第二章 第二章

药物对机体的作用—药效学 药物对机体的作用—药效学

主要内容主要内容

第一节 药物的基本作用第一节 药物的基本作用第二节 受体理论第二节 受体理论第三节 药效学概述第三节 药效学概述

一、药物作用的性质和方式一、药物作用的性质和方式

（一）药物作用的性质（一）药物作用的性质

● ● 原发作用原发作用

● ● 药物效应药物效应

- - 兴奋与兴奋药兴奋与兴奋药

- - 抑制与抑制药抑制与抑制药

- - 抑制或杀灭病原体抑制或杀灭病原体

- - 补充机体缺乏的必需的物质 补充机体缺乏的必需的物质

第一节 药物的基本作用第一节 药物的基本作用

（二）药物作用的方式（二）药物作用的方式

● ● 局部作用：如局部麻醉药引起局麻作用 局部作用：如局部麻醉药引起局麻作用

● ● 全身作用：又称吸收作用或系统作用全身作用：又称吸收作用或系统作用

二、药物作用的选择性和两重性二、药物作用的选择性和两重性

（一） 药物作用的选择性（一） 药物作用的选择性

指药物对某些组织器官有作用或作用强而对另指药物对某些组织器官有作用或作用强而对另外一些组织器官无作用或作用弱外一些组织器官无作用或作用弱

1. 治疗作用 指达到防治效果的作用

● 对因治疗：治本

● 对症治疗：治标

（二）药物作用的两重性

─ 治疗作用治疗作用─ 不良反应不良反应

变态反应变态反应：机体受药物刺激，发生异常的免疫反应 ：机体受药物刺激，发生异常的免疫反应 继发性反应继发性反应：由于药物治疗作用引起的不良后果，如：由于药物治疗作用引起的不良后果，如

二重感染。二重感染。 后遗效应后遗效应： 残存的生物效应 ： 残存的生物效应 致畸、致癌、致突变致畸、致癌、致突变

2. 2. 不良反应不良反应 副作用副作用：药物在治疗量出现的与治疗无关的不适反应 ：药物在治疗量出现的与治疗无关的不适反应 毒性反应毒性反应：用药剂量过大或用药时间过长而引起的不 ：用药剂量过大或用药时间过长而引起的不

良反应良反应急性毒性 急性毒性 慢性毒性慢性毒性

第二节 受体理论第二节 受体理论

一、受体的基本概念一、受体的基本概念

● ● 受体是与配体结合的位点受体是与配体结合的位点

二、受体的特性二、受体的特性

饱和性、特异性、可逆性、高亲和力、结构专饱和性、特异性、可逆性、高亲和力、结构专一性、立体选择性、区域分布性、亚细胞或分一性、立体选择性、区域分布性、亚细胞或分子特征、生物体存在内源性配体子特征、生物体存在内源性配体

