抗肿瘤药物的不良反应

及临床药学监护

四川大学华西医院临床药学室

张 蕊

• 癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。

• 中国已成为世界第二大癌症高发国 。

• 抗肿瘤药物可能进入基本药物目录。

前 言前 言

抗肿瘤药物肿瘤细胞

杀 灭

正常细胞损 伤

前 言前 言

引发不良反应阻碍疗效的发挥

导 致

临床药师的职责

• 掌握抗肿瘤药物常见的不良反应及防治措施 。

• 协助医生选择适宜的化疗方案 。

• 跟踪观察并尽力减少药物不良反应的发生。

前 言前 言

• 抗肿瘤药物常见的不良反应

局部反应 全身反应

• 临床药学监护要点

内容提要内容提要

• 组织反应、坏死以及栓塞性静脉炎。

• 强刺激性药物： 更生霉素 阿霉素 柔红霉素 丝裂霉素 氮芥 光辉霉素 长春新碱 长春花碱 长春瑞宾

局部反应局部反应

全 身 反 应

血 液 系 统 毒 性 消 化 系 统 毒 性

心 脏 毒 性 泌 尿 系 统 毒 性

肺 毒 性 神 经 系 统 毒 性

皮 肤 毒 性

• 主要为骨髓抑制 ：白细胞（ 尤其是中性粒细胞）减少，血小板减少，严重时红细胞也会受到影响。

• 其发生的程度与药物的种类、剂量、疗程及个体造血功能等因素有关。

血液系统毒性血液系统毒性

• 骨髓抑制较明显的药物有：多烯紫杉醇、长春瑞滨、伊立替康、丝裂霉素、亚硝脲类、白消安、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨、顺铂 、氟尿嘧啶、博莱霉素、替尼泊苷、长春地辛、拓扑替康、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氟达拉宾等。

血液系统毒性血液系统毒性

•培美曲塞、利妥昔单抗、曲妥珠单抗•干扰素、他莫昔芬• 少有骨髓抑制的药物：平阳霉素、门冬酰胺酶、长春新碱、糖皮质激素

血液系统毒性血液系统毒性

抗肿瘤药物对白细胞的抑制 药物 抑制程度 最大抑制

（日）恢复时间 （日）

氟达拉宾 重度 7-14 14-21

马利兰 重度 11-13 30-60

卡氮芥 重度 28-42 35-90

瘤可然 重度 7-14 14-28

环磷酰胺 重度 7-14 21-28

马法兰 重度 7-14 14-28

甲氨蝶呤 重度 7-14 14-21

柔红霉素 重度 10-14 21-28

血液系统毒性血液系统毒性

（一）恶心、呕吐

•恶心、呕吐机制

1. 调控呕吐的部位：呕吐中枢 、化学催吐感受区（ CTZ ）、肠粘膜

2. 化学递质和相关的受体 ：乙酰胆碱、多巴胺， 5-羟色胺（ 5-HT3 ）、组胺

消化系统毒性消化系统毒性

•恶心、呕吐类型1. 急性恶心、呕吐： 常发生在化疗后 24h内，多静脉给药后 1-2h

。 2. 迟发性恶心、呕吐： 发生在化疗 24h后 ，持续时间长。 （ PS:急性恶心、呕吐控制不好，易发生迟发

性恶心、呕吐。 )

3. 条件性恶心呕吐：条件反射

消化系统毒性消化系统毒性

• 抗肿瘤药物致吐风险分级

消化系统毒性消化系统毒性

致吐风险 药物

高（＞ 90％）

顺铂、氮芥、链脲霉素、环磷酰胺（用量≥ 1500mg／ m2 ），卡莫司汀、达卡巴嗪、放线菌素 D、

中（ 30％～ 90％

）

奥沙利铂、阿糖胞苷（用量＞ 1g／ m2 时）、卡铂、异环磷酰胺、环磷酰胺（用量＜ 1500mg／ m2 时）、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、伊立替康

低（ 10％～ 30％

）

紫杉醇、多西他赛、米托蒽醌、拓朴替康、依托泊甙、培美曲塞、甲氨蝶呤、丝裂霉素、吉西他滨、阿糖胞苷（用量≤ 1g／m2 时）、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔单抗、曲妥珠单抗

