Результаты четырехгодового Результаты четырехгодового курса терапии ламивудином курса терапии ламивудином

больных ХГ-В (с наличием или больных ХГ-В (с наличием или отсутствием отсутствием YMDD штамма ВГ-В) YMDD штамма ВГ-В)

Данные исследования в АзииДанные исследования в Азии

Предварительный анализ четырехгодового курса Предварительный анализ четырехгодового курса лечения ламивудином 58 больных ХГ-В лечения ламивудином 58 больных ХГ-В монголоидной расы (часть пятилетнего монголоидной расы (часть пятилетнего исследования) исследования)

Тезисы и статьи, опубликованные к настоящему Тезисы и статьи, опубликованные к настоящему времени:времени:

1 год: Lai 1 год: Lai et alet al. 1998 (N Eng J Med; 339: 61-8). 1998 (N Eng J Med; 339: 61-8)

2 года: Liaw 2 года: Liaw et al.et al. 2000 (Gastroenterology; 119: 172-80) 2000 (Gastroenterology; 119: 172-80)

3 года: Leung 3 года: Leung et al.et al. 1999 (J Hepatol; 30 S1: 59) 1999 (J Hepatol; 30 S1: 59)

3 года: Chang 3 года: Chang et al.et al. 1999 (Hepatology; 30: 420A) 1999 (Hepatology; 30: 420A)

4 года: Chang 4 года: Chang et al. et al. 2000 (Antiviral Therapy; 5 S1: 44)2000 (Antiviral Therapy; 5 S1: 44)

Дизайн исследованияДизайн исследования

Продолжительность исследования - 5 летПродолжительность исследования - 5 лет

– Первые 3 года двойное слепое, рандомизированное и Первые 3 года двойное слепое, рандомизированное и плацебо контролируемое, затем 2 года открытоеплацебо контролируемое, затем 2 года открытое

Критерии включения в открытую фазу исследования Критерии включения в открытую фазу исследования (4 и 5 год) - наличие HBV DNA в сыворотке > 5 пкг/мл(4 и 5 год) - наличие HBV DNA в сыворотке > 5 пкг/мл

Критерием отмены препарата являлась Критерием отмены препарата являлась сероконверсия HBeAg и отсутствие HBV DNA в сероконверсия HBeAg и отсутствие HBV DNA в сывороткесыворотке

– Показанием для возобновления лечения ламивудином Показанием для возобновления лечения ламивудином считалось появление в сыворотке HBV DNA и HBeAgсчиталось появление в сыворотке HBV DNA и HBeAg

Исходные характеристикиИсходные характеристики

Лам 100 n=58

Средний возраст (разброс) 31 (16-55)

Кол-во мужчин (%) 42 (72%)

Средний HBV DNA пкг/мл (разброс) 59.2 (0.8-506)

Исходно повышенныне АЛТ (%) 41 (71%)

Средний показатель AЛT x ВГН* 1.7 (0.4-10.6)

ВГН - верхняя граница нормы

Исходные показатели =время 0

Пациенты, получавшие лечение Пациенты, получавшие лечение в в течениетечение 4 лет 4 лет

9 (16%)исключены

3 сероконверсия 3 потеряны 3 - отсутствие эффекта

58

44 (76%)Оставались на терапии 4

года

5Прекратили

лечение после трех лет

2Не были

включены в открытую

фазу

3Контроль

оценки длительности сероконверси

и

Частота развития YMDD штамма ВГ-В Частота развития YMDD штамма ВГ-В в течение 4 лет терапии ламивудиномв течение 4 лет терапии ламивудином

58пациентовполучали ламивудин 100 мг/сут

39 (67%)YMDD штамм

обнаруживался в какой-либо

период лечения

19 (33%)YMDD штамм

не был обнаружен

Пациенты с YMDD штаммом ВГ-В, получавшие Пациенты с YMDD штаммом ВГ-В, получавшие терапию ламивудином 4 годатерапию ламивудином 4 года

39 (67%) YMDD штамм обнаружен

13 (33%)Произошла

сероконверсия

26 (67%)HBeAg+

7После

появленияYMDD

6До появления

YMDD

11AЛT >1 x ВГН

15Нормальные

AЛT к последнемувизиту

Пациенты без YMDD штамма ВГ-В в течение Пациенты без YMDD штамма ВГ-В в течение 4 лет лечения ламивудином4 лет лечения ламивудином

