两项依折麦布相关临床试验解读

20082008 年年在新英格兰医学杂志于在新英格兰医学杂志于 33

月和月和 99 月月分别发表了分别发表了 ENHANCEENHANCE和和 SEASSEAS 研究结果研究结果

ENHANCE辛伐他汀单用或与依折麦布联

用治疗家族性高胆固醇血症

发表在：新英格兰医学杂志( NEJM) 2008;358 ; 1431-43

研究假设研究假设

依折麦布与大剂量辛伐他汀联用在改善 IMT 方面

较辛伐他汀单用更有效

Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43

ENHANCE 研究设计

363 例患者辛伐他汀 80 mg + 安慰剂

随

机

0 24

月3 6 9 12 15 18 21

随机前阶段

FH:LDL-C ≥ 210 mg/dL

筛选 / 贝特类洗脱期

安慰剂导入 / 药物洗

脱期

周

-6-10 to -7

357 例患者辛伐他汀 80 mg + 依折麦布 10 mg

IMT 评估1180 pts

Months

LDL-cholesterol

SimvaEze-Simva

-40

0 6 12 18 24

-50-60-70

0

-10-20-30

10

Perc

enta

ge c

hang

e fr

om b

asel

ine

P<0.01

-16.5 % incremental reduction


其他脂质参数和载脂蛋白其他脂质参数和载脂蛋白自基线变化率自基线变化率

Simvastatin Simvastatin 8080

EZE/simva EZE/simva 10/8010/80

P valueP value

Total Total CholesterolCholesterol

-31.9±0.8-31.9±0.8 -45.3±0.8-45.3±0.8 <0.01<0.01

LDL-LDL-cholesterolcholesterol

-39.1±0.9-39.1±0.9 -55.6±0.9-55.6±0.9 <0.01<0.01

Triglycerides Triglycerides (median)(median)

-23.2-23.2 -29.8-29.8 <0.01<0.01

HDL-HDL-cholesterolcholesterol

7.8±0.97.8±0.9 10.2±1.010.2±1.0 0.050.05

Apo BApo B -33.1±0.9-33.1±0.9 -46.7±0.9-46.7±0.9 <0.01<0.01

Apo A1Apo A1 6.9±0.86.9±0.8 6.3±0.86.3±0.8 0.560.56

ENHANCE: 对 hs-CRP 的疗效

SimvaEze-Simva

Med

ian

perc

ent c

hang

e fr

om B

asel

ine

p < 0.01

3 6 12 18 24

Months

10

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

-80

0

-26 % incremental reduction

Baseline 24 months (mg/L) (mg/L)

Simva 1.7(0.8-4.1) 1.2(0.6-2.4) Eze-Simva 1.7(0.8-3-9) 0.9(0.5-1.9)


2424 个月治疗期间的个月治疗期间的cIMTcIMT

纵向反复测量的分析结果纵向反复测量的分析结果

ENHANCE

IMT

均

数(m

m)

辛伐他汀依折麦布 - 辛伐他汀

6 12 18 240.60

0.70

0.75

0.80

0.65

月数

P=0.88

ENHANCEENHANCE ：：试验失败的原因试验失败的原因 ??

假说不成立药物失败混杂因素干扰受试者选择失败观察指标有误

cIMT cIMT 试验成功的关键因素试验成功的关键因素

ASAPSimva LDLc -40%

Atorva LDLc -52%同样的 FH 人群

基线 cIMT 减少 25%

斑块出现消褪 !!!

ENHANCESimva LDLc -40%Simva/Eze LDLc -

57%斑块逆转

斑块进展cI

MT

mm

years0 1 2

0.80

0.85

0.75

0.90

0.95

0.700.65

ASAP - 1997

ENHANCE - 2003

Biological Plausibility of CIMT Biological Plausibility of CIMT as surrogate for Coronary as surrogate for Coronary

atherosclerosisatherosclerosis

AtherosclerosisAtherosclerosis

HypertensionHypertension DyslipidaemiaDyslipidaemia

SmokingSmoking DiabetesDiabetes

Coronary Coronary VDVD

Cerebral Cerebral VDVD

Ischaemic Ischaemic HDHD

StrokesStrokes

ICUS CIMT

CIMTWhat does it measure ?

