第八章 主要组织相容性复合体

及其编码分子

CHAPTER VIII

Major Histocompatibility Complex (MHC)

主 要 内 容1. MHC的概念1. MHC结构及其多基因特性2. HLA与临床医学 3. MHC的生物学功能

Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse

Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse

ACCEPTED

REJECTED

Genetic basis of transplant rejection

Inbred mouse strains - all genes are identical

Transplantation of skin between strains showed thatrejection or acceptance was dependent upon

the genetics of each strain

根据实验现象提出的问题：

1 、这种排斥反应的本质是什么？2 、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？3 、导致排斥反应发生的物质是什么？

6 months

Transplant rejection is due to an antigen-specific immune responsewith immunological memory.

Immunological basis of graft rejection

Primary rejection of strain skin

e.g. 10 days

Secondary rejection of strain skin

e.g. 3 days

Primary rejection ofstrain skin

e.g. 10 days

Naïve mouse

LycTransfer lymphocytesfrom primed mouse

排斥反应的本质是免疫应答

特异性

记忆性

• 组织相容性： 器官或组织移植时，供、受者相互接受的程度。

• 组织相容性抗原 (Histocompatibility antigen ） ： 代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也称移植抗原。

• 主要组织相容性抗原系统 (major histocompatibility

antigen system, MHS) ：在众多的组织相容性抗原中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，也叫主要组织相容性抗原系统。

• 次要组织相容性抗原系统 (minor

histocompatibility antigen system, mHS) ：引起弱而慢的移植排斥反应的抗原系统。

• 主要组织相容性复合体（ major

histocompatibility complex ， MHC ） :

是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。

• 不同种属的哺乳动物其 MHC 及编码的抗原系统有不同的命名，小鼠的主要组织相容性抗原系统称为 H-2 系统，而人的则称为人白细胞抗原系统（ human leucocyte

antigen, HLA ）。但是它们的组成结构、分布和功能等却很相似。

MHC 编码蛋白抗原的基因组 MHC 分子 MHC 编码的蛋白分子（抗原）

人类 MHC HLA 基因复合体（第 6Cs ） 编码的蛋白产物： HLA 分子 /

抗原 小鼠 MHC H-2 基因复合体（第 17Cs ） 编码的蛋白产物： H-2 分子 / 抗原

一、 MHC 基因组成

（一） H-2 复合体：位于小鼠 17 号染色体， 1500kb

（二） HLA 复合体： 位于人类 6 号染色体短臂

（ 6q21.31 ）

• 全长 3600kb, 含有 224 个基因座；

• HLA 复合体分为 I 类基因区 ; II 类基因区 ;III 类基

因区

第一节 MHC 的结构及其多基因特性

MHC-II

1. I 类基因区：经典 I 类基因（ Ia 基因）：

A 、 B 、 C 座位，编码 HLA-I 类分子的重链（ α 链）。

非经典 I 类基因（ Ib 基因）：

E 、 F 、 G 座位，编码与 HLA-I 类分子结构同源的多肽。

2. II 类基因区： 经典 II 类基因： DP 、 DQ 、 DR 三个亚区，编码 HLA-II 类分子的 α链和链。

非经典 II 类基因： DM, DN, DO; 编码的分子参与 HLA-II 类分子与外源性抗原的结合。

免疫功能相关基因： 编码 LMP （蛋白酶体相关分子）基因；编码

TAP （抗原肽转运体）分子基因

3. III 类基因区：

编码补体 C2 、 C4 、 B 因子等成分以及肿瘤坏死因子 TNF 家族、热休克蛋白 HSP 家族等。

HLA基因结构示意图

E G F

LMP TAP

DN DM DO

AB C

I类基因区

C4

Bf

C2

TNFHsp

III 类基因区

DRDQ

DP

II 类基因区

9

T h e h u m a n M H C g e n e sT h e h u m a n M H C g e n e s

class II c lass IDP DQ DR B C A

B C A

DP DQ DR

1 2 2 2 1 1 9 3 1 2 2 1 3

经典的 MHC I类和 II类基因

二、 I 类和 II 类基因产物— HLA 分子（一）分子结构：

1. HLA-I 类分子：

m: 基因位于2m

S S

2

3

S S

1S S

区 ---- 构成抗原结合槽，可结合病毒 ( 或肿瘤 ) 抗原肽。 2-m 区 ---- 可结合 T 细胞上 CD8 分子。

2. HLA-II 类分子：

CD

S S

S S1

22

1

S S

（二）分布特点：

• HLA-I 类分子： 分布广泛，分布在有核细胞表面。• HLA-II 类分子： 分布窄，主要分布在 B 细胞、单核巨噬细胞等抗原递呈细胞，活化的 T 细胞等。

I 类抗原分子 II类抗原分子

肽结合区：结合多肽

免疫球蛋白样区：

结合 CD4 或 CD8

跨膜区：锚定在

细胞膜上

胞内区：信号传递

HLA 分子类别

分子结构

肽结合结构域

组织分布 功能

I 类（ A,B,

C ）

m ； 所有有核

细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8 结合，对 CTL 的识别起限制作用

II 类（ DR,DQ,

DP ）

链； APC ，活

化的 T 细胞

识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4 结合，对 Th 的识别起限制作用

HLA I 类和 II 类分子的结构、组织分布和功能特点

三、免疫功能相关基因

（一）血清补体成分编码基因： III类基因 （二）抗原加工提呈相关基因（位于 II类基因区） LMP， TAP， tapasin， HLA-DM， HLA-DO

（三）非经典 I 类基因： HLA－ E 、 HLA－ G 等 （四）炎症相关基因： TNF基因家族，转录因子基因家族 ,MHC I类相关基因（ MICA / B） ,HSP基因家族

