טיפול עם נוגדי טסיותטיפול עם נוגדי טסיות

ד"ר ראובן מוזס רחלד"ר ראובן מוזס רחל

-הופיע במדור הרפואה של השבועון הופיע במדור הרפואה של השבועון 19841984ב- ב ““NewsweekNewsweek””: מאמר תחת הכותרת : מאמר תחת הכותרת

One Aspirin a-day, will keep the devil One Aspirin a-day, will keep the devil awayaway :אימרה כ"כ אמריקאית באופיה: אימרה כ"כ אמריקאית באופיה

אופטימית, מתחרזת יפה ומתיחסת לבריאות אופטימית, מתחרזת יפה ומתיחסת לבריאות הציבור בגישה של טיפול מקדים.הציבור בגישה של טיפול מקדים.

האימרה "אספירין אחד ליום" ---< פשטנית האימרה "אספירין אחד ליום" ---< פשטניתוכוללנית מדי.וכוללנית מדי.

כדור אספירין ליום , למי?כדור אספירין ליום , למי?

כל חולה שעבר התקף לבכל חולה שעבר התקף לבחולה סכרתי מבוגרחולה סכרתי מבוגר ,בחולים עם מחלת עורקים כלילית, בחולים עם מחלת עורקים כליליתPVDPVD, , CVACVA

TIATIAאו חולה שעבר או חולה שעבר מבוגרים עם תסמונת מטבולית )השמנה, יל"ד מבוגרים עם תסמונת מטבולית )השמנה, יל"ד

( (glucose intoleranceglucose intoleranceהיפרכולסטרולמיה ו- היפרכולסטרולמיה ו- ומעלה לפתח ומעלה לפתח 3%3%אנשים בריאים עם סיכון של אנשים בריאים עם סיכון של

השנים הקרובות השנים הקרובות55מחלת לב ב-מחלת לב ב-

אספיריןאספירין

התרופה הנצרכת ביותר בעולם מיליארד טבליות 30מדי שנה בולעים בארה"ב

אספירין טבליות בשנה110כל אמריקני צורך בממוצע כ ניל ארמסטרונג במסעו ההיסטורי לירח הפקיד

בסמוך לדגל האמריקאי טבליה אחת של אספירין שנבחרה לייצג את פירות המחקר

והעשייה הרפואית בכוכב הארץ

קצת היסטוריה....קצת היסטוריה....

ציורים של שיח הערבה התגלו בחפירות בארם נהרייםעל כלי חרס ששימשו לחומרי מרפא.

במגילות קלף הוזכר שהחומר המופק מצמת הערבה הוא בעל סגולות של ריפוי כאב (Salix alba)הלבנה

ראש.( המליץ על 377-460הרופא היפוקרטס )לפני הספירה

לעיסת עלי צמח הערבה ליולדות להקל את צירי הלידה.-הרופא הרומי הגדול גלניוס השתמש 2במאה ה

בתמצית הצמח להפגת כאבים.-שימשה התמצית להקל 18באנגליה של המאה ה

תסמיני מלריה בעיקר להפחתת החום.

הפיק לראשונה הגרמני 1828בשנת Buchner את החומר סליצין מקליפת הצמח.

-כימאי גרמני בשם 1859ב Kolbe סינטז לראשונה חומצה סליצילית ומלח הנתרן שלה.

הכירה הקהילה הרפואית בתכונות 1876בשנת הרפואיות המשמעותיות של החומצה הסליצילית

והחומר אומץ כבעל זכויות נוגדות דלקת, מפחית חום ומשכך כאבים.

סינטז הופמן תחת הכימאי היהודי 1897בשנת Eichengrun במעבדות Bayer את נגזרת האצטיל

1899של החומצה הסליצילית ----< יצור האספירין ב

מסלול הציקלו- אוקסיגנזהמסלול הציקלו- אוקסיגנזה

Archidonic acidArchidonic acid

Thromboxane A2

COX

Aspirin

TX A2TX A2 נוצר בעיקר ע"י הטסיות ופעולתו נוצר בעיקר ע"י הטסיות ופעולתו מעודדת הדבקות של הטסיות וכן מכווצת שריר מעודדת הדבקות של הטסיות וכן מכווצת שריר

חלק בדופן כלי הדם.חלק בדופן כלי הדם.

