP4

NPC1L1 抑制剂：依折麦布

鲨烯合酶抑制剂： lapaquistat

Circulation 2011

12 周 24 周•汇总 12 个研究， 2 或 3 期临床（ NCT00487994、

NCT00143663、 NCT00143676、 NCT00864643、

NCT00263081、 NCT00286481、 NCT00249899、

NCT00249912、 NCT00813527、 NCT00256178、

NCT00268697、 NCT00251680）

•n=6151

•6-96 周

结论单独或联合使用可降低

LDL-C

转氨酶，偶伴胆红素升高

终止研制

降低降低 LDL-CLDL-C 的新方法的新方法胆固醇吸收抑制剂鲨烯合酶抑制剂 Apo B mRNA 反义核苷酸 MTP 抑制剂甲状腺素受体拮抗剂以 PCSK 9 为靶点的治疗

Euro J Intern Med 2011

结论：有效性和安全性良好。缺乏单药治疗（不用statins ）的数据，缺乏对心血管预后长期影响的数据。

Cardiology in Review 2012

MipomersenMipomersen 的的 33 期临床研究期临床研究

Lancet 2010 ； JACC 2011 ； Eur Heart J 2010; JACC 2011

是目前唯一一个进入 3 期临床研究的用反义技术的降低 LDL-C药物

针对针对 MTPMTP 的药物的药物

临床前 I 期 2 期 3 期上市后LomitapideAEGR-733/BMS-201038

SLx4090

JTT-130

5 2

3

1

EprotiromeEprotirome 单药治疗对单药治疗对 LDL-CLDL-C 的作的作用用

小分子化合物

甲状腺受体激动剂

在肝脏作用

一天一次口服

以以 PCSK9PCSK9 为靶点的研究为靶点的研究

PCSK9PCSK9 抑制剂小结抑制剂小结 PCSK9 抑制剂正处于 2 期临床研究所有 PCSK 9 单克隆抗体的相关研究都是在他汀治疗的基

础上进行的可降低 LDL-C 30-70%

REGN727 未发现有严重的副作用，未发现有临床意义的注射部位的反应或抗抗体的产生

FDA 对以 PCSK9 作为靶点表示关注 , 丝氨酸蛋白酶还有降解 LDL-R 以外的作用（可能需要致癌性研究）

ASAS 的药物防治的药物防治


其它血脂异常的调控改善 HDL-C （或 HDL ）其它： TG 、 Lp(a)

升高升高 HDLHDL 新药的开发新药的开发CETP抑制剂

ER-Niacin / Laropiprant combination

以 ApoA1为靶点的治疗

以 LCAT为靶点的治疗

ABCA1 激动剂

CETPCETP 抑制剂抑制剂

LY2484595JTT-705

MK-0859CP-529,419

Dalcetrapib 可升高 HDL-C 30-35% ，有良好的安全性初步的结果显示：可调节炎症，延缓斑块进展正在进行的 III 期临床

dal-OUTCOMS dal-PLAQUE 2 dal-OUTCOMS

Anacetrapib 可升高 HDL-C 130% ，安全

正在进行一个大的二级预后研究 Evacetrapib 可升高 HDL-C 138%

CETP 抑制剂升高

HDL-C 后对心血管事

件的影响还有待进一步

的研究证实

CETPCETP 抑制剂的现状抑制剂的现状

拭目以待：烟酸的作用拭目以待：烟酸的作用HPS2-THRIVEHPS2-THRIVE 研究研究

24

以以 ApoA1ApoA1 为靶点的治疗为靶点的治疗 ApoA1 模拟肽 , 例如 APL-180 （ Novartis ）

完整的 ApoA1, 例如 ApoA1 Cerenis

Pre-Beta HDL, 例如去脂的 HDL(HDL Therapeutics Inc.)

重组的 HDL （ CSL Ltd. ）

ApoA1 Milano （ The Medicines Company ）

ApoA1 三聚体（ Borean Pharma and now Roche ）

RVX-208 （ Resverlogix ）

RVX-208RVX-208 对人类对人类 ApoA-IApoA-I 的影的影响响

与安慰剂相比 ApoA-I 的变化， %

所有研究对象低 HDL 者正常 HDL 者8 天 28 天 8 天 28 天 8 天 28 天

1mg/kg 5.11** 6.48* 5.7* 7.8* 4.53 5.2

3mg/kg 7.96*** 10.31*** 6.5** 10.6** 9.3*** 10.0*

* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001

RVX-208 第一个能够选择性诱导肝脏合成 Apo A1 的口服药

1b/2a 药理研究结果

Apo A-1

J Am Coll Cardiol 2011

ASSERTASSERT 研究研究

12 周的治疗升高了稳定性 CAD 患者 apoA1 和

HDL-C 水平 , 延长治疗期 apoA1 可能进一步升高。肝脏转氨酶升高

有关有关 RVX-208RVX-208 的其它研究的其它研究•SUSTAIN 研究（ The Study of Quantitative Serial Trends in Lipids with Apolipoprotein A-I

Stimulation ）（ Phase 2b ）

•评价 RVX-208 对血脂的影响，以及安全和耐受性•RVX-208 100mg bid vs 安慰剂•主要观察指标： HDL-C 的变化百分数•n=172 ，低 HDL-C