第二节 MHC分子和抗原肽的相互作用

一、抗原肽与 MHC分子相互作用的分子基础： 抗原肽的锚定氨基酸与 MHC分子的抗原结

合沟槽 MHC-I类分子凹槽接纳 8-10个氨基酸残基，

MHC-II凹槽接纳 13-17个氨基酸残基

MHC- ,Ⅰ ⅠⅠ 类分子抗原肽复合物的三维图

第三节 MHC 分子的生物学功能

一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 （一） MHC I I类分子：细菌、蛋白质等非自身细胞产生的外源性抗原

MHC I类分子：病毒抗原、肿瘤抗原等内源性抗原

TAP

MHC － I 分子的合成

MHC － I ， ß2m 和抗原肽的组装

运输至膜表面

短肽

内源性蛋白

细 胞 核

CD8 T 细胞

APC

B7

CD28

12

3

4

MHC-I 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径

MHC-I

CD8 TCR

抗原肽

蛋白酶体

细 胞 核

CD4 T 细胞

APC

B7

CD28

5

MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径

MHC-II 分子的合成

, 链和不变链的运输

运输至膜表

4

3

2

溶酶体

吞噬体

CD4 TCR抗原肽

1

MHC-II

（二）抗原肽 -MHC-TCR三分子复合体启动免疫应答

MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成 MHC分子 - 抗原肽复合物→供 T 细胞识别→形成 MHC –抗原肽 - TCR三分子复合体→启动特异性免疫应答。

（三） MHC限制性： TCR在特异性识别 APC所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的 MHC 分子，这种特性称为 MHC限制性 (MHC restriction) 。

MHC限制性不仅存在于免疫应答识别阶段 T 细胞与 APC之间，也存在于免疫效应阶段 T 细胞与靶细胞之 间 。 如 Tc-靶细胞、 MΦ-Th、 Th-B细胞等。

抗原 X 特异性的TCR 与 APC之间MHC 型别相同 识别

抗原相同，但MHC 型别不同 不识别

MHC 型别相同，但抗原不同 不识别

MHC 限制性

二、作为调节分子参与固有免疫应答

免疫功能相关基因：１、血清补体成分编码基因：２、非经典Ｉ类基因和ＭＩＣＡ基因：３、炎症相关基因：

第四节 HLA与临床医学一、 HLA与器官移植

同卵双生同胞间 ---HLA单体型完全匹配；

家庭成员间两条 HLA单体型全相同者移植成功率大于仅 1 条单体型相同者间的移植

HLA 与输血反应的关系：

多次接受输血的病人，有时可发生非溶血性输血反应，与产生抗白细胞 HLA抗原的抗体有关。

I 类 HLA 复 等 位 基 因

B C E A G

复

等

位

基

因

基因座

A*

0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001

E*

0101-0104

B*

0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201

Cw*

0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702

G*

0101-0104

HLA基因的多态性

家族

II 类 HLA 复 等 位 基 因

B2 A2 B1 A1 B A

DP DM

B2 A2 B1 A1

DQ DR

B1 B2 B3 B4 B5 A

DPB1*

0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601

DRB1*

0101-0104 0301-0308 0401-0423 0701 0801-0813 0901 1001 1101-1127 1201-1204 1301-1312 1401-1425 1501-1505 1601-1605

DQB1*

0201-0203 0301-0306 0401-0402 0501-0504 0601-0611

DRB3*

0101 0201-0205 0301

复

等

位

基

因

基因座

DPA1*

0103 0104 0201 0202 0301 0401

DQA1*

0101-0105 0201 0301-0303 0401 - 0501-0503 0601-

DRB4*

0101-0103 01011 01012N

DRB5*

0101-0105 0201-0203

0801-4101 4401-6501

HLA基因的多态性

二、 HLA 分子表达异常与临床疾病：

1 、 MHC-I类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达MHC-I类分子 , 以逃避免疫杀伤。如 60%大肠癌细胞无 MHC- I类分子表达。

2 、 MHC-II类分子表达异常：正常胰岛细胞无MHC-II类分子表达，经 γ-干扰素或病毒刺激而表达，递呈自身抗原，活化自身反应性 T 细胞，导致 I型糖尿病（自身免疫病）。

三、 HLA 与疾病关联：

在评估 HLA 与疾病的相关性时应注意： 发现 HLA与某种疾病有关联，并不意味着携带某抗原就一定会患某病， HLA本身并不是病因而仅仅是一种遗传标志； HLA抗原在群体中的分布与民族、人种、地理环境等有关，在研究与疾病的关联时须综合考虑才有参考价值； 研究对象须随机选择，无亲缘关系；对照组与疾病组应取自同一地区，其籍贯、性别分布应相似；样本数应足够多。

四、与法医学的关系亲子鉴定： DNA鉴定； HLA分型鉴定；血型鉴定

罪犯痕迹血迹鉴定：

复习题

名词解释： MHC MHC限制性

简答： 请从结构、组织分布、功能等方面比较HLA I类和 II类分子。