TX A2TX A2תורם נכבד לקרשיות ולהיצרות כ"ד תורם נכבד לקרשיות ולהיצרות כ"ד

עיכוב אנזים ה עיכוב אנזים הCOXCOXועיכוב ה ועיכוב ה TX A2TX A2 מתרחש מתרחש במח העצם במגקריוציטיםבמח העצם במגקריוציטים

ימים ) אורך חיי ימים ) אורך חיי 1010השפעת האספירין כ השפעת האספירין כ הטסיות(הטסיות(

ספציפיות של אספירין על עיכוב אנזים ה ספציפיות של אספירין על עיכוב אנזים הCOXCOX והשפעה מועטה על מסלולים אחרים של והשפעה מועטה על מסלולים אחרים של שיפעול הטסיות )מסלולים המושרים ע"י שיפעול הטסיות )מסלולים המושרים ע"י

((ADPADPתרומבין, קולגן אדרנלין ו- תרומבין, קולגן אדרנלין ו-

אספירין-תופעות לוואיאספירין-תופעות לוואי

אספירין גורם לעיכובCOX1 במערכת העיכול ולכן יכול לגרום לצרבת עד כיב פפטי ודימום

ממערכת העיכול.( דימום מחוץ למערכת העיכולstroke

כתוצאה מדימום מוחי(רגישות יתר של העור עד הופעת פורפורהצילצולים באוזנייםAspirin triad

Aspirin triadAspirin triad

מהחולים האסמטיים יש: מהחולים האסמטיים יש:5-10%5-10%ב ב

ASAASAהיפרסנסיטיביות ל היפרסנסיטיביות ל 1.1.

רינוסינוסיטיס כרוניתרינוסינוסיטיס כרונית2.2.

פוליפים נזלייםפוליפים נזליים3.3.

היפרסנסיטיביות לאספיריןהיפרסנסיטיביות לאספירין

התגובה ההיפרסנסיטיבית כנראה לא התגובה ההיפרסנסיטיבית כנראה לאאימונולוגית, כנראה מיוחסת לעיכוב אימונולוגית, כנראה מיוחסת לעיכוב

הציקלואוקסיגנאז ע"י האספירין.הציקלואוקסיגנאז ע"י האספירין. שכיחות סינוסיטים )רדיוגרפית( באסמטים עם שכיחות סינוסיטים )רדיוגרפית( באסמטים עם

היפרסנסיטיביות לאספירין יכולה להגיע עד היפרסנסיטיביות לאספירין יכולה להגיע עד 70.8%70.8% ושכיחות פוליפים נזליים כ ושכיחות פוליפים נזליים כ 96.2%96.2%

באוכלוסיה אסמטית כללית. באוכלוסיה אסמטית כללית.6.7%6.7%בהשוואה ל בהשוואה ל

לתת קבוצה בחולים עם היפרסנסיטיביות לתת קבוצה בחולים עם היפרסנסיטיביות URTURTלאספירין יש תגובה יחודית ב לאספירין יש תגובה יחודית ב

אין להם אסטמה אך יש להם קליניקה של מחלה אין להם אסטמה אך יש להם קליניקה של מחלה ((hypertrophic rhinosinusitishypertrophic rhinosinusitis))אפית אפית

Aspirin triadAspirin triadבדומה לזו הניצפית ב בדומה לזו הניצפית ב

ThienopyridineThienopyridineנגזרות נגזרות

TiclopidineTiclopidine = = TiclidilTiclidilClopidogrelClopidogrel= = PlavixPlavix

חוסמות את שיפעול האגרגציה של טסיות הדם ע"י חוסמות את שיפעול האגרגציה של טסיות הדם ע"יADPADP בכך שהן נקשרות באופן בלתי הפיך לקולטני בכך שהן נקשרות באופן בלתי הפיך לקולטני ADPADP ע"פ הטסיות ---< באופן זה נמנע שפעול ע"פ הטסיות ---< באופן זה נמנע שפעול

אליהם אליהם IIb/IIIaIIb/IIIaקומפלקס קולטני גליקופרוטאין קומפלקס קולטני גליקופרוטאין נקשר פיברינוגן כחלק מתהליך הקרישה.נקשר פיברינוגן כחלק מתהליך הקרישה.