极低（＜ 10％）

贝伐单抗、博来霉素、白消安、克拉屈滨、氟达拉滨、利妥昔单抗、长春碱、长春新碱、长春瑞滨

消化系统毒性消化系统毒性

• 抗肿瘤药物致吐风险分级

（二）腹 泻

•最常见于抗代谢药，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。

• 较常引起腹泻的有更生霉素、羟基脲、柔红霉素、伊立替康、亚硝脲类、紫杉醇、吉非替尼、索拉非尼等 。

•干扰素和白介素 -2 也可引起腹泻。

消化系统毒性消化系统毒性

（三）便 秘• 神经毒性的化疗药物：

长春花生物碱（长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞宾）、依托泊苷和顺铂。

其他如多西他赛、米托蒽醌等也有报告。

消化系统毒性消化系统毒性

（四）黏 膜 炎•机制：影响增值活跃的黏膜组织

• 一般发生于化疗后 5 ～ 7 天

• 以抗代谢与抗生素类药物多见

•首先见于颊黏膜和口唇交接处，对酸性刺激敏感为早期线索

•易继发真菌感染

消化系统毒性消化系统毒性

口腔黏膜炎

（五）肝 毒 性

•肝脏损害的三种途径

直接损伤肝细胞 ：大多是特质性的

使肝脏基础病加重：乙肝和丙肝感染

改变抗肿瘤药物的代谢

消化系统毒性消化系统毒性

（五）肝 毒 性

消化系统毒性消化系统毒性

肝毒性类型 常 见 药 物

肝细胞功能障碍 甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、巯嘌呤、阿糖胞苷、依托泊苷、长春新碱、门冬酰胺酶等

静脉阻塞性病 氮烯咪胺、巯嘌呤、长春新碱

慢性肝纤维化 甲氨蝶呤

• 以蒽环类抗肿瘤药最为常见 • 心脏毒性分类1. 急性心脏毒性：在用药后数小时至数天发

生，主要为心电图变化 ，是可逆性的 。2. 迟发型心脏毒性：发生于用药 1 ～ 6 个月后 , 由剂量累积所致，主要为心肌损害而致的心力衰竭。

心脏毒性心脏毒性

CHF 与多柔比星静脉推注的累积剂量

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900

MD Anderson

Von Hoff

• 抗肿瘤药物安全累积剂量 阿霉素： 550mg/m2

表阿霉素： 1000mg/m2

吡喃阿霉素： 900~1000mg/m2

柔红霉素： 600mg/m2

儿童<330mg/m2

去甲氧柔红霉素： 400mg/m2

米托蒽醌： 140~160mg/m2

心脏毒性心脏毒性

（一）肾 毒 性

•产生的原因

1. 肿瘤细胞在短时间内崩解：形成结晶，引起阻塞 。

2. 直接损害肾脏

• 顺铂是最易引起肾脏损害的药物

泌尿系统毒性泌尿系统毒性

（一）肾 毒 性

泌尿系统毒性泌尿系统毒性

药物 常见毒性

顺铂 肾小管上皮坏死，严重时可致急性肾衰

卡铂 肾功能不全较顺铂少见

卡氮芥 肾小球硬化，肾小管萎缩，间质纤维化

（一）肾 毒 性

泌尿系统毒性泌尿系统毒性

环磷酰胺 肾小管损伤

丝裂霉素 肾功能不全 /溶血性尿毒症综合症

贝伐单抗 蛋白尿，严重时可引起肾病综合征

甲氨蝶呤 损害肾小球滤过和肾小管排泄

• 主要是引起出血性膀胱炎

•表现为排尿困难、尿频和尿痛，严重时产生血尿。

• 常见药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、喜树碱等。

（二）膀 胱 毒 性

泌尿系统毒性泌尿系统毒性

• 主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。

•最常见的药物是博来霉素、平阳霉素和亚硝脲胺、丝裂霉素等。

肺毒性肺毒性

肺毒性肺毒性

肺毒性肺毒性

药物 毒性反应表现博来霉素 非特异性肺炎到肺纤维化平阳霉素 肺纤维化丝裂霉素 间质性肺炎卡氮芥 急性、迟发性肺纤维化环磷酰胺 间质性肺炎、肺纤维化马法兰 间质性肺炎紫杉醇 肺水肿，同时伴有胸腔积液和外周水肿甲氨蝶呤 间质性肺炎吉非替尼 间质性肺炎吉西他滨 轻度的呼吸困难到急性呼吸窘迫综合征