•随访 24 周•ASSURE 研究（ The ApoA-I Synthesis Stimulation and Intravascular

Ultrasound for Coronary Atheroma Regression Evaluation ）（ Phase 2b ）

•评价 RVX-208 对 AS 斑块负荷的影响•n=310 ，造影证实的 CHD+ 低 HDL-C

•RVX-208 100mg bid vs 安慰剂•随访 26 周，预计 2013年结束•主要观察指标： PAV

n = 126 安慰剂

n = 126 低剂量 CER-001

n = 126 中等剂量 CER-001

n = 126 高剂量 CER-001

观察期2-5 周

加拿大、 US、法国、荷兰共 50

个研究中心

Core IVUS LabMontreal Heart

ACS 患者

2 周筛选

IVUS VisitScreening 做 IVUS注射期随访 Interim Visit

治疗期5 周

长期随访6 个月

随访

CHI-SQUARECHI-SQUARE 研究研究CER-001 为 LCAT 的激动剂，有人类 apoA1 的所有生物学特性；

II 期临床研究；安全性有效性； IVUS 预计完成： 2012.10

主要终点 TPV次要终点 PV

随机n = 504

ACS 患者



其它血脂异常的调控改善 HDL-C （或 HDL ）其它： TG 、 Lp(a)

减少富含减少富含 TGTG 脂蛋白的新药研究脂蛋白的新药研究

•微粒体甘油三酯转运蛋白（ MTP ）抑制剂•二酰基甘油酰基转移酶（ DGAT ）抑制剂•Omega 3 FA

•Apo CIII mRNA 反义核苷酸•脂蛋白脂酶基因治疗

ISISISIS 304801304801 对对 HTGHTG 恒河猴的影响恒河猴的影响

•12 周•下调 ApoC-III mRNA 表达•剂量依赖性



其它血脂异常的调控改善 HDL-C （或 HDL ）其它

其它：抗炎

新抗炎药物的研制新抗炎药物的研制

•IL 1- 拮抗剂•IL 12 拮抗剂•磷酸二酯酶 E4 抑制剂•磷脂酶 A2 抑制剂•CRP mRNA 反义寡核苷酸•抗 ox-LDL 抗体

Am Heart J. 2011

CANTOSCANTOS 研究研究（ Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study ）

ACZ885, a fully human IgG1 anti-IL-1β mAb)

Lp-PLALp-PLA22 抑制剂抑制剂

单环内酰胺类

微生物来源化合物

嘧啶酮类及其衍生物

Darapladib

DarapladibDarapladib ：慢性冠心病：慢性冠心病““ STABILITY” STABILITY” 研究研究

慢性慢性 CHDCHD 高危患者高危患者继续 / 调整指南要求的治疗方案

• e.g., ASA, 他汀，除非有禁忌• e.g., 调节抗高血压药物

n= ~15,500; 1,494 事件 ( 中线值 ~2.75 年 f/u)

1o 终点 : 复合 MACE ( 心血管死亡 , MI, 卒中 )2o 终点 : 主要冠脉事件 /总体冠脉事件 /总体血管事件

随机化随机化Darapladib 安慰剂

ACSACS 高危患者高危患者使用 / 调整指南要求的治疗方案

• e.g., PCI (expect ~50%)• e.g., ASA, 他汀，除非有禁忌

DarapladibDarapladib ：急性冠脉综合征：急性冠脉综合征““ SOLID” SOLID” 研究研究

随机化随机化 ( 在标记事件 14 天内 )

Darapladib 安慰剂n= ~11,500; 1,494 事件

( 中线值 ~2.75 年 f/u)

1o 终点 : 复合 MACE ( 心血管死亡 , MI, 卒中 )2o 终点 : 主要冠脉事件 /总体冠脉事件 /总体血管事件

ASAS 的药物防治的药物防治进一步降低 LDL-C

其它血脂异常的调控改善 HDL-C （或 HDL ）其它

其它：抗炎 AS 危险因素的全面控制：联合治疗（复方、单药）

ASAS 的联合防治：的联合防治： TOGETHERTOGETHER 研究研究

Vascular Health and Risk Management 2010:6 ： 261-7

前瞻性、随机、双盲6 周， N=245名，

血压合并≥ 2 个 RF ，达一组显著降低心血

管风险 42% 。

8.2%

基线

5.4%

6 周时

氨氯地平 / 阿托伐他汀 + TLC

10%

0%

2%

4%

6%

8%42%P<0.001

ASAS 的联合防治：的联合防治： GEMINI-AALAGEMINI-AALA 研研究究多达一显著降低患者的心血管风险近 50%

Erdine S et al. Journal of Hunan Hypertension 2008; 1-15

12.713.714.4

6.375.7

0

4

8

12

16

基线时

研究结束时

亚太人群中东 /非洲人群拉丁美洲人群

Fra

min

gham

心血

管风

险（

%）

49.6%49.6%

50.4%50.4%48.6%48.6%





其他

43

第一步收集约 1L 的血浆

第二步去除 HDL 上的胆固醇

第三步回输血浆（ preβ ）

去脂的去脂的 HDLHDL

目的：评价安全性、可行性

中药？中药？

Nature 2011

J. Lipid Res. 2011

基因技术？基因技术？





其他

传统 RF预防 vs 治疗

心血管危险因素的变化心血管危险因素的变化

中国饮料市场 2010各企业数据饮料销售量

，亿

升

饮料摄入和体重变化饮料摄入和体重变化

水

茶果汁

牛奶

含糖饮料

咖啡

人工含糖饮料

-1 -0.5 0 0.5 1 1.5

39 g39 g 65 g65 g 108 g108 g

Risk modifiers influence

atherogenesis through effects

on inflammation as reflected

by biomarkers of the acute

phase response.

Libby P, et al. Eur Heart J 2010

Am Heart J 2011

谢谢！谢谢！

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