Atherosclerosis or ageing?Progression of atherosclerosis

• Significance to clinical endpoints ?

• ? cerebral ? cardiac

Carotid artery different from coronary artery

• Different size and structure• Some correlation between

carotid and coronary atherosclerosis

• ? Similar significance of risk factors

• ? Similar efficacy from intervention

What is Carotid What is Carotid IntimaIntima––Media Media

Thickness (CIMT)?Thickness (CIMT)?

Common Carotid

Internal CarotidExternal Carotid

FlowDivider

10 mm

Internal

10 mm

10 mm

Bifurcation

Common

Normal and DiseasedNormal and DiseasedArterial HistologyArterial Histology

Normal and DiseasedNormal and DiseasedArterial HistologyArterial Histology

SkinSurface

Carotid Intima media Carotid Intima media thicknessthickness

1=Intima/lumen2=Media/adventia1=Intima/lumen2=Media/adventia

技术上问题技术上问题动脉粥样硬化发生在内膜，动脉粥样硬化发生在内膜，而非在中膜而非在中膜

认识上问题认识上问题影响影响 IMTIMT 的因素诸多的因素诸多

年龄年龄 : 90 3* 20 yrs: 90 3* 20 yrs中层平滑肌肥厚中层平滑肌肥厚血流速、血管张力、管腔大血流速、血管张力、管腔大

小。。小。。

cIMTcIMT 的正常值的正常值 ? ? 年龄是关键年龄是关键

1.6

1.2

0.8

0.4

045 55 65

年龄（年）

黑人女性黑人男性白人女性白人男性

IMT

(mm

)

颈总动脉 IMT 分层

IMT 是动脉老龄化或粥样硬化 ?IMT 是动脉老龄化或粥样硬化 ?

IMTIMT 与冠状动脉粥样硬化与冠状动脉粥样硬化有无关系？有无关系？

Autopsy studiesPasterkamp et al ATVB 1997

• CCA and Coronary arteries : 5 fold diff.• CCA and Femoral : 3 fold diff. • Coronary and Femoral : 1.5 fold diff.

Epidemiological studies29/ 32 studies show a weak relationshipcorrelation coefficient 0.3-0.4

CIMTCIMT 能否预测能否预测 CV CV events ?events ?

Relationship attenuated when multiple risk factors included in analysis Espeland et al

CCTCM 2005

% % LDL and % LDL and % CIMTCIMT

Amarenco et al Stroke 2004

9 studies ; r=0.65 p=0.00410% LDL CIMT 0.73% ( 0.27-1.19)

Enh

anceS80E

10

Enh

anceS80

MeteorR

40

MeteorP

LDL, LDL, LDL, and LDL, and CIMTCIMT

*1. Poli et al, Atherosclerosis 20 (1988), pp.253-2612. Furberg et al Am J Med 86 (1989), pp. 37–39

LDL-C (mg/dl)

Ch

ang

es i

n I

MT

(m

m)

0

0.04

0 110 170 210

0.03

0.02

0.01

0

-0.01

13090 150 19070

ENHANCE S80mg

-0.02

-0.03

ENHANCE E10/S80mg

ASAP Atorvastatin80mg

ASAP Simvastatin40mg

ASAP extension Atorvastatin80mg

ASAP extension simvastatin

METEOR Rosuvastatin 40mg

METEOR

StatinPlacebo

152mg/dl

78mg/dl78mg/dl-48.9%-48.9%

185mg/dl-41.2%

150mg/dl-50.5%

150mg/dl-50.5%

141mg/dl-55.6%

192mg/dl-39.1%

All FH patients

对于对于 ENHANCEENHANCE 研究结研究结果果

合理解释合理解释这是一项因设计失误所致的失败研究，这是一项因设计失误所致的失败研究，

而不是失败的药物。而不是失败的药物。如同对于高血压无左心室肥厚者，比如同对于高血压无左心室肥厚者，比

较单药与联合用药对左室壁厚度的影较单药与联合用药对左室壁厚度的影响，不可能得出谁优谁劣的结果。响，不可能得出谁优谁劣的结果。

CASHMERE: CCASHMERE: Carotid arotid AAtorvastatin torvastatin SStudy in tudy in HHyperlipidemic Post-yperlipidemic Post-MeMenopausal Women: a nopausal Women: a