三、受体类型和受体调节三、受体类型和受体调节

（一）（一）受体类型受体类型

● ● 细胞膜受体 细胞膜受体 如胆碱受体、肾上腺素受体等如胆碱受体、肾上腺素受体等

● ● 胞浆受体 胞浆受体 如肾上腺皮质激素受体等如肾上腺皮质激素受体等

● ● 胞核受体 胞核受体 如甲状腺素受体如甲状腺素受体

含离子通道的受体含离子通道的受体 GG 蛋白偶联受体蛋白偶联受体 具有酪罗氨酸激酶活性的受体具有酪罗氨酸激酶活性的受体 调节基因表达的受体调节基因表达的受体

按信息传导过程等分类按信息传导过程等分类

含离子通道的受体含离子通道的受体 GG 蛋白偶联受体蛋白偶联受体

具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体 调节基因表达的受体调节基因表达的受体

（二）（二）受体调节受体调节

● ● 向下调节向下调节（衰减性调节）：（衰减性调节）：

长期使用激动剂，可使受体数目减少长期使用激动剂，可使受体数目减少

● ● 向上调节向上调节（上增性调节）：（上增性调节）：

长期使用拮抗剂，出现受体数目增加长期使用拮抗剂，出现受体数目增加

● ● 同种调节和异种调节同种调节和异种调节

MM 受体受体

BZBZ 对对 GABA GABA

四、受体学说四、受体学说

（一）（一）占领学说占领学说

● ● 亲和力亲和力 药物与受体的结合能力 药物与受体的结合能力

● ● 内在活性内在活性 是指药物产生类似递质激动受体的效应 是指药物产生类似递质激动受体的效应

（二）（二）速率学说速率学说

（三）（三）变构学说变构学说（二态学说）（二态学说）

● ● 无活性的静息态（无活性的静息态（ RR ））

● ● 有活性的活化态（有活性的活化态（ R*R* ））

1. 1. 激动剂 可与 激动剂 可与 R*R* 结合引起生物效应结合引起生物效应

2. 2. 拮抗剂对拮抗剂对 RR 亲和力较大，结合后不产生生理效应亲和力较大，结合后不产生生理效应

3. 3. 部分激动剂与部分激动剂与 R*R* 及及 RR 都有一定的亲和力。但内在活都有一定的亲和力。但内在活性性

低， 作用微弱低， 作用微弱

第三节 药效学概述第三节 药效学概述

作用于受体的药物作用于受体的药物

药物作用机制药物作用机制

药物的构效关系与量效关系药物的构效关系与量效关系

(( 一一 ) ) 激动剂和部分激动剂激动剂和部分激动剂 1 . 1 . 激动剂激动剂 (agonist, or full agonist)(agonist, or full agonist)

一、作用于受体的药物一、作用于受体的药物 有很大的亲和力和内在活性，与受体产生最大效应 Emax

pDpD2 2 激动参数激动参数

2. 部分激动剂 (partial agonist)具有一定的亲和力，但是内在活性低，与受体结合后只产生较弱的效应。（小剂量激动，大剂量拮抗）

1. 竞争性拮抗剂 (competitive antagonist):

( 二 ) 竞争性和非竞争性拮抗剂

拮抗剂 (B) 与激动剂 (A) 竞争相同的受体 竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的 拮抗剂内在活性 ß=0 （曲线平行右移 )

随拮抗剂浓度增加 , 激动剂 A+B 的累积浓度效应曲线平行右移

斜率和最大效应不变。

2.2. 非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂 (non-competitive antagonist):(non-competitive antagonist):

拮抗剂内在活性拮抗剂内在活性 ß=0ß=0 （曲线右移，斜率降低，最（曲线右移，斜率降低，最大效应压低）大效应压低）

拮抗剂拮抗剂 BB 与激动剂与激动剂 AA 争夺非同一受体，它与受争夺非同一受体，它与受体结合后妨碍体结合后妨碍 AA 与特异性受体结合。或竞争同一与特异性受体结合。或竞争同一受体，但共价键结合受体，但共价键结合

不断提高不断提高 AA 药浓度也不能达到单独使用药浓度也不能达到单独使用 AA 药时药时的最大效应的最大效应

斜率降低，最大效应降低斜率降低，最大效应降低 非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂 BB 也可使也可使

激动剂激动剂 A+BA+B 的量效曲线右移。的量效曲线右移。

非特异性药物非特异性药物 与理化因素性质有关与理化因素性质有关

二、药物作用机制二、药物作用机制 (mechanism of drug action)(mechanism of drug action)

渗透压 渗透压 甘露醇 硫酸镁甘露醇 硫酸镁

pH pH 氢氧化铝氢氧化铝

络合作用 络合作用 二巯基丁二酸钠二巯基丁二酸钠

… … … …

特异性药物特异性药物

与化学结构相关，与化学结构相关，为结构特异性药物，为结构特异性药物，

● ● 对受体的激动或拮抗 对受体的激动或拮抗

● ● 影响递质释放或激素分泌 影响递质释放或激素分泌

● ● 影响自身活性物质 影响自身活性物质 ASP ASP

● ● 影响酶活性 影响酶活性

● ● 影响离子通道 影响离子通道

11．配体跨膜调节胞浆基因表达 ．配体跨膜调节胞浆基因表达 甾体激素甾体激素

22．配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶 ．配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶 胰岛素胰岛素

33．配体闸门通道 ．配体闸门通道 GABAGABA 受体受体

44．膜受体活化经．膜受体活化经 GG 蛋白转导信号到效应酶蛋白转导信号到效应酶

药物作用和信号转导药物作用和信号转导

●● 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶

●● 抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶

●● 调节离子通道调节离子通道

●● 激活钙和肌醇磷脂代谢激活钙和肌醇磷脂代谢

●● 激活鸟苷酸环化酶激活鸟苷酸环化酶

(3) (3) 调节离子通道调节离子通道(2) (2) 抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶

直接偶联调节直接偶联调节间接调节 间接调节 CACA 活化活化 AC AC 产生产生 cAMP cAMP 激活激活 APAPK K

AchAch 激活激活 MM 受体，受体， GG 蛋白介导开放蛋白介导开放 KK 通道，通道，细胞膜超极化细胞膜超极化

GG 蛋白开放蛋白开放 CaCa 通道 通道

CaCa 通道开放通道开放

（（ 11 ）激活腺甘酸环化酶）激活腺甘酸环化酶

膜受体活化经膜受体活化经 GG 蛋白转导信号到效应酶蛋白转导信号到效应酶

配体配体

PLCPLC

PIPPIP22

IPIP33

GG 蛋白蛋白

受体受体

胞浆胞浆

CaCa释放释放

MLCK MLCK 平滑肌收缩平滑肌收缩

与肌钙蛋白与肌钙蛋白 C C 骨骼肌收缩骨骼肌收缩

CaM Ca-CaM CaM Ca-CaM 酶激活酶激活

CPKCPK

AAAA

（（ 44 ）激活钙和肌醇磷脂代谢）激活钙和肌醇磷脂代谢

DAGDAG

PGsPGs

PLAPLA22

脱酰基脱酰基

丝、苏氨酸磷酸化丝、苏氨酸磷酸化

(+)

