血脂康调整血脂血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究对冠心病二级预防的研究

国家九五攻关课题编号： 96-906-02-10

China Coronary Secondary Prevention Study

(CCSPS)

课题牵头单位：中国医学科学院 阜外心血管病医院

课题协作单位：全国 19 城市 66 家医疗中心

课题负责人：陆宗良

CCSPS 协作单位分布图

组织机构（一）

指 导 委 员 会指 导 委 员 会

主任：方 圻 陶寿淇主任：方 圻 陶寿淇

道德伦理委员会道德伦理委员会 执行委员会执行委员会

组织机构（二）

执行委员会

随机双盲、资料收集统计组

临床质控、事件及终点评判组

药物不良反应监督评判组

秘书组实施监督组

血脂测定质控组

研究背景（一）

近年来， WOS 、 TexCAPS 、 4S 、 CARE及 LIPID 等大型临床试验已经揭示：通过调整血脂可以明显改善冠心病患者的临床预后，提高生活质量，减轻社会负担。

研究背景研究背景（二）（二）

但是，以上试验都是使用国外但是，以上试验都是使用国外

研制的他汀类药物，在西方人研制的他汀类药物，在西方人

群中进行的。群中进行的。

在东方人群中尚未进行过类似研究

研究背景研究背景（三）（三）

研究目的与意义研究目的与意义（一）（一）

东方人群 (CCSPS)

西方人群 (WOS 、 TexCAPS 、 4S 、 CARE 、 LIPID)

差 别差 别血脂水平

CHD 发病率死亡率 膳食

遗传基因

生活方式

研究目的与意义（二）

在与西方发达国家相比血清胆固醇水平与冠心病发病率和死亡率均相对较低的东方人群中，通过应用血脂康调整血脂，以判定： 能否降低再次心肌梗死的发生率及冠心病死亡率 能否减少脑卒中发生率与死亡率 能否减少 PCI/CABG 需求 能否减少总死亡率 观察血脂康的长期疗效与安全性

研究目的与意义研究目的与意义（三）（三）

本研究的主要目的是判定服用血脂本研究的主要目的是判定服用血脂

康胶囊能否减少冠心病患者再次发康胶囊能否减少冠心病患者再次发

生不良事件，能否减轻社会负担，生不良事件，能否减轻社会负担，

能否节省医疗开支。能否节省医疗开支。

研究设计（一）

双盲、随机、安慰剂对照试验

设计观察病例 :4000 例 ( 正式入选 4870 例 ) 观察对象： 18 ～ 75 岁中国的男女心梗后存活者 血清总胆固醇水平 4.40 ～ 6.47mmol/L(170-250mg/

dl) ； 血清甘油三酯水平≤ 4.52mmol/L(400mg/dl) 随诊时间：预计平均 4 年

TC>170-250mg/dl

TC>170-250mg/dl

TG<400mg/dl TG<400mg/

dl

28天－3个月内

3个月-5 年 随机

AMI 后 5 年内 4周

平均随访 4年

18-75 岁AMI 后

血脂康 +饮食控制

安慰剂 +饮食控制

安慰剂

+

饮食控制1个月

研究设计（二）

研究用药

国际著名的三项冠心病二级预防研究 （ 4S 、 CARE 、 LIPID), 均是使用西方国家 研制的他汀类药物。 本课题选用中国研制的调脂药 ------ 血脂康胶囊。

主要终点

冠心病事件 包括：非致死性心肌再梗死 致死性心梗 冠心病猝死 其他冠心病死亡 *

**心衰、严重心律失常心衰、严重心律失常

次要目标次要目标

11 、其它心脑血管病事件、其它心脑血管病事件22 、非心血管病事件、非心血管病事件 （肿瘤、意外伤亡、自杀等）（肿瘤、意外伤亡、自杀等）

33、、 PCIPCI 及及 CABGCABG 的需求 的需求 44 、总死亡、总死亡

治疗计划

1. 血脂康或安慰剂 ,0.6g,Bid ；

2. 服药后 6-8周及每半年检测血脂及安全指标；

3. 随诊登记服药情况及发生的事件。

经费来源国家拨款 国家拨款 8585万元万元 RMRMBB (3.2%)(3.2%)

2567.52567.5万元万元 RRMBMB

(96.8%)

资助单位：北京北大维信生物科技有限公司

入选病例基本情况

基本资料项 目 治疗组

n = 2429

对照组 n= 2441

P值

性别（ n ）

男女

1996(82.17%)

433(17.83%)

1990 （ 81.52% ）

451(18.48%)

 

NS 年龄（岁）

男女

58.1 9.9

62.9 6.7

58.0 9.7

62.6 7.4

BMI 24.8 2.9 24.7 2.8

血压（ mmH

g ）

收缩压舒张压

129.0 17.4

80.1 10.4

128.6 17.6

79.9 10.1

心率（次 / 分） 74.5 9.3 74. 3 9.0

病史与用药基本情况 对照组 %

n= 2441治疗组 %n= 2429

P值

病 

史

吸烟 824(33.92%) 865(35.44%)     