19 (33%) YMDD не обнаружен

14 (74%)Сероконверсия

произошла

5 (26%)HBeAg+

10Норма

4>1 x ВГН

4Норма

1>1 x ВГН

AЛT кпоследнему визиту

Сероконверсия HBeAg к окончанию 4 года Сероконверсия HBeAg к окончанию 4 года лечения больных ХГ-В с повышенной лечения больных ХГ-В с повышенной

активностью АЛТактивностью АЛТСероконверсия = HBeAg- и HBeAb+

27

37

49

59

3842

6573

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1 2 3 4Продолжительность терапии (годы)

Пациенты (%)AЛT >1 X ВГН (n=41)

ALT >2 X ВГН (n=26)

Сероконверсия HBeAg к окончанию 4 лет терапии ламивудином больных ХГ-Вв зависимости от наличия или отсутствия YMDD штамма ВГ-В

Пациенты (%)

1018

2633

4753

6874

2229

4047

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4

YMDD штамм (n=39)не-YMDD штамм (n=19)всего n=58

Продолжительность терапии (годы)

Сероконверсия = HBeAg- и HBeAb+

Сероконверсия HBeAg к окончанию 4 года терапии в зависимости от исходной активности АЛТ и наличия

или отсутствия YMDD штамма ВГ-ВПациенты (%)

10

41

53

29

100 100

18

59

73

0

20

40

60

80

100

>1x ВГН >2x ВГН

YMDD штамм

не-YMDD штамм

Всего

Исходная активность АЛТ сыворотки< 1 х ВГН

Средние показатели активности AЛT на фоне терапии ламивудином в зависимости от наличия

или отсутствия YMDD штамма ВГ-В

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

0 13 26 39 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208

Продолжительность лечения (недели)

YMDD штамм не-YMDD штаммСредние AЛT

(xВГН)

ВГН

Активность AЛT сыворотки в течение 4 лет терапии ламивудином у пациентов с наличием и

отсутствием YMDD штамма ВГ-В

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

AЛT ( xВГН) исходно

YMDD n=32 не-YMDD n=11

AЛT без улучшения (23%)

Улучшение AЛT (77%)

AЛT(xВГН)к 208нед.

Средняя концентрация HBV DNA в течение 4 лет лечения ламивудином больных ХГ-В с наличием

или отсутствием YMDD штамма

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 26 52 78 104 130 156 182 208

YMDD n=39 не-YMDD n=19

Средний уровень HBV DNA

(Chiron MEq/mL)

Продолжительность лечения (недели)

Уровень HBV DNA через 4 года от начала терапии ламивдином пациентов с наличием или отсутствием

YMDD штамма

0

2000

4000

6000

8000

10000

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000

HBV DNA исходно (Chiron) MEq/mL

YMDD n=28 не-YMDD n=11

HBV DNA не улучшилась (3%)

HBV DNA улучшилась (97%)

HBV DNAк 208

неделе(Chiron)MEq/mL

Побочные эффекты в течение 4 Побочные эффекты в течение 4 лет терапии ламивудиномлет терапии ламивудином

Ламивудин хорошо переносилсяЛамивудин хорошо переносился Один пациент с YMDD штаммом ВГ-В имел Один пациент с YMDD штаммом ВГ-В имел

транзиторную декомпнесацию функции печени. транзиторную декомпнесацию функции печени. Терапия продолжалась 208 недель и был Терапия продолжалась 208 недель и был следующий результат:следующий результат:

– HBV DNA отсутствует (Chiron)HBV DNA отсутствует (Chiron)– Сероконверсия HBeAgСероконверсия HBeAg– AЛT сыворотки 1.3 x ВГНAЛT сыворотки 1.3 x ВГН

Один пациент имел гипербилирубинемию (YMDD Один пациент имел гипербилирубинемию (YMDD штамм обнаружен не был). Терапия продолжалась штамм обнаружен не был). Терапия продолжалась 124 недели и получен следующий результат:124 недели и получен следующий результат:

– HBV DNA отсутствует (Chiron)HBV DNA отсутствует (Chiron)– Сероконверсия HBeAgСероконверсия HBeAg

