小儿激素抵抗型肾病综合征诊断治疗中的一些问题

北京大学第一医院儿科 杨霁云

皮质激素用于小儿原发 NS 已约半世纪，多数敏感 激素抵抗（ SR) 提上日程： 治疗中之难点 改善预后的关键： 缓慢进展至慢性肾功不全（敏感者 <3% ，而 SR 10 年时可达 50% ） 84 例： 5 年时肾存活 76% 10 年时 60% 11.5 年时 50% 替代治疗（ Niaudet)

SR 的定义 足量激素一定疗程 NS 未缓解（一般 4~8 周） ISKDC : 60mg/m2/d 分次 ×4 周 40mg/m2/ 间断用药 ×4 周 Clark 、 Barratt : 60mg/m2/d×4 周 Niaudet : 每日用药 4~6 周 甲强冲击三次 我国 ： 1.5~2.0mg/kg/d ×8 周

SR 之重要性 NS 持续，病生理改变持久，肾外合并症多 药物应用久，毒副作用增加治疗之困难 持久蛋白尿致肾小管间质损伤，慢性持续肾脏病变进展（独立致病因子）： 肾小管上皮细胞重吸收过多，溶酶体破裂，释出溶酶体酶 重吸收与蛋白结合的非蛋白致病因子：铁（产生游离羟基）、脂（产生化学趋化物质） 重吸收致炎症或致纤维化因子：补体， IGF-1 活化上皮细胞产生细胞因子、生长因子、化学趋化因子 局部蛋白代谢增高，产氨多 与 TH 蛋白形成管型阻塞小管

TUBULAR LUMEN

INTERSTITIUM

InterstitialFibrosis

GlomerularDamage

PLASMAPROTEINSAlbuminTransferrinLipoproteinsComplement

TUBULAREPITHELIUM

MACROPHAGES

FIBROBLASTS

CHEMOTTRACTANTS

CYTOKINES

EXTRACELLULARMATRIXPROTEINS

CellActivation

Lysosomal

Rupture

cytotoxicity

蛋白尿引起的肾小管间质损伤

引致 SR 的几种情况 原发 NS 的病理基础 病理 病人数 激素效应 (%) MCNS 363 93.1 FGO 8 75.0 FSGS 37 29.7 DMH 9 55.6 增生硬化 12 25.0 MPGN 29 6.9 MN 6 0 其它 7 43.0 合计 471 78.1

引致 SR 的几种情况 激素治疗不规范 合并感染、高凝、肾静脉血栓 伴肾小管间质损伤（包括药物损伤） 伴同用药影响激素药代动力学：苯妥英钠、利福平 病理类型转变 家族、遗传性肾脏病，如： 芬兰型先天 NS NPHS1 (19) nephrin 弥漫系膜硬化 WT1 (11) Wilms’Tumor Suppressor1 家族性 FSGS ACTN4 a-actinin4 家族性 NS NPHS2 (1) podocin

SR 治疗原则 去除病因 肾活检明确病理改变 激素逐步改为隔日顿服 加用或换用免疫抑制剂 对可致缓慢进展的因素进行处理 （如蛋白尿、高血压、高血脂等）

甲基泼尼松龙冲击（ PMT)除原适应症外在 SR 中用于： 口服泼尼松 4~6 周后 PMT, 以尽快 NS 缓解 作为某些病理类型（ FSGS) 的序贯治疗的一部分，如：Week PMT Prednisone1~2 30mg/kg 3/wk -3~10 30mg/kg 1/wk 2mg/kg QOD11~18 30mg/kg per 2 wk taper19~50 30mg/kg per 4 wk slow taper51~82 30mg/kg per 8 wk slow taper

PMT 同时加用免疫抑制剂之指征 （环磷酰胺 2.0~2.5mg/kg 或苯丁酸氮芥0.18~0.22mg/kg)

经 PMT 2 周 6 次尿蛋白无显著改变 经 PMT虽完全或部分效应，但又反复 尿蛋白 / 尿肌酐（ mg/mg) 10 周时 ≥ 2 结果： 32 例随访 6 年： 66% 缓解 5% ESRD( 对照 40% ） （ Pediatr Nephrology 4th 1999)