NS

饮酒 344(14.16%) 356(14.58%)(2 型 ) 糖尿病 285(11.68%) 306(12.60%)

高血压 1341(54.94%) 1363(56.11%)

基本用药

阿司匹林 2307(94.51%) 2301(94.73%)β- 阻滞剂 1348(55.22%) 1377(56.69%)

ACEI 1211(49.61%) 1182(48.66%)硝酸酯 2241(91.81%) 2211(91.03%)

钙拮抗剂 905(37.07%) 886(36.48%)

血脂资料

对照组 n=2441 治疗组 n=2429 P 值

TC

TG

LDL-C

HDL-C

207.6 25.4

164.2 73.9

129.1 28.6

46.0 14.9

207.2 26.2

164.2 76.6

128.9 28.4

45.9 14.5

NS

NS

NS

NS

单位单位 :mg/dl:mg/dl

本研究，治疗组和对照组患者在基本资料、病史与用药、血脂资料等方面均无显著差别，具有可比性。

与国外同类研究比较 , 本研究入选的患者 TC, LDL-C 水平更低 , 而 HDL-C水平较高。因而本研究在调整血脂及预防临床事件方面取得良好结果的难度更大。

与国外他汀类二级预防试验血脂基线水平比较

0

50

100

150

200

250

300

TC TG LDL-C HDL-C

4SCARELI PI DCCSPS

259209218207

132155142

164

188

139150129

45.8 3936 46血脂

水平

(mg/

dl)

研究结果

病例随访及血脂变化结果

本研究入选病例从 1996 年 11月开始，至 2003 年 12 月 31 日结束病例随访，共计入选病例 4870 例 , 平均随访 4 年 , 最长随访达 7 年。

病例随访情况

组别 <0.5 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5

组别 4 4.5 5 5.5 6 6.5 7

对照组 (n) 137 2304 2153 2020 1919 1812 1720 1463 治疗组 (n) 134 2295 2151 2026 1931 1852 1753 1526 共计 (n) 271 4599 4304 4046 3850 3664 3473 2989 对照组 (n) 1287 1085 804 594 397 236 46治疗组 (n) 1333 1135 862 661 420 266 54 共计 (n) 2620 2220 1666 1255 817 502 100

随访时间( 年 )

　对照组（ n=244

1 ）　治疗组（ n=242

9 ） P值例数 ％ 　例数 ％

47 1.93 46 1.89 0.9357

失访情况

课题随访工作质量高，失访率在治疗组

和对照组都小于 2%，远低于国际大型

临床研究可接受的失访率。

指标名称　

对照组 治疗组P值

差值 ％ 差值 ％

TC -6 -2.9 -27.3 -13.2 <0.0001

TG -8.8 -5.3 -24.7 -15.0 <0.0001

LDL-C -4.5 -3.5 -26 -20.2 <0.0001

HDL-C +0.3 +0.7 +2.2 +4.9 0.006

随访 3.5 年时测定

血脂变化

血清 TC 水平变化

入选值 6-8W 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 随访时间

( 年 )

对照组

血脂康组

mg/dl

血清 LDL-C 水平变化

入选值 6-8W 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 随访时间

( 年 )

对照组

血脂康组

mg/dl

血清 TG 水平变化

入选值 6-8W 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 随访时间

( 年 )

对照组

血脂康组

mg/dl

血清 HDL-C 水平变化

入选值 6-8W 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 随访时间

( 年 )

对照组

血脂康组

mg/dl

各类临床事件统计结果

主要终点事件主要终点事件 ------ 冠心病事件冠心病事件主要终点事件包括主要终点事件包括 :: 非致死性非致死性 AMIAMI 致死性致死性 AMIAMI 冠心病猝死冠心病猝死 其他其他 CHDCHD 死亡死亡

危险性危险性↓↓ 45.1% 45.1% p<0.0001p<0.0001

主要终点事件（冠心病事件）在两组发生的例数

事件名称 对照 组 n=2441

n %

治疗 组 n=2429

n %

组间差值%

P 值

非致死性 AMI

致死性 AMI

冠心病猝死 其他 CHD 死亡*

总计

120 4.92

28 1.15

67 2.74

39 1.60

254 10.41

47 1.93

19 0.78

51 2.10

22 0.91

139 5.72

-60.8

-32.2

-23.4

-43.1

-45.1

<0.0001

0.1928

0.1432

0.0299

<0.0001

* 心衰、严重心律失常

无冠心病事件发作的生存病人

随访时间（年）

危险性降低 45%P<0.0001

治疗组

对照组

冠心病事件包括冠心病事件包括 :: 非致死性非致死性 AMIAMI 致死性致死性 AMIAMI 猝死猝死 其他其他 CHDCHD 死亡死亡

主要终点事件（冠心病事件）生存函数

危险性危险性↓↓ 31.0% 31.0% p=0.0p=0.0048048

冠心病死亡包括 :