Ca (+)

（（ 55 ）激活鸟苷酸环化酶）激活鸟苷酸环化酶

这种信号传递途径的最大优点是使信号加强。这种信号传递途径的最大优点是使信号加强。与信号传递链中的酶（如腺苷酸环化酶）结合后，与信号传递链中的酶（如腺苷酸环化酶）结合后，细胞外微弱的信号在胞内被转换成强信号。在前细胞外微弱的信号在胞内被转换成强信号。在前面的例子中，仅一个肾上腺素分子就可以激生大面的例子中，仅一个肾上腺素分子就可以激生大量的量的 cAMP.cAMP.

三、药物的构效关系与量效关系三、药物的构效关系与量效关系(( 一一 ) ) 药物的构效关系药物的构效关系 疗效与化学结构的统一性疗效与化学结构的统一性

乙烯雌酚与雌二醇比较乙烯雌酚与雌二醇比较

萘普生对映体萘普生对映体

奎尼丁，左旋抗疟；氯霉素，左旋抗菌奎尼丁，左旋抗疟；氯霉素，左旋抗菌

抗炎作用强

指在一定剂量范围内，剂量与效应间关系药物指在一定剂量范围内，剂量与效应间关系药物剂量的大小与血药浓度高低成正比。血药浓度高低剂量的大小与血药浓度高低成正比。血药浓度高低与药效的强弱有关。与药效的强弱有关。

（二）药物的量（二）药物的量 -- 效关系效关系 : (dose-response relationship): (dose-response relationship)

最小有效量最小有效量 (minimum effect dose)(minimum effect dose) 能引起药理效能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）称最小有效量或阈应的最小剂量（或最小浓度）称最小有效量或阈剂量。 剂量。 or threshold dose, or threshold dose,

极量极量 出现疗效的最大剂量称极量，或安全用药的 出现疗效的最大剂量称极量，或安全用药的最大限度。最大限度。

最小中毒量最小中毒量 (minimum toxic dose)(minimum toxic dose) 出现中毒症状出现中毒症状的最小剂量的最小剂量

2.2. 量反应和质反应曲线量反应和质反应曲线 ::

(1)(1) 量反应量反应 (graded response)(graded response)

药理效应强度可用数字或量的分级表示药理效应强度可用数字或量的分级表示

●● 药物强度或效价就是看产药物强度或效价就是看产生相等效应时药物剂量的差生相等效应时药物剂量的差别别

●● 效能效能 (efficacy)(efficacy) 指药物的最指药物的最大效应，比较效应的差别大效应，比较效应的差别

●●半数有效量（半数有效量（ EDED5050 ））指最指最大效应一半所用的药物剂量大效应一半所用的药物剂量

●● 斜率斜率 (slope): (slope): 在曲线中段最大在曲线中段最大 ,, 表示剂量稍表示剂量稍有变化有变化 ,, 效应增减很大效应增减很大 ..

● ● 效价效价 (potency)(potency)

（（ 22 ）质反应）质反应 (quantual response) (quantual response)

观察的药理效应是用阳性或阴性 观察的药理效应是用阳性或阴性

● ● 半数有效量（ 半数有效量（ EDED5050 ）） 指半数实验动物出现阳性 指半数实验动物出现阳性反应的药物剂量反应的药物剂量

● ● 半数致死量（半数致死量（ LDLD5050 ））指半数实验动物死亡的药指半数实验动物死亡的药物剂量物剂量

● ● 治疗指数（治疗指数（ TITI ）） 用 用 LDLD5050/ED/ED5050 表示。此数值越表示。此数值越大越安全。 大越安全。

●●安全指数安全指数 LDLD55/ED/ED9595 表示。表示。

●●安全界限安全界限 （ （ LDLD11-ED-ED9999 ）） /ED/ED9999 表示。表示。

用后二者评价药物的安全性，比用治疗指数用后二者评价药物的安全性，比用治疗指数评价更好。评价更好。

安全范围安全范围 (margin of safety)(margin of safety) 最小有效量和最最小有效量和最小中毒量之间的距离 。小中毒量之间的距离 。