מנגנון עיכוב זה אינו תלוי בפילות האנזים מנגנון עיכוב זה אינו תלוי בפילות האנזיםCOXCOX תרופות אלו אף מפריעות לפעילות הטסיות להגיב תרופות אלו אף מפריעות לפעילות הטסיות להגיב

כולם כולם von-Willebrandvon-Willebrandלתרומבין לקולגן ולפקטור לתרומבין לקולגן ולפקטור גורמי קרישה חשוביםגורמי קרישה חשובים

שיא פעילות תרופות אלו על הטסיות מגיע שיא פעילות תרופות אלו על הטסיות מגיעמספר ימים לאחר התחלת נטילת התרופה.מספר ימים לאחר התחלת נטילת התרופה.

תופעות לוואיתופעות לוואי

דימומים )ממערכת העיכול , שתן או דימומים דימומים )ממערכת העיכול , שתן או דימומיםמוחיים(מוחיים(

דיכוי מח עצם עד נוטרופניה וטרומבוציטופניה דיכוי מח עצם עד נוטרופניה וטרומבוציטופניה )פחות עם פלביקס( )פחות עם פלביקס(

בניסוי אקראי פרוספקטיבי בו הושוותה נטילה בניסוי אקראי פרוספקטיבי בו הושוותה נטילה מ"ג אספירין מ"ג אספירין 325325 מ"ג פלביקס מול מ"ג פלביקס מול 7575של של

לצורך מניעה משנית של אירועי פקקת נמצא לצורך מניעה משנית של אירועי פקקת נמצא שפלביקס היה בעל יתרון זעיר ביותר בגרימת שפלביקס היה בעל יתרון זעיר ביותר בגרימת

דימום ממערכת העיכול לעומת אספירין דימום ממערכת העיכול לעומת אספירין בהתאמה( בהתאמה(0.7%0.7% לעומת לעומת 0.5%0.5%) )

NEJM 2005NEJM 2005

חולים עם רקע של דימום חולים עם רקע של דימום 320320קבוצה של קבוצה של מושרה ע"י אספירין במערכת העיכול העליונה. מושרה ע"י אספירין במערכת העיכול העליונה. לאחר שטופלו ונרפאו מן הכיבים וללא עדות ל לאחר שטופלו ונרפאו מן הכיבים וללא עדות ל

HPHP חולקו המטופלים לשתי קבוצות. קבוצה חולקו המטופלים לשתי קבוצות. קבוצה מ"ג פלביקס, והשניה ב מ"ג פלביקס, והשניה ב 7575אחת טופלה ב אחת טופלה ב

מ"ג פעמיים מ"ג פעמיים 2020 מ"ג אספירין + אומפרזול מ"ג אספירין + אומפרזול 8080 חודשים ובמהלך חודשים ובמהלך 1212ביום. שתי הקבוצות טופלו ביום. שתי הקבוצות טופלו

תקופה זו ובסופה נבחנו מספר פקטורים תקופה זו ובסופה נבחנו מספר פקטורים

-חולים מטופלים חולים מטופלים 1313במהלך שנת הניסוי הופיעו ב- במהלך שנת הניסוי הופיעו ב בפלביקס כיבים מדממים לעומת חולה אחד בפלביקס כיבים מדממים לעומת חולה אחד

( (0.7%0.7% לעומת לעומת 8.6%8.6% ) )PPIPPIבקבוצת האספירין+בקבוצת האספירין+-חולים מקבוצת הפלביקס היה דימום מחוץ חולים מקבוצת הפלביקס היה דימום מחוץ 33ל-ל

למערכת העיכול )לשניים דימום מוחי ולאחד למערכת העיכול )לשניים דימום מוחי ולאחד דימום חריף בשתן( מה שחייב בחולים אלו אישפוז דימום חריף בשתן( מה שחייב בחולים אלו אישפוז

