恐怖を越えて : 血液で感染する病原体と医療従事者

National HIV/AIDS Clinicians’ Consultation CenterNational Clinicians’ Post-Exposure Prophylaxis Hotline

翻訳：広島大学医学部小児科　西村　裕、畝井和彦監訳：広島大学病院エイズ医療対策室　高田　昇

問題点の範囲

• 血液から感染する病原体（ BBP ）の最近の疫学

• 職業で感染する病原体の最近の疫学• いかに血液暴露後の管理が実際の治療の実施

に影響できるか

最近のアメリカでの疫学

• HIV– 約 80~90 万人が感染していて、毎年新たに 4 万人

が感染していると推測される

• C 型肝炎– 390 万人が感染していると推測される ( アメリカ

全人口の 1.8%)

• B 型肝炎– 75~100 万人がキャリア

　職業上での感染について最近の疫学

• HIV– 医療従事者で職業中に感染した例は 57 件報告さ

れており、その他恐らく職業上で感染したと推定される例が 138 件ある

• C 型肝炎– 1~2% の医療従事者が感染している ( 全人口の感

染率と差はない )

• B 型肝炎– 1983 年には年間 1600 人が感染していたが、 1995

年には年間 400 人になった

血液暴露に対する管理が重要

• 医療従事者は職業上で感染する危険性を持っている

• 暴露を予防することが最も重要である• 暴露後の予防などの適切な治療が危険

性を減少させる• 暴露後の処置のオプションを知ってい

れば感染者のケアに対する恐れを和らげるかもしれない

暴露後の治療の内容

• 危機管理• 危険度の評価• 暴露源の検査データの評価• 暴露後の予防治療• 継続的な経過観察

症例提示

• 27 歳の看護師が、静脈注射後に血液の付着した針で深い針刺し事故を起こした。

• 発端の患者は HIV 陽性で、 AZT/3TC/nelfinavir で治療を受けていた。ウイルス量は数週間前で 122,000 であり、細菌性肺炎の治療のため入院していた。

危機管理

• 血液介在性病原体への暴露は医療従事者にとって、その後の人生を変えるかもしれない。

• 極度の不安に直面する可能性がある。– 感情を否定することなく安心感を持たせる。– 主観的な評価と客観的な評価の隔たりをうめ

る。• 医療者擁護の信念を基本とすること。

症例提示

• この暴露は危険度が高いので、直ちにその看護師は感染症の専門家の診察を受けた。専門家は自分の客観性を確保するため何人かの同僚と話し合って、血液暴露後の予防治療法を選択した。

危険度の決定

暴露の評価暴露源の評価

公衆衛生局による暴露の定義

• 「経皮的な損傷、あるいは粘膜との接触、あるいは正常でない皮膚に、感染を起こしうる血液や組織や体液が接触すること」

Updated Public Health Service Guidelines for the management of Occupational Exposures to HBV, HCV and HIV and Recommendations for PEP. June 29, 2001.

暴露の定義　一般的原則

• HIV 、 HBV 、 HCV が正常な皮膚を貫通することはない

• これらのウイルスは空気感染しない　• Beltrami 他 . ClinMicroRev July 2000.

暴露の定義：体液の感染力

• 明らかに感染力があるもの：– 血液– 精液– 膣分泌物– 血性体液の総て

暴露の定義：体液の感染力

• 感染力のある可能性があるもの　– 髄液– 滑液– 胸水– 腹水– 心嚢水– 羊水– 膿

暴露の定義：体液の感染力

• 血性でない限り感染力のないもの– 便、尿– 鼻汁、痰– 唾液– 汗– 涙– 吐物

危険度の定義暴露１回あたりの感染率• HIV

• 経皮的 0.3%• 経粘膜 0.09%

• HCV• 経皮的 1.8%

• HBV• 経皮的

– e抗原陽性 40%– e抗原陰性 1.5-10%

危険度の定義公衆衛生局のガイドライン

• 針刺し事故– 危険性が低いもの （例：中空でない針で表面だけの外傷）

– 危険性が高いもの （例：大きな中空針、深い穿刺、表面に血液が付着している、針が患者の静脈内や動脈内に使用された）

• 粘膜と正常でない皮膚– 少量（すなわち数滴）– 多量（すなわち血液の飛散）

危険度の層別化　患者対照研究

CDC による患者対照研究

オッズ比 （95%の信頼区間）

深い傷 15 (6.0-41)

血液の付着した機器 6.2 (2.2-21)

静脈内、動脈内の機器 4.3 (1.7-12)