致死性 AMI

冠心病猝死

其它 CHD 死亡

主要终点事件 - 冠心病死亡

累积生存率

随访时间（年）

危险性降低 31%P=0.0048

治疗组

对照组

冠心病死亡包括 :

致死性 AMI

猝死

其它 CHD 死亡

主要终点事件 - 冠心病死亡生存函数

危险性危险性↓↓ 56% 56% p<0.0p<0.0001001

急性心肌梗死事件包括 : 致死性 AMI 非致死性 AMI

主要终点事件 -急性心肌梗死

随访时间（年）

危险性降低 56.0%P<0.0001

治疗组

对照组

急性心肌梗死事件包括 : 致死性 AMI 非致死性 AMI

无急性心肌梗死发作的生存病人

主要终点事件 --急性心肌梗死生存函数

危险性危险性↓↓ 33.0% 33.0% p=0.0p=0.0003003

总死亡包括 : 冠心病死亡 其他心血管病死亡 脑血管病死亡 肿瘤死亡 自杀死亡 意外暴力死亡 其 它

临床事件 — 总死亡临床事件 — 总死亡

死因 对照 组 n=2441 n %

治疗 组 n=2429 n %

组间差值% P 值

冠心病死亡总计 致死性 AMI 猝 死 其他 CHD 死亡 其他心血管病死亡脑血管病死亡肿瘤死亡自杀死亡意外暴力死亡其 它总 计

134 28 67 39 213 29 2 1 8 189

5.491.152.741.60 0.080.531.190.080.040.337.74

92 19512211213017126

3.790.782.100.910.040.490.540.000.040.295.19

-31-32-23-43-50-8-55-100-----12-33

0.00480.1928 0.14320. 02991.00000.85070.01380.49991.00000.80330.0003

死亡事件在两组发生的例数

累积生存率

随访时间（年）

危险性降低 33.0%P=0.0003

治疗组

对照组

总死亡事件生存函数

次要事件包括次要事件包括 :: 脑卒中脑卒中 肿瘤肿瘤 PCI/CABGPCI/CABG

危险性危险性↓↓ 31.1%31.1% p=0.00 p=0.0004 04

临床事件 — 次要事件临床事件 — 次要事件

事件名称 对照 组 n=2441 n 次 /1000

治疗 组 n=2429 n 次 /1000

组间差值

%P 值

脑卒中存活 死亡 总计 肿 瘤 存活 死亡 总计PCI/CABG

总 计

72 13 8521 29 50 110

245

29.55.334.88.6 11.920.545.1

100.4

51 12631913 32 73 168

21.04.925.97.85.413.230.1

69.2

-29-8-26-9-55-36-33

-31

0.08860.85080.10230.76280.01370.05010.0097

0.0004

次要事件在两组发生的例数

危险性危险性↓↓ 33.3% 33.3% p=0.0p=0.0097097

次要事件 -- PCI/CABG 需求

注： PCI 经皮冠状动脉介入治疗 CABG 冠状动脉架桥术

与国外他汀类二级预防试验事件疗效比较

-30

-9

-22

-33 -35

-25-24

-45-42

-24-24

-31

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

总死亡 冠心病事件 冠心病死亡

4SCARELI PI DCCSPS

降低事件危险%

Simvastatin20-40mg/d, provastatin40mg/d, 血脂康 1200mg/d

CCSPS 与 CARE 试验比较CARE CCSPS

患者 心肌梗死后 心肌梗死后病人数 4159 4870

基线血脂水平 TC 209 207

LDL-C 139 129

服药 普伐他汀 40mg/d 血脂康 1.2g/d(含有洛伐他汀 10mg/d)

随访 5 年 4 年

CARE CCSPS

结果 TC -20% -13%

LDL-C -28% -20%

第一终点 非致死性 AMI 及 冠心病死亡

-24% (P=0.003)

-45%(P<0.0001)

所有冠心病死亡 -24%(P<0.001) -31%(P=0.0048)

总死亡 -9%(P>0.05 ） -33%(P=0.0003)