RRandomized andomized EEvaluation of Atorvastatin Versus valuation of Atorvastatin Versus PlaceboPlacebo 研究目的：研究目的：

评价阿托伐他汀评价阿托伐他汀 80mg80mg 与安慰剂在患有中度高胆固醇血症的绝经后妇女中对颈动与安慰剂在患有中度高胆固醇血症的绝经后妇女中对颈动脉内膜中膜厚度脉内膜中膜厚度 (cIMT)(cIMT) 的作用，疗程的作用，疗程 1212 个月个月

研究人群研究人群 399399 例绝经后妇女，年龄≤例绝经后妇女，年龄≤ 7070 岁；岁； LDL-C ≥130 - 190 mg/dL (3.37 -LDL-C ≥130 - 190 mg/dL (3.37 -

4.92 mmol/L)4.92 mmol/L) ，， TG ≤4 g/L (4.52 mmol/L)TG ≤4 g/L (4.52 mmol/L) ，入组前节食六周（随机前，入组前节食六周（随机前一年内采用他汀类药物治疗超过一年内采用他汀类药物治疗超过 33 个月，或者在随机抽样前的个月，或者在随机抽样前的 66 个星期内服用过个星期内服用过任何降血脂药者均被排除出本研究）任何降血脂药者均被排除出本研究）

研究设计研究设计

随机、双盲、安慰剂对照、多中心、研究者主导型研究（比利时随机、双盲、安慰剂对照、多中心、研究者主导型研究（比利时 1212 个中心；法个中心；法国国 5454 个中心，荷兰个中心，荷兰 33 个中心）个中心）

研究期限研究期限

第一例患者于第一例患者于 20032003 年年 11 月月 1717日入组，最后一例患者于日入组，最后一例患者于 20062006 年年 77 月月 1414日结日结束观察束观察Simon T et al., Fundamental & Clinical Pharmacology 18 (2004) 131–138 and

Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final Report

CASHMERE: CASHMERE: 基线资料基线资料安慰剂安慰剂

(n=206)(n=206)阿托伐他汀阿托伐他汀 (n=192)(n=192)

年龄年龄 (( 岁岁 )) 57.757.7 57.1 57.1

总胆固醇总胆固醇 (mmol/L)(mmol/L) 6.4966.496 6.4656.465

甘油三酯甘油三酯 (mmol/L)(mmol/L) 1.3561.356 1.3511.351

HDL chol (mmol/L)HDL chol (mmol/L) 1.7161.716 1.7381.738

LDL chol (mmol/L)LDL chol (mmol/L) 4.1484.148 4.1084.108

hs-CRP (mg/L)hs-CRP (mg/L) 1.931.93 2.172.17

cIMT (SD - mm)cIMT (SD - mm) 0.682(0.100.682(0.104)4)

0.698 (0.118)0.698 (0.118)

P=NS for all.


CASHMERE: CASHMERE: 治疗治疗 1212 月期间的月期间的cIMTcIMT

IMT

均值

(m

m)

安慰剂80 mg 阿托伐他汀

120.60

0.70

0.75

0.80

0.65

Months

P=0.288


+0.014 mm

+0.0114 mm

P= ns

ENHANCEENHANCE 结果对当前降脂结果对当前降脂临床无大影响临床无大影响

LDL-CLDL-C 降低与心血管事件减少的关系降低与心血管事件减少的关系经历了长期的验证经历了长期的验证 !!

TNT: N Engl J Med 2005;352.