ЗаключениеЗаключение

У большинства больных заболевание У большинства больных заболевание контролировалось лечениемконтролировалось лечением

– У 47% произошла сероконверсия HBeAg У 47% произошла сероконверсия HBeAg (кандидаты для остановки терапии)(кандидаты для остановки терапии)

– 70% имели нормальные AЛT сыворотки к 70% имели нормальные AЛT сыворотки к последнему визитупоследнему визиту

Пациенты с активным гепатитом (повышенные Пациенты с активным гепатитом (повышенные AЛT) отвечали на терапию хорошоAЛT) отвечали на терапию хорошо

– Частота сероконверсии HBeAg у пациентов с Частота сероконверсии HBeAg у пациентов с АЛТ >2x ВГН - 73% АЛТ >2x ВГН - 73%

– среди пациентов с исходными АЛТ >2xВГН, у среди пациентов с исходными АЛТ >2xВГН, у всех больных без всех больных без YMDDYMDD и у половины с и у половины с YMDD YMDD произошла серокнверсияпроизошла серокнверсия HBeAg HBeAg

ЗаключениеЗаключение Частота появления YMDD штамма ВГ-В повышается с Частота появления YMDD штамма ВГ-В повышается с

увеличением продолжительности леченияувеличением продолжительности лечения– 67% больных имели YMDD штамм на протяжении 4 67% больных имели YMDD штамм на протяжении 4

лет лечения ламивудином лет лечения ламивудином

У пациентов с YMDD штаммом воможно У пациентов с YMDD штаммом воможно сохранение достигнутого эффекта терапии сохранение достигнутого эффекта терапии ламивудиномламивудином

– У 33% больных произошла сероконверсия HBeAgУ 33% больных произошла сероконверсия HBeAg– У 58% больных с сохраняющимся HBeAg актинвость У 58% больных с сохраняющимся HBeAg актинвость

АЛТ к концу лечения была в пределах нормыАЛТ к концу лечения была в пределах нормы– Через 4 года от начала терапии ламивдином у всех Через 4 года от начала терапии ламивдином у всех

пациентов (тех кто имел HBV DNA исходно) пациентов (тех кто имел HBV DNA исходно) концентрация HBV DNA была ниже исходной, концентрация HBV DNA была ниже исходной, вне вне зависимости от наличия YMDD штамма ВГ-Взависимости от наличия YMDD штамма ВГ-В

ЗаключениеЗаключение

Patients tolerate long-term treatment with lamivudinePatients tolerate long-term treatment with lamivudine– 76% of patients remained on treatment for 4 yr76% of patients remained on treatment for 4 yr– little change in drug-related adverse eventslittle change in drug-related adverse events

Hepatic decompensation is rareHepatic decompensation is rare– 1 patient with YMDD variant HBV had transient 1 patient with YMDD variant HBV had transient

hepatic decompensation. Patient remained on hepatic decompensation. Patient remained on therapy, HBeAg seroconverted and ALT therapy, HBeAg seroconverted and ALT normalisednormalised

RESERVESRESERVES

Количество (%) пациентов с побочными эффектами

Побочные YMDD не-YMDD Всего эффекты штамм штамм

n=39 n=19 n=58

Диарея 3 (8) 2 (11) 8 (14)

Изменение печеночных тестов 5 (13) 1 (5) 6 (10)

Слабость и недомогание 4 (10) 1 (5) 5 (9)

Головокружение 1 (3) 2 (11) 3 (5)

головная боль 1 (3) 2 (11) 3 (5)

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

0 13 26 39 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208

Время (недели)

HBV DNA (MEqmL)

0

10

20

30

40

50

60AЛT (xВГН)

БИЛ (xВГН)

Профиль пациента с транзиторной Профиль пациента с транзиторной декомпенсацией функции печенидекомпенсацией функции печени

eAg -eAb +

к н. 208

ДШ YMDD штамм

eAg -eAb +

eAg -eAb +

HBeAg +veHBeAb -ve

0

100

200

300

400

500

600

0 13 26 39 52 65 78 91 104 117 130 143 156

Время (Недели)

HBV DNA (MEq/ml)

0

5

10

15

20

25

30

35AЛT (xВГН)

БИЛ (xВГН)

Профиль пациента с гипербилирубинемией

HBeAg +HBeAb -