临床药理学——

《总 论》

欧阳冬生

中南大学临床药理学研究所

一、发展历史( 一 ) 、国际

1747 年 Lind 用柠檬桔子治疗患有坏血病船员

20 世纪 30 年代：提出临床药理学概念

1947 年：美国的 Gold 教授于 Cornell 大学举办临床药理学讲座（ 1947 年，美国首次授予临床药理学代表人物Harry Cold 教授为院士）

1948 年：第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效，临床药理学中药物临床试验的里程碑；

1954 年： John Hopkins 大学建立第一个临床药理研究室；

1967 年：意大利在欧洲第一个成立了全国临床药理学会；

1971 年：美国成立了临床药理学会； IUPHAR 为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组；

1972 年：瑞典卡罗林斯卡 (Karolinska) 医学院附属霍定(Huddings) 医院建立的临床药理室接纳各国学者进修；

1980 年：在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议；

1983 年：在美国华盛顿召开了第二届国际临床药理学与治疗学会议；

1986 年：在瑞典斯德哥尔摩召开了第三届国际临床药理学与治疗学会议，以后大约 3-4 年召开一次国际临床药理学与治疗学会议。

2008 年：在加拿大魁北克（ Quebec City ）召开了第九届国际临床药理学与治疗学会议；

( 二 ) 、中国

“神农尝百草”的传说和“君有病饮药，臣先尝之”

1979 年 7 月：在北京召开“全国临床药理专题讨论会”；

1979 ～ 1980 年：全国重点医学院校开始为本科生开设临床药理学课程，随后各校开始招收研究生

1980 年：北京医学院设立了临床药理研究所；

1982 年：卫生部科教司在湖南医学院成立了国家临床药理培训中心；随后由药政局先后在北京、上海、中山、湖南四所医科大学设立培训中心；

1982 年：在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，即中国药理学会临床药理专业委员会

1983 年：首批 14 个新药临床药理基地建立

1985 年：第一届药品审评委员会成立

1985 年：国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊

1999 年：国家药品监督管理局颁布《药品临床试验管理规范 (GCP) 》

2003 年：国家药品监督管理局修订颁布《药物临床试验质量管理规范 (GCP) 》

( 三 ) 、中南大学

1982 年：卫生部科教司在湖南医学院成立了国家临床药理培训中心

1984 年正式组建了“临床药理国家培训中心”，编制 13人

1985 年：为湖南省举办了第一届临床药理学习班， 10 月再次举办全国临床药理学习班

1986 年：经卫生部批准我校临床药理培训中心为国家（抗精神病类、心血管类）药品临床试验基地

1986 年：开始招收临床药理硕士研究生；

1988 年：开始将临床药理学列入本科医学教育计划

1995 年：遗传药理研究所成立

1996 年：开始招收临床药理博士研究生

1999 年：国家食品药品监督管理局批准我校为药品临床研究国家培训中心

2000 年：临床药理研究所成立

2005 年： SFDA 机构认定

二、学科定位

研究对象：健康人 + 病人

研究者：受过临床药理学专业训练的合格医生

临床医学

研究内容：药物与人体相互作用规律

综合学科

药代动力学： CPK+BA/BE （相互作用） 药效动力学：安全性（耐受性）、疗效（相互作用）

药物临床试验I期临床试验II期临床试验

IV期临床试验III期临床试验

合成 筛选

Candidate Medicine Tested in3-10,000 Patients (Phase III)

I期临床试验

II期临床试验III期临床

试验临床前安全有效性

药物制剂 候选化合物

初步安全有效性研究

设计

申请证书上市

三、在药物开发和个体化用药中的地位

不需剂量个体化：个体差异小、治疗窗宽（ OTC）

需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄（抗高血压药物、地高辛等）

在个体化用药中的地位

实现药物剂量个体化的途径——

A 、临床评估：药物治疗时，可找到可监测的药效学指标，则可根据治疗目标设定或调整给药剂量和速度，如：

抗高血压药

降血糖药 　

血压

血糖

B 、血药浓度监测：不能根据药效学指标来调整给药剂量但量效关系明显：如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染

血药浓度

给药方案

TDM

组织器官

C 、基因导向：不能根据药效学指标来调整给药剂量 , 量效关系不明显？？？

药效基因检测（ I）

有效者无效者 改用其它治

疗

产生毒性的可能性低

毒性基因检测(II)

易发生毒性 降低剂量或改用它

药

以人为对象的生物医学试验中，侵犯人权的事件历史上屡有发生：

Radiation experiments performed on housands of Radiation experiments performed on housands of

civilianscivilians ，， 1940 -501940 -50 ，， USUS

Experiments in elderlyExperiments in elderly ，， prisonersprisoners ，， mentally mentally

disabled & childrendisabled & children ，， 1950 -701950 -70 ，， USUS

四、临床药理学研究的伦理道德

美国医学研究史最为声名狼藉的案例Tuskegee梅毒研究： 1931-1972 对 399名黑人晚期梅毒男子进行了实验，停止有效治疗，研究疾病的未经治疗的过程。 1972 年媒体：“将病人视为实验动物”

Alabama Tuskegee 退伍军人医院

德国高海拔试验室 Dachau 集中营，建于 1933 年，为将犯人置

于空军的减压仓，将空气抽调模拟高海拔度，观察受试者如何缺氧死亡，并进行尸体解剖。共试验了约 1500 人。

观察吉普赛人只喝海水，不给其它食物和淡水能活多长时间。

德国饮用海水试验

德国降温试验 观察一个人所能忍受或者冻死的低温极限，寻找濒临冻死者的复苏法－有 300 人被用来进行冷冻试验，直接冻死 80－ 90 人。

德国双胞胎研究

"You are without rights,

dishonorable and

defenseless. You're a

pile of shit and that is

how you're going to be

treated."