CCSPS 与 CARE 试验比较

药物安全性

名称对照组 n＝ 2441 　治疗组 n＝ 2429 　

P值n 次 /1000

人 　n 次 /1000 人 　胃肠道反应 14 5.7 20 8.2 0.346

9 精神神经症状 6 2.5 2 0.8 0.158

6 过敏反应 8 3.3 11 4.5 0.484

0 肌无力或肌痛 4 1.6 5 2.1 0.733

2 性功能障碍 5 2.0 0 0.0 0.025

3 关节痛 0 0.0 2 0.8 0.1573 排尿困难 1 0.4 0 0.0 0.317

4 皮下血肿 0 0.0 2 0.8 0.317

4 其 它 1 0.4 1 0.4 0.997

2 总 计 39 16.0 43 17.7 0.684

2

因不良反应终止病例 28 1.15% 　37 1.52% 　0.2527

临床不良反应轻微临床不良反应轻微

指标对照组（ 2441 例） 　 治疗组

（ 2429 例） 组间 差值％ P值

n ％ 　 n ％ALT (>ULN ×3) 22 0.90 15 0.62 -31.1 0.254

2 CK (>ULN ×5) 2 0.08 0 0.00 -100.0 0.499

9 (>ULN ×10) 1 0.04 0 0.00 -100.0 1.000

0 Cr (>ULN) 89 3.65 10

4 4.28 17.3 0.2557

BUN (>ULN) 131 5.37 　 124 5.10 -5.03 0.681

9

实验室指标异常者较少实验室指标异常者较少

在本研究中，血脂康在临床不良反应、实验室安全指标方面与对照组比较，没有发现明显的差别，表明长期服用血脂康是安全的。

研究总结

TC-13.2%

TG-15.0%

血脂康综合调脂疗效确切

LDL-C-20.2%

HDL-C4.9%

总 结总 结（一）（一）

本研究显示

在血清胆固醇水平相对较低的冠心病人群中，服用血脂康能显著降低临床事件

总 结总 结（二）（二）

降低冠心病事件危险 45.1% 降低次要事件危险 31.1% 降低总死亡危险 33.0% 降低冠心病死亡危险 31.0% 降低急性心肌梗死事件危险 56.0% 降低 PCI/CABG需求 33.3% 综合调脂疗效确切 毒副作用小、安全性高 耐受性好

长期服用血脂康

1 、本试验中，只要血脂降到一定程度，即可获得明显的临床益处

2 、中国人为代表的东方人群血脂水平相对较低，常规调脂即可明显获益，既可避免大剂量药物可能产生的毒副反应，又可降低医疗费用

3 、血脂康获得的临床疗效优于同等剂量的化学他汀，这可能与其含有其他协同成分的综合作用有关，血脂康在调整血脂外其他方面的效用对改善预后起了协同作用

总 结总 结（三）（三）

卫生部专家评审组评审意见

二十世纪在西方人群中用国外研制的调脂药物进行过一系列大规模对冠心病二级预防的研究，结果提示了调整血脂对冠心病防治有确切益处，但在饮食习惯、生活方式、血脂水平、冠心病发病率、死亡率都有异于西方人群的中国人群中从未进行过类似的大规模研究。

本专题设计是通过国内 19个省、市、自治区 65 家医院的 4870 例心肌梗死患者，用国内研制的血脂康调整血脂对冠心病二级预防的随机、双盲、安慰剂对照研究。

卫生部专家评审组评审意见

结果显示：治疗前对照组与治疗组的人口资料、血脂水平均无差异，经过长达 7 年 ( 平均 4 年 ) 的治疗随访，与对照组相比，治疗组可使冠心病患者再次发生非致死性心肌梗死的危险降低 60． 8％，冠心病死亡危险降低 31． 0％，冠心病事件危险降低 45． 1％，总死亡危险降低 33． 0％， PCI 和／或 CABG 的需求减少 33．3％，均有非常明显的统计学差异；脑卒中危险也有降低的趋势。

卫生部专家评审组评审意见

未发现治疗组肿瘤或其他不良事件增加，不良反应与对照组无明显差异。本研究填补了国际上在东方人群中调整血脂对冠心病二级预防的研究空白，在患者胆固醇水平较低的情况下，用血脂康治疗得出了有益的结果。

卫生部专家评审组评审意见

本专题研究对中国人的冠心病二级预防的调脂治疗具有广泛的代表性，将对我国的冠心病防治工作产生重大的影响，既有社会效益也有经济效益，为发展民族医药产业作出了有意义的贡献。

• 该课题设计先进合理、方法科学、结果可信。 通过验收 评价：优秀

卫生部专家评审组评审意见

总 结总 结（四）（四）

本研究本着以科技成果推动中国医药产业的原则，精心在国产药物中遴选高效调脂药物。本研究结果将增强以血脂康为代表的国产药物的国际影响力和市场竞争力，为发展民族产业作出贡献。

我国冠心病病人数以百万计，且逐年增加，给国家造成了巨大的经济负担和社会负担，本研究表明，调脂治疗能减少冠心病患者临床事件，延长寿命，并节约为无创和有创疗法救治冠心病患者所支付的庞大医疗费用。对于提高我国心血管疾病的预防、治疗水平，发展我国医药卫生事业具有重大意义。

Thank you!