SEAS

辛伐他汀强效降脂治疗主动脉瓣狭窄

发表在：新英格兰医学杂志( NEJM) 2008

背景背景主动脉瓣狭窄主动脉瓣狭窄

常见原因常见原因 :: 先天性、风湿性或退行性病先天性、风湿性或退行性病变。变。

主动脉瓣膜狭窄主动脉瓣膜狭窄退行性病变多见退行性病变多见多见于老年人，多见于老年人，患病率逐渐增多患病率逐渐增多发病机制？发病机制？

Otto CM, et al. Circulation Otto CM, et al. Circulation 1994;90:8441994;90:844

characterization of the early characterization of the early

lesion of lesion of ““degenerativedegenerative”” valvular valvular

aortic stenosis. Histological and aortic stenosis. Histological and

immunohistochemical studies. immunohistochemical studies. 老年退行性心脏瓣膜病及其进展是一个复杂老年退行性心脏瓣膜病及其进展是一个复杂

的过程，虽然冠名为退行性，实际上脂蛋白的过程，虽然冠名为退行性，实际上脂蛋白沉积、瓣叶炎症及同时钙化和骨化因素均参沉积、瓣叶炎症及同时钙化和骨化因素均参与了病变过程与了病变过程

Palta S. Circulation Palta S. Circulation 2000;101:2497-5022000;101:2497-502

New insights into the New insights into the progression of aortic progression of aortic stenosis: implications for stenosis: implications for secondary prevention. secondary prevention.

血浆总胆固醇水平血浆总胆固醇水平>5.2mmol/L>5.2mmol/L 者者 ASAS 进展速率进展速率为低胆固醇水平者的为低胆固醇水平者的 22 倍。倍。

老年退行性主动脉瓣狭窄老年退行性主动脉瓣狭窄与炎症反应相关与炎症反应相关

Galante A,et al. C-reactive protein is increased Galante A,et al. C-reactive protein is increased in patients with degenerative aortic valvular in patients with degenerative aortic valvular stenosis. J Am Coll Cardiol 2001:38:1078-82stenosis. J Am Coll Cardiol 2001:38:1078-82

Ghaisas NK, et al. Adhesion molecules in Ghaisas NK, et al. Adhesion molecules in nonrheumatic aortic valve disease: endothelial nonrheumatic aortic valve disease: endothelial expression, serum levels and effects of valve expression, serum levels and effects of valve replacement. J Am Coll Cardiol 2000;36:2257-62replacement. J Am Coll Cardiol 2000;36:2257-62

正常瓣膜无粘附因子及正常瓣膜无粘附因子及 E-E- 选择素的表达，而细胞间选择素的表达，而细胞间粘附因子粘附因子 -1 -1 （（ ICAM-1ICAM-1 ）和血管细胞粘附因子）和血管细胞粘附因子 -1-1（（ VCAM-1VCAM-1 ）及）及 E-E- 选择素水平在选择素水平在 ASAS 的瓣膜组织中的瓣膜组织中有较高的表达率，分别为有较高的表达率，分别为 75%75% 、、 69%69% 和和 75%75% ，且，且E-E- 选择素表达与血清水平正相关，术后选择素表达与血清水平正相关，术后 1818 个月血清个月血清水平显著降低。水平显著降低。

他汀与主动脉瓣狭窄他汀与主动脉瓣狭窄

他汀类药物具有多效性他汀类药物具有多效性除了明显地降低总胆固醇和除了明显地降低总胆固醇和 LDL-CLDL-C以外，以外，

还有独立于降脂作用的其他效应，包还有独立于降脂作用的其他效应，包括抗炎、抗氧化等括抗炎、抗氧化等

从理论上推论：他汀对老年退行性从理论上推论：他汀对老年退行性心脏瓣膜病进展应该有治疗作用。心脏瓣膜病进展应该有治疗作用。

Rosenhek R, et al. Rosenhek R, et al. Circulation Circulation

2004;110:1291-52004;110:1291-5 Statins but not angiotensin-Statins but not angiotensin-converting enzyme inhibitors delay converting enzyme inhibitors delay progression of aortic stenosis.progression of aortic stenosis.