וטיפול עם עירויי דם לפי הצורך. לציין שלא היו וטיפול עם עירויי דם לפי הצורך. לציין שלא היו דימומים מחוץ למערכת העיכול בקבוצת דימומים מחוץ למערכת העיכול בקבוצת

האספיריןהאספירין

החולים שנפטרו במהלך הניסוי החולים שנפטרו במהלך הניסוי 1212מבין מבין מסיבות כגון אוטם, אס"ל, דימום תוך גולגולתי מסיבות כגון אוטם, אס"ל, דימום תוך גולגולתי

היו מקבוצת הפלביקס לעומת היו מקבוצת הפלביקס לעומת 88או ספסיס או ספסיס מקבוצת האספירין מקבוצת האספירין44

אספירין מול פלביקסאספירין מול פלביקס

זול וזמין יותר, אינו מצריך אישור מיוחד בקופ"חזול וזמין יותר, אינו מצריך אישור מיוחד בקופ"חפחות דימומים מחוץ למערכת העיכולפחות דימומים מחוץ למערכת העיכול

DipyridamoleDipyridamole

קרדוקסיןקרדוקסין משמשת כנוגדת אגרגציה של טסיות במנותחי משמשת כנוגדת אגרגציה של טסיות במנותחי

חזה ולטיפול מונע בחולים עם תעוקת חזה.חזה ולטיפול מונע בחולים עם תעוקת חזה. מעכבת את מעכבת אתADPADP וכן וכן PDEPDE ובכך מונע אגרגציה ובכך מונע אגרגציה

של טסיות .של טסיות .השפעתו קיצרת טווחהשפעתו קיצרת טווח דיפירידמול מאריך את תוחלת החיים של דיפירידמול מאריך את תוחלת החיים של

הטסיות , הקצרה יותר בחולים עם פגיעה הטסיות , הקצרה יותר בחולים עם פגיעה מסתמיתמסתמית

IIb/IIIaIIb/IIIaחוסמי הרצפטור חוסמי הרצפטור

הרצפטור גליקופרוטאין הרצפטור גליקופרוטאיןIIb/IIIaIIb/IIIa הוא השכיח ביותר הוא השכיח ביותר על ממברנת הטסיות , כאשר נקשרים חומרים כ- על ממברנת הטסיות , כאשר נקשרים חומרים כ-

ADPADP על הרצפטור נוצרים קשרי צילוב בינו לבין על הרצפטור נוצרים קשרי צילוב בינו לבין רצפטורים שונים והם משתתפים בשלבי האגרגציה רצפטורים שונים והם משתתפים בשלבי האגרגציה

של הטסיות.של הטסיות. הזלפת הזלפתabciximababciximab מעכב רצפטור זה( לתוך הוריד )מעכב רצפטור זה( לתוך הוריד(

באגרגצית הטסיות תוך באגרגצית הטסיות תוך 90%90%גורמת לעיכוב של גורמת לעיכוב של שעתיים, ותיפקוד הטסיות מתאושש תוך יומייםשעתיים, ותיפקוד הטסיות מתאושש תוך יומיים

תופעת הלוואי העיקרית היא דימומים ) אין להשתמש תופעת הלוואי העיקרית היא דימומים ) אין להשתמשבמקביל עם נוגדי קרישה אחרים(במקביל עם נוגדי קרישה אחרים(

EptifibatideEptifibatide 88 פפטיד מעגלי המורכב מ פפטיד מעגלי המורכב מ חומצות אמינו דומה במבנהו לאיזור בפיברינוגן חומצות אמינו דומה במבנהו לאיזור בפיברינוגן

המגיב עם הגליקופרוטאין ובכך נחסם המגיב עם הגליקופרוטאין ובכך נחסם הרצפטור.הרצפטור.

ניסויים קלינים בנטילה פומית של מעכבי ניסויים קלינים בנטילה פומית של מעכביהרצפטור הגליקופרוטאיני אכזבו....הרצפטור הגליקופרוטאיני אכזבו....

ללא השפעה חיוביתללא השפעה חיובית