末期患者からの感染 5.6 (2.0-16)

AZT による予防治療 0.19 (0.06-0.52)

MMWR 1995;44:929-33

危険度の層別化インビトロでの研究

• インビトロでの研究– より大きな針でより深く刺すほど血液の移行量は多くなる

Mast et al. JID 1992 168:1589-92

– 手袋は血液の移行する量を減じる– Bennett, Howard. J.Am.Coll.Surg. 1994 178:107-110

• 注射で使用した針のほうが採血で使用した針よりも危険性が少ない

危険度の層別化

• 粘膜や正常でない皮膚への飛沫– 暴露量が多く、暴露時間が長いほど危険であ

る• 噛みつかれること

– 噛みつかれても唾液中に血液がない限り安全である

– 噛んだ方は粘膜で血液の暴露を受け続ける

危険度の層別化：暴露源の評価

• HIV 陽性の場合– ウイルス量と疾患の進行度は？

• HIV の進行度が不明な場合– リスクがある病歴はあるか？– HIV急性感染の徴候があるか？– 検査歴はあるか？

• もし暴露源が不明であれば– 暴露が発生した場所の有病率はどうか？– どのくらいの時間、鋭利なものに暴露されていた

か？

暴露源の評価：検査室での管理

• 暴露源患者の検査結果が判明するまで予防治療を待つべきでない。予防治療開始の決定は臨床的な危険度の評価に基づくべきである。

• 検査法の考慮– HIV抗体の迅速検査法と標準検査法– 抗体検査と直接のウイルス検査– 廃棄する針の検査法はない

暴露源の評価：検査室での管理

• 迅速 EIA 法使用について – 陰性の結果は心配を和らげ過剰な予防治療

を軽減する。– 偽陽性率が標準 EIA より高い。これは背景の感染率が低いところでは、特に注意が必要である。

– 陽性という結果がでたら、必ずウエスタンブロット法か蛍光抗体法で確認する必要がある。

暴露源の評価：検査室での管理

• 24~48時間以内に結果が判明する場合なら、標準 EIA 法の方が優れている。

• 直接のウイルス検査 (p24抗原やウイルス量 ) は、ウインドウ期間であると疑われる場合でない限り薦められない

　　　 診断の標準法でない　　 偽陽性率が高い (2~5%)

暴露の評価：ウインドウ期の扱い方

• 抗体が陽性化するまでの中央値は 4 週間とされている。

• 暴露源が HIV陰性で、最近 3ヶ月に危険のある行為がなく、 HIV急性感染症の徴候がなければ、 HIV は除外できたと考える。

HIV 予防治療：一般的原則

• ほとんどの暴露で感染は起こらない。そのため効果と不利益をよく考慮しなければならない。

• 暴露の危険と暴露源について考慮する。• 医療従事者側の様々な因子を考慮する。

– いま病気を持っているか、薬を飲んでいるか。

– 妊娠しているか、母乳を与えているか。

副作用が上回るかもしれない

•危険度の低い暴露•危険度の低い暴露源•落ちていた針•治療開始の遅れ（ 72時間以上）•他の病気で服薬中の場合の　薬物相互作用•妊娠 ???

予防治療が有用だろう•危険度の高い暴露•陽性患者からの暴露•危険性が高い暴露源•治療開始の遅れがない•毒性が最小限の薬剤　選択

有用性と副作用のバランス

SIV に対する PEP : 確からしさ

• アカゲザルのモデル：– SIV （サル免疫不全ウイルス）の膣内暴露

• 24 時間、 SIV は膣内の樹状細胞に見られた。• 48 時間、 SIV は局所リンパ節に見られた。• 5日後、 SIV は末梢血に見られた。

• 全身性の感染にいたるまでの時間が介入の期間である。

SIV 対する PEP ：有効性

• マカクサルのモデル： SIV を静注で接種• PMPA 予防治療が 48時間前、 4時間後、

24時間後にそれぞれ開始され、 28日間継続された。対照群は未治療とした。

• 治療を受けた動物は感染しなかったが、　 対照群はすべて感染した。 Tsai CC et al. Science270:1197-

1199.