追踪观察追踪观察 211211名确立性名确立性 ASAS 患者的瓣膜病变患者的瓣膜病变进展情况，进展情况，

他汀治疗明显延缓他汀治疗明显延缓 ASAS 的进展，的进展， ACEIACEI 对对 ASAS 的进展无影响，的进展无影响， ACEIACEI 与他汀合用对与他汀合用对 ASAS并无额外的益处。并无额外的益处。胆固醇基线不影响他汀疗效。胆固醇基线不影响他汀疗效。

假说假说血脂异常和慢性炎症参与主动血脂异常和慢性炎症参与主动

脉瓣狭窄发生发展。脉瓣狭窄发生发展。降脂和抗炎效应可能有助于延降脂和抗炎效应可能有助于延缓主动脉瓣狭窄的进展。缓主动脉瓣狭窄的进展。

研究设计研究设计随机随机双盲双盲安慰剂对照安慰剂对照多中心多中心 4 4 周安慰剂周安慰剂 //饮食导入期饮食导入期辛伐他汀辛伐他汀 40 mg + 40 mg + 依折麦布依折麦布 10 mg 10 mg

或安慰剂或安慰剂中位疗程中位疗程 : 4.5 : 4.5 年年 (( 至少随访至少随访 4 4 年年 ))

入选标准入选标准男性和女性男性和女性

年龄年龄 45 - 85 45 - 85 岁岁

无症状者无症状者

主动脉瓣狭窄主动脉瓣狭窄 : :

超声心动图评估为主动脉瓣膜增厚超声心动图评估为主动脉瓣膜增厚

多普勒射血分数 ≥多普勒射血分数 ≥ 2.5 - ≤ 4.0 2.5 - ≤ 4.0 米米 //秒秒

左室收缩功能正常左室收缩功能正常

排除标准排除标准正在采用他汀治疗或有他汀治疗适应证正在采用他汀治疗或有他汀治疗适应证冠心病冠心病患有其它重要瓣膜病变患有其它重要瓣膜病变

显著的二尖瓣狭窄或返流显著的二尖瓣狭窄或返流严重或明显的主动脉瓣返流严重或明显的主动脉瓣返流风湿性瓣膜疾病或房室人工瓣或瓣下风湿性瓣膜疾病或房室人工瓣或瓣下 (( 肥厚性、梗阻性肥厚性、梗阻性

心肌病心肌病 ) ) 或瓣上主动脉狭窄或瓣上主动脉狭窄糖尿病糖尿病因其它情况被排除者因其它情况被排除者

主要终点主要终点主要心血管事件主要心血管事件 ::

心血管死亡心血管死亡主动脉瓣置换术主动脉瓣置换术 (AVR)(AVR) 主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死 CABGCABG PCIPCI 因不稳定型心绞痛住院因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中非出血性卒中 PCI = 经皮冠脉介入术

CHF= 充血性心力衰竭CABG = 冠脉旁路移植术

次要复合终点次要复合终点主动脉瓣事件主动脉瓣事件

主动脉瓣置换术主动脉瓣置换术主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭心血管死亡心血管死亡

缺血性心血管事件缺血性心血管事件心血管死亡心血管死亡非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死 CABGCABG PCI PCI 因不稳定型心绞痛住院因不稳定型心绞痛住院非出血性卒中非出血性卒中

基线特征基线特征安慰剂安慰剂辛伐他汀辛伐他汀 + +

依者麦布依者麦布n= 929n= 929 n= 944n= 944

年龄年龄 (( 岁岁 )) 67.467.4 67.767.7

女性女性 (%)(%) 38.838.8 38.538.5SBP (mm Hg)SBP (mm Hg) 144144 146146DBP (mm Hg)DBP (mm Hg) 8282 8282

吸烟吸烟 (%)(%) 1818 2020

既往吸烟史既往吸烟史 (%)(%) 3737 3535

从未吸烟者从未吸烟者 (%)(%) 4545 4545

BMI (kg/mBMI (kg/m2)2) 26.826.8 26.926.9

基线用药情况基线用药情况安慰剂安慰剂辛伐他汀辛伐他汀 + +

依者麦布依者麦布n= 929n= 929 n= 944n= 944

ACE ACE 抑制剂抑制剂 16.016.0 14.714.7

A-II A-II 抑制剂抑制剂10.510.5 10.1 10.1

钙拮抗剂钙拮抗剂 17.217.2 16.616.6

Beta-Beta-阻滞阻滞剂剂 28.828.8 25.625.6

阿司匹林阿司匹林 28.028.0 25.025.0

利尿剂利尿剂 24.724.7 22.122.1

基线血脂和脂蛋白水平基线血脂和脂蛋白水平基线空腹血脂和脂蛋白水平基线空腹血脂和脂蛋白水平

(n=1,873)(n=1,873)