•包括周围神经系统毒性和中枢神经系统毒性 1. 周围神经系统毒性反应：感觉异常、感觉障

碍、神经反射减弱或消失、肌无力、肌萎缩、肠麻痹、尿潴留、体位性低血压等。

2. 中枢神经系统毒性：躁动、抑郁、嗜睡、谵妄等各种精神症状以及颅神经病变所致视觉障碍、面瘫等。

• 大多与药物剂量相关。

神经系统毒性神经系统毒性

神经系统毒性神经系统毒性

抗肿瘤药物引起的神经毒性

药物 常见毒性反应甲氨蝶呤 急性脑膜刺激，蛛网膜炎 /截瘫，

坏死性白质脑病顺铂、卡铂 周围神经病变长春新碱 末梢神经炎，肠麻痹异环磷酰胺、氟尿嘧啶

中枢神经系统毒性（嗜睡、意识模糊、昏迷、小脑共济失调）

紫杉醇 外周神经病变

• 常见的皮肤反应有手足综合征、脱发、皮疹等。

•手足综合征

卡培他宾和索拉非尼最为明显，脂质体阿霉素也有报道 。

皮肤毒性皮肤毒性

手足综合征

• 皮疹

常见于靶向药物如吉非替尼、西妥昔单抗。

皮肤毒性皮肤毒性

皮 疹

•脱发

以蒽环类和植物类药物最为明显。

可逆，通常在停药后 1 个月～ 2

个月内头发就可再生，一般不需做特殊处理 。

皮肤毒性皮肤毒性

临床药学监护要点

• 防胜于治

•控制浓度、滴速

•采用深静脉置管

•具有扩血管作用的药物硫酸镁、硝酸甘油、喜疗妥、肝素凝胶等 。

局部反应局部反应

（一）白细胞• 集落刺激因子 当白细胞 <3.0 时， G-GSF 50μg/d ，连用 3 ～

5d； 1.0 ～ 1.99 时， G-GSF 100μg/d ，连用 5

～ 7d； <1.0 时， G-GSF 250μg/d ，连用 5

～ 7d 。 PS: 并不能阻止白细胞继续下降 • 其他药物：鲨肝醇、利血生、生白胺及激素类

血液系统毒性血液系统毒性

•患者教育

•输注 PLT 悬液

• 重组人血小板生成素

（二）血小板

血液系统毒性血液系统毒性

• 急性呕吐1. 高致吐风险： 5-HT3 受体拮抗剂 + 地米 +

阿瑞吡坦 2. 中致吐风险药物： a ）蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗： 5-

HT 受体拮抗剂 + 地米 + 阿瑞吡坦 b ）其他： 5-HT 受体拮抗剂 + 地米

（一）恶心、呕吐

消化系统毒性消化系统毒性

• 急性呕吐3. 低致吐风险药：地塞米松 8mg

4.极低致吐风险药： a ）化疗前不必常规应用； b ）对用药后呕吐控制不佳，单次应用地米 8mg ，口服甲氧氯普胺或吩噻嗪；

（一）恶心、呕吐

消化系统毒性消化系统毒性

• 迟发性呕吐 1. 高致吐风险：地米 + 阿瑞吡坦 2. 中致吐风险： a ）蒽环类 + 环磷酰胺联合化疗：阿瑞吡坦单药

b ）其他：单独应用地米或 5-HT3 受体拮抗剂

3. 低致吐风险：不推荐常规应用止吐药

（一）恶心、呕吐

消化系统毒性消化系统毒性

• 查明腹泻原因；• 进低纤维素、高蛋白食物，补充足够液体；• 避免对胃肠道有刺激的药物；• 止泻药：思密达、洛哌丁胺等；• 必要时静脉补充液体和电解质；• 腹泻次数 1 日超过 5 次以上或有血性腹泻者应停用有关化疗药物。

（二）腹 泻

消化系统毒性消化系统毒性

• 适当运动 , 多饮水 ,膳食富含纤维，多食新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体；

•缓泻剂或润肠药软化大便；•控制使用 5-HT3 受体拮抗剂的次数；•必要时通过腹部 CT了解肠道情况。

（三）便 秘

消化系统毒性消化系统毒性

•口腔护理

•合理调整进食，避免刺激性食物。

•加强支持治疗，纠正水盐电解质失衡。

（四）黏 膜 炎

消化系统毒性消化系统毒性

• 监测肝功能指标

• 化疗前查乙肝病毒定量

•使用保肝药物

（五）肝 毒 性

消化系统毒性消化系统毒性

心脏毒性心脏毒性

•注意监测患者心功能的变化。

•注意化疗药物用量

•联合应用自由基清除剂，如辅酶Q10

、维生素 C 、维生素 E 及锌离子鳌合剂右丙亚胺等

• 以预防为主 • 监测肾功能指标 •注意水化、碱化尿液 、使用解救药

顺铂 甲氨蝶呤 环磷酰胺 •注意药物间的相互作用

泌尿系统毒性泌尿系统毒性

脱 发• 目前没有更好的处理脱发的方法

• 更重要的是心理治疗

• 化疗开始前最好让患者剪短发

• 化疗期间尽量减少梳头次数

• 化疗期间头部降温会减少脱发

皮肤毒性皮肤毒性

• 肺毒性

• 神经系统毒性

其他其他

总 结总 结

• 抗肿瘤药物常见的不良反应

局部反应 全身反应

• 临床药学监护要点

Thank you!