Dr. Josef Mengele

纽伦堡军事法庭审判案纽伦堡军事法庭审判案

被告和辩护律师

(1946 年 12 月 9日 - 1947 年 8 月 20 日 )

国际社会对法西斯医学研究罪行反思 ,1947 年制定《纽伦堡公约》；

《纽伦堡公约》是关于临床试验行为准则的第一个国际性公约；

《纽伦堡公约》的最重要的原则就是：“受试者的自愿同意是绝对必须的。”

《《纽伦堡公约纽伦堡公约》》

绝对需要受试者的自愿同意；绝对需要受试者的自愿同意； 研究必须是为了社会利益；研究必须是为了社会利益； 研究应建立在动物试验和之前知识的基础上；研究应建立在动物试验和之前知识的基础上； 研究过程必须避免不必要的心理和身体伤害，并包括研究过程必须避免不必要的心理和身体伤害，并包括

为避免伤害和死亡风险而作的相应规定；为避免伤害和死亡风险而作的相应规定； 风险不能够超过要解决问题的重要性；风险不能够超过要解决问题的重要性； 要有适当的设备和合格的研究者；要有适当的设备和合格的研究者； 受试者可以在任何时候随意退出研究受试者可以在任何时候随意退出研究；； 在存在伤害、致残和死亡风险的情况下，研究者必须在存在伤害、致残和死亡风险的情况下，研究者必须

做好停止研究的准备。做好停止研究的准备。

《《纽伦堡公约纽伦堡公约》》关于人体试验的规定关于人体试验的规定

1964 年在芬兰首都赫尔辛基的第 18 届国际医学大会通过《赫尔辛基宣言》；

国际医学科学组织委员会颁布《人体生物医学研究国际道德指南 ——》 伦理学基础；

1967 年， FDA要求受试者书面知情同意书； 1976 年， FDA要求成立学术审查委员会。

80 年代， GCP （ Good Clinical Practice ）成为发达国家和地区医药界和药政管理部门的共识，相继制定和颁布各自 GCP 。

1986-1988 年 欧共体 1989 年 日 本 1986 年 英 国 1987 年 法 国1987 年 韩 国 1989 年 加拿大 1989 年 北 欧 1991 年 澳大利亚

1991 -19951991 -1995 年 年 WHOWHO 制定并颁布制定并颁布 GCPGCP

19971997 年 年 International Conference on International Conference on HarmonizationHarmonization （（ ICHICH ）） Step 5Step 5 ：： Guideline for Good Guideline for Good Clinical PracticeClinical Practice

1992 -1998 年中国 GCP 的准备、起草；

1998 年卫生部《药品临床试验管理规范 》 （试行）；

1999 年国家药品监督管理局《药品临床试验管理规范》正式颁布实施。

2001 年《中华人民共和国药品管理法》（人大二十次会议修订）临床试验机构必须实施 GCP 。

2002 年《中华人民共和国药品管理法实施条例》。

2003 年 SFDA 修订并颁布《药物临床试验质量管量规范》

中国中国

伦理委员会

伦理委员会（ Ethic Committee ）为独立机构。确保人类受试者的权益受到保护

所有涉及人体的临床试验都必须获得伦理委员会的批准，在伦理委员会批准并书面通知前，不得开始进行试验

湘雅医院院人类研究保护委员会

Committee for Human Research Protections, Xiang Ya School of

Medicine

US DHHS OHRP IRB #00002065

IRB: Institutional Review Board

Office for Human Research Protections

US Department of Health and Human Services

研究项目负责人 研究项目名称 受试者姓名，年龄，性别 研究目的 试验方法试验所需时间 试验过程中可能出现的不适和不便 研究人员以何种方式保护受试者个人资料 声明在试验中受试者有权随时退出试验 志愿受试者声明 志愿受试者签名 研究者签名

知情同意

以人为对象的生物医学试验中，侵犯人权的事件历史上屡有发生：

Radiation experiments performed on housands of Radiation experiments performed on housands of

civilianscivilians ，， 1940 -501940 -50 ，， USUS

Experiments in elderlyExperiments in elderly ，， prisonersprisoners ，， mentally mentally

disabled & childrendisabled & children ，， 1950 -701950 -70 ，， USUS

三、临床药理学研究的伦理道德

五、发展趋势

遗传药理学和药物基因组学的快速发展

群体药动学研究的理论与实践

新药临床研究技术指南的完善

临床药理学与临床的更加紧密结合

生命会把我们所要求的给予我们。如果你只要求一点点，你就会得到一点点。但不要惊讶你只得到一点点，毕竟，那就是你所要求的。

Thank you !