浓度浓度 (mmol/L)(mmol/L)

浓度浓度 (mg/dl)(mg/dl)

总胆固醇总胆固醇 5.745.74 222222

LDL LDL 胆固醇胆固醇 3.603.60 139139

HDL HDL 胆固醇胆固醇 1.491.49 5858

甘油三酯甘油三酯 1.421.42 126126

载脂蛋白载脂蛋白 BB -- 1.31 1.31 (g/L)(g/L)

Values given as mean ± SD; LDL = low-density lipoprotein; HDL = high-density Values given as mean ± SD; LDL = low-density lipoprotein; HDL = high-density lipoproteinlipoprotein

基线超声心动图基线超声心动图

安慰剂安慰剂辛伐他汀辛伐他汀 + + 依者麦布依者麦布

n= 929n= 929 n= 944n= 944

经主动脉经主动脉峰速峰速 (m/sec)(m/sec) 3.103.10 3.093.09

峰压力递度峰压力递度 (mmHg)(mmHg)

39.639.6 39.339.3

平均压力递度平均压力递度(mmHg)(mmHg)

23.023.0 22.722.7

主动脉瓣面积主动脉瓣面积 ((cmcm22))

1.271.27 1.291.29

二叶主动脉瓣二叶主动脉瓣 (%)(%) 6.36.3 5.05.0

LDL-LDL- 胆固醇胆固醇意向治疗人群

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5

年

0

25

50

75

100

125

150

均

值(m

g/d

L)

± 标准差

依折麦布 / 辛伐他汀 10/40 mg

安慰剂

主要终点主要终点 MCEMCE意向治疗人群

0 1 2 3 4 5研究年数

0

10

20

30

40

50至

少出

现1次事件

的患

者百

分比


安慰剂

Placebo

EZ/Simva 10/40 mg

No. at Risk

比值比 : 0.96, p=0.591

906 817 713 618 53

884 791 696 586 56

次要终点次要终点 : : 主动脉瓣事件主动脉瓣事件

研究年数

PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo. at Risk

914 836 732 635 55 895 814 725 611 58

意向治疗人群


安慰剂

0 1 2 3 4 50

10

20

30

40

50

比值比 : 0.97, p=0.732

至少

出现

1次事件

的患

者百

分比

主动脉瓣膜置换术主动脉瓣膜置换术

Placebo 896 816 728 618 61

50意向治疗人群

0 1 2 3 4 5研究年数

0

10

20

30

40

EZ/Simva 10/40 mgNo. at risk

比值比 : 1.00, p=0.968

915

837

734

640

55

至少

出现

1次事件

的患

者百

分比


安慰剂

次要终点次要终点 : : 缺血性心血管事件缺血性心血管事件

PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo. at risk

917 898

867 838

823 788

769 729

76 76

至少

出现

1次事件

的患

者百

分比

意向治疗人群

研究年数

比值比 : 0.78, p=0.024


安慰剂

0 1 2 3 4 50

10

20

30

冠脉旁路移植术冠脉旁路移植术 (CABG) (CABG) 30

研究年数

Placebo

EZ/Simva 10/40 mg

No. at risk

925

909

887

862

848

819

797

761

80

80

至少

出现

1次事件

的患

者百

分比

意向治疗人群

比值比 : 0.68, p=0.015


安慰剂

0 1 2 3 4 50

10

20

临床不良事件 (AE)安慰剂安慰剂依折麦布依折麦布 //

辛伐他汀辛伐他汀N=929N=929 N=943*N=943*

nn NN p=p=

任何严重不良事件任何严重不良事件 (SAE)(SAE) 463463 468468因因 SAESAE 而终止治疗而终止治疗 79 79 7777

骨骼肌不良事件骨骼肌不良事件 181181 165 165 0.280.28肌病肌病 / / 横纹肌溶解症横纹肌溶解症 00 00

新发癌症新发癌症 6565 102102 0.010.01原部位复发原部位复发 55 33所有癌症所有癌症 7070 105105 0.010.01

癌症死亡癌症死亡

PlaceboEZ/Simva 10/40 mgNo. at risk

930 916

912 890

884 865

855 835

89 94

P=0.05 未校正P=0.06 采用 Log-rank连续校正

0 1 2 3 4 5研究年数

0

5

10

15

20

比值比 : 1.67

死于癌

症的

患者百

分比


安慰剂

意向治疗人群

n=23 (2.5%)

n=39 (4.1%)

