肿瘤侵袭转移研究进展的几个新热点

方伟岗北京大学医学部

2010.5.23

进入 21 世纪的主要发现及研究进展• 肿瘤转移的“干细胞”假说• 肿瘤表型转换 -EMT 的作用• 肿瘤细胞“休眠”与苏醒的调节机制• 器官特异性转移的新假说“ pre-metastatic niche”• 肿瘤间质及宿主因素在侵袭转移中的重要作用• 肿瘤转移相关基因研究 ( 基因表达谱 , 全基因组分析 )- 转

移并非单一基因控制 .• 肿瘤转移可以发生在肿瘤演进的早期 - 利用原发瘤的早期

诊断• 转化医学

– 肿瘤转移的分子诊断及靶向治疗 (Her2/neu, Gleevec, EGFR, VEGFR…)

– 骨髓及外周血中播散肿瘤细胞的检测及临床意义

The conceptual framework of metastasis

Albini A, et al. Cancer Metastasis Rev (2008)

肿瘤干细胞与侵袭转移

Cancer Stem Cells (CSC)

• 肿瘤中仅少数细胞具有在移植的实验动物体内形成肿瘤的能力

• 可以通过不同表面标记将肿瘤群体中肿瘤干细胞与其他细胞群分离开

• 肿瘤干细胞形成的肿瘤仍然包含原肿瘤中的所有亚群。

不同人肿瘤干细胞的表面标记 （ 1 ）

Yang YM.(2008) Cancer Investigation

不同人肿瘤干细胞的表面标记 （ 2 ）

Yang YM.(2008) Cancer Investigation

肿瘤干细胞与转移• 只有 CSC 才能启动及维持转移瘤的生

长 • CSC 的多潜能及可塑性使其更适于在

陌生环境中的生存 • TICs (tumor initiating cells) are enriched in

breast cancer patients after common treatments, indicating their intrinsic therapeutic resistance.

• 乳腺癌病人骨髓中发现的早期播散的肿瘤细胞具有乳腺癌干细胞表型 (Balic M, et al:

Clin Cancer Res 12: 5615-5621, 2006)

• 乳腺癌病人微转移灶分离的细胞中富含CD44+CD24- 细胞（干细胞标记）

Braun, S. et al. New Engl. J. Med. 353, 793–802 (2005)

Cancer Res 2008;68(17):6932–41

•转移性结肠癌细胞含有克隆性增殖的具有所有干细胞特 征的细胞

•自我更新•分化成为结肠细胞

将这些细胞注射实验动物体内可产生相似于人体的肿瘤

Hermann PC.

在胰腺癌中存在两种干细胞亚群 : • CD133+ cells 维持原发瘤的生长及迁

移 ;• CD133+ cells /CXCR4+ cells 形成转

移 Cell Stem Cell 1, 313 (2007)

Bjerkvig R, Nature Rev Cancer 2005

Dalerba P, Annu. Rev. Med. 2007

上皮－间质转换（ EMT ）

Epithelial-Mesenchymal Transitions

Voulgari A. BBA 1796 (2009)

M. Sabbah et al. Drug Resistance Updates 11 (2008)

Wells A. Clin Exp Metastasis (2008)

E-Cad

Re-expr of E-Cadat meta site

EMT 与 MET

Iwatsuki M. Cancer Sci 2010

EMT generates cancer stem-like cells from epithelial cancer cells

Ouyang G. Cell. Mol. Life Sci. 2010

Cell 133, 704–715, May 16, 2008

• 在永生化人乳腺上皮(HMLEs) 中诱导 EMT 可导致 产生间质表型 及干细胞标记物表达• 这些细胞形成乳腺微球的能力增加 －乳腺上皮干细胞的一个特性 • 从乳腺及乳腺癌分离的干细胞样细胞表达 EMT 标记物 .

226 blood samples of 39 metastatic breast cancer during a follow-up for the expression of the stem cell marker ALDH1 and markers for EMT.Results showed that a major proportion of CTC of metastatic breast cancer patients shows EMT and tumor stem cell characteristics.

Ouyang G. Cell. Mol. Life Sci. 2010