PMT 副作用，同一般口服激素者，此外： 恶心、呕吐、情绪变化 血压升高（ 10%~20% ），心律紊乱 感染 暂时性高凝 白内障

环磷酰胺 效果报告不一 Tarshish: 60 例 Pred 40mg/m2 QOD 28% 缓解 Pred 40mg/m2 QOD 加 CTX 2.5mg/kg/d×3 mo 25% 缓解 Ponticell: 62 例 Mendoza 方案 28 例（ 45%) 缓解 11 例（ 11% ）部分缓解

环磷酰胺 下列情况效较好： 激素部分抵抗者， 初敏感后转抵抗者， 初检为微小病变者

环磷酰胺毒副作用 骨髓抑制 胃肠症状、肝功损伤 脱发、感染、出血性膀胱炎 远期：肿瘤、肺纤维化、卵巢纤维化 精子减少或无精（阈值 250mg/kg )

环孢素 A 法国小儿肾脏病学会： 65 例（ SRNS) CsA 150~200mg/m2 +Pred 30mg/m2×1mo Pred 30mg/m2 QOD ×5mo 完全缓解 27 例（ 42% ），部分缓解 4 例（ 6% ） 缓解多发生于 2 mo内 复发 8 例，再次用激素有效 无效应者 34 例（ 52% ）， 其中 13 例后进入 RF(20%)

CsA 应用中的问题 停药后复发：适度延长疗程 肾毒性： 初期：血液动力学改变致可逆性氮质血症 长期：间质及小管损伤，不可逆肾功减退（尤在用药前 已有血肌肝增高、硬化、剂量＞ 5.5mg/kg/d 者） Habib 等 42 例重复活检： 18 例无变化， 15 例灶性病变， 9 例广泛间质纤维化和小管 萎缩，而同时临床肾功检查尚无变化。（监测：药物血浓度、尿酶、尿生化、必要时肾穿）

CsA 应用中的问题 其它： 血压高、血钾高多见 龈增生、低镁、肝功损伤、感觉异常、 震颤等

霉酚酸酯（ MMF)(骁悉） 水解产物 MPA 抑制鸟嘌呤核苷酸合成，从而阻断

DNA 、 RNA 合成，抑制细胞生长 鸟嘌呤核苷酸合成两途径 1 经典合成途径：从头合成途径（ de novo pathway) 本药抑制次黄嘌呤脱氢酶（ IMPDH) 2 补救途径（ Salvage pathway) T.B 细胞高度依赖经典途径 其它细胞则可两个途径合成 故 MMF选择性影响淋巴细胞且副作用少

霉酚酸酯 器官移植 自身免疫性疾病，系统性血管炎 肾小球疾病 15~20mg/kg.d （最大 1.0~1.5g/d ) 3~6月 副作用：胃肠反应、胰腺炎、出血性胃肠炎、 肝酶高、白细胞减少 感染（尤其带状疱疹） 其它：皮疹、肌痛、乏力、光敏、口炎、 手足抽搐、高血钾、血尿酸增高、 肺纤维化等

其它免疫抑制剂 他克莫司（ tacrolimus): 肝移植 25 例：完全缓解 10 （ 40% ） 部分缓解 2 但停药复发（ 26% ） 副作用：胃肠反应、高血压、震颤、 头痛、知觉异常、血白细胞增多、 高血糖、高血钙、低磷、感染 FK 506 硫唑嘌呤 长春新碱 雷公藤

血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂及 AII受体拮抗剂 效果：降低血压，影响小球血液动力学， 减轻蛋白尿， 影响局部细胞增生及基质积聚 改善肾小球滤过膜的孔径选择性 1991 Milliner: SR NS 病儿 尿蛋白下降 50% 2000 Delucchi: 依那普利及泼尼松 QOD, 13 例患儿水肿消、 80% 尿蛋白减少（ 5.4g/m2/d 至 1.

1) 球蛋白下降尤甚

ACEI 应用注意事项 肾功能减退时是否应用：平衡利弊 2001 意大利：雷米普利治 61 例

（ GFR10~30 ）者，仍可使GFR下降减少 22% ，发展至 ESRD危险减少 33% （当 GFR ＞ 50 时能最大保护） 肾动脉狭窄（双）或孤立肾 + 肾动脉狭窄，高血钾不用

高血脂的治疗 高血脂：血管病变、肾毒性、高粘滞血症 降脂药：他汀类 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰 辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂 效应：降脂 非降脂作用：改善局部单核浸润，减少系膜细胞增生及基质增加、间质炎症及纤维化 高血压之控制：急性时 B 阻滞剂及钙通道阻滞剂 慢性 ACEI