癌症事件癌症事件

部位部位

安慰剂安慰剂(N=929)(N=929)

依折麦布依折麦布 // 辛伐他辛伐他汀汀 (N=943)(N=943)

n n n n

唇唇 , , 口咽口咽食道食道 1 1 1 1

胃胃 1 1 5 5 大肠大肠 / / 小肠小肠 88 9 9 胰腺胰腺 1 1 4 4 肝，胆囊，胆道肝，胆囊，胆道 3 3 22肺肺 10 10 77呼吸道其他部位呼吸道其他部位 00 11皮肤皮肤 (( 任何部位任何部位 )) 8 8 18 18 乳腺乳腺 5 5 88前列腺前列腺 13 13 21 21 肾脏肾脏 2 2 2 2 膀胱膀胱 7 7 7 7 生殖器官生殖器官 4 4 4 4 血液系统血液系统 5 5 7 7 其他其他 // 不确定不确定 7 7 12 12

所有差异均无显著性所有患者均接受了双盲治疗

结　论结　论辛伐他汀辛伐他汀 // 依折麦布联合治疗主依折麦布联合治疗主

动脉瓣狭窄并不能减少复合终点动脉瓣狭窄并不能减少复合终点事件发生率。事件发生率。

这种联合治疗可减少缺血相关的这种联合治疗可减少缺血相关的事件发生率，但不能减少主动脉事件发生率，但不能减少主动脉瓣狭窄相关的事件瓣狭窄相关的事件。。

SEASSEAS 结果引发的思考结果引发的思考（一）（一）

疾病发生机制探索始于假说。疾病发生机制探索始于假说。临床干预试验是证明假说的关键临床干预试验是证明假说的关键环节。环节。

SEASSEAS 的阴性结果，表明：的阴性结果，表明：降低胆固醇不能阻断退行性主动降低胆固醇不能阻断退行性主动

脉狭窄的进展。脉狭窄的进展。

3 年前发表的 RCT （小样本）阿托伐他汀 80 ｍ g( 与安慰剂对照 ) 治疗主动脉瓣狭窄 3 年，所获结果极为类似 N Engl J Med 2005;352:2389-97.

SEASSEAS 结果引发的思考（二）结果引发的思考（二）

辛伐他汀辛伐他汀 // 依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄患者，依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄患者，可减少缺血相关的事件发生率。可减少缺血相关的事件发生率。

证明任何降脂药物（措施）能使脂质相关性疾病证明任何降脂药物（措施）能使脂质相关性疾病获益。获益。

降脂药物（包括他汀类）的诸多降脂外效应即使降脂药物（包括他汀类）的诸多降脂外效应即使存在，目前尚不了解其临床价值，更不清楚是否存在，目前尚不了解其临床价值，更不清楚是否真正独立于脂质降低而发生。真正独立于脂质降低而发生。

SEASSEAS 结果引发的思考（三）结果引发的思考（三）降脂治疗使癌症发生和死亡风险增加？降脂治疗使癌症发生和死亡风险增加？这是一个老问题（这是一个老问题（ 19601960 －－ 19901990 ），他），他

汀研究中也偶报道汀研究中也偶报道（（ CARECARE ，， PROSPERPROSPER ））

他汀研究荟萃分析（ 2005 ）

N Engl J Med 2008;359.

依折麦布相关研究荟萃分析（ 2008 ）

小结小结ENHANCE 是一项失败的研究，而非失败的药物。SEAS 表明降低胆固醇不能阻断主动脉瓣狭窄的进展。降 LDL-C 治疗可显著降低心血管事件。降脂治疗不会增加癌症发生的风险。

两项依折麦布相关 临床试验解读

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两项依折麦布相关临床试验解读