HIV に対する PEP: 有効性

• ACTG 076: ヒトの周産期感染を AZT が減らすことができるか評価するための無作為対照試験であった。

• 垂直感染の危険性は偽薬群の 22.6% から 7.6% に低下した（ AZT単独）。

• ウイルス量の減少だけでは感染の減少を説明しきれない。

HIV に対する PEP: 有効性ニューヨーク公衆衛生局による周産期感染研究

27

6

109

18

1

0.23

0.380.35

0.69

0

5

10

15

20

25

30

AZTなし 出生前 出産時 <48 時間 3-42 日

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

% 感染率

相対危険率

PEP のタイミング：マカクサルに SIV

• マカクサルに SIV を静注で接種。• PMPA を伴う PEP を 28日間、接種後 24,

48 そして 72 時間で開始。対照も治療。– すべてのコントロールは感染。– 24 時間で治療した全例が防御できた。 – 他の治療群の半数は持続的なウイルス血症を

示した。• Tsai CC et al. J Virology 1998

PEP のタイミング：アカゲザルに SIV

• アカゲザルに SIV を静注で接種。• AZT による PEP を、接種後 1, 8, 24 そ

して 72 時間後に開始。 対照も治療。– 1時間と 8時間のグループの５分の１が感

染防御できた。– 感染したサルでも、すべてウイルス血症

が遅延し、かつ減少した。• Martin LN et al. JID 1993

PEP のタイミング :SCID-huマウスに HIV

• SCID-hu マウスに HIV を静注で接種。• AZT による PEP をそれぞれ 0.5 、 1 、 2 、

4 、 8 、 24 、 36 、そして 48 時間後に開始。– 0.5, 1,2 時間後に開始したマウスはすべて防御。– 8時間後に開始したマウスの 80% は防御。– 24時間後に開始したマウスの 40% は防御。– 48時間後の開始では効果なし。 Shih CC et al. JID 1991

PEP のタイミング :HIV 陽性の輸血

• 13 歳の女児が 1単位の輸血をうけたが、供血者がウインドウ期であった。

• 感染の可能性は 100% と推測。• 3剤による PEP が輸血後 50 時間で開始

され、 9 ヶ月継続された。• 15 ヶ月経過で感染は証明されていない。

Ann Int Med 2000;133:31-4

PEP の服用期間 : マカクサルにSIV

• マカクサルに SIV を静注で接種。• PMPA による PEP を 暴露後 24時間で開始

し , 3日 , 10日 そして 28 日継続した。– 28日間の治療例はすべて予防できた。– 10日間の治療例の 4 分の 1 は持続感染となり

、 4 分の 3 では抗体が陽性化した。– 3日間の治療例の 4 分の 2 が持続感染となり

、 4 分の 4 で抗体が陽性化した。

HIV に対する PEP: 治療法の選択

• 標準的な基礎療法は ?

• 代わりになる基礎療法は ?

• 拡大療法は ?– プロテアーゼ阻害剤– 非核酸系逆転写酵素阻害剤 – アバカビル

• 薬剤使用に専門家への相談が必要か ?

症例提示

• 暴露された医療従事者は健康で、治療は受けておらず、妊娠や授乳はない。

• 綿密なカウンセリングと話し合いのあと、 ddI/d4T/nevirapine の治療が開始された。

PEP の選択肢 標準的な基礎療法

• 危険度が低い HIV 暴露の場合、• 暴露源となった患者が抗 HIV薬未治療の場

合、• あるいは暴露源が HIV 陽性か不明の場合、

– AZT 300 mg 2回 ＋ 3TC 150mg 2回– 副作用：吐気、頭痛、全身倦怠感、まれ

に AZT による貧血

PEP の選択肢代替的な基礎療法

• 暴露源のウイルスが耐性化している可能性がある場合、

• 受傷者が基礎療法に耐えられない場合、• ddI 200mg 2回 +d4T 40 mg 2回 d4T 40 mg 2回 +3TC 150mg 2回 AZT 300mg 2回 +ddI 200mg 2回 (または 400mg 1回 )

• 副作用 : ddI – 吐気 , 下痢 , 膵炎 , 神経障害 . d4T – 神経障害

PEP の選択肢拡大療法

• HIV 陽性の暴露源に、危険度の高い暴露を受けた場合、あるいはウイルスが耐性化している時、

• 標準的な治療法に以下の一つを加える。– プロテアーゼ阻害剤– デュアルプロテアーゼ阻害剤– 非核酸系逆転写酵素阻害剤– 3番目のヌクレオシド系薬剤 ( アバカビル )

PEP 療法拡大療法を勧めない理由は ?

• 感染は稀である。• 3剤が 2剤よりよいというエビデンスはな

い。　 ( あるいは 1剤より 2剤が )

• 3剤療法は毒性も強く、アドヒアランスも低下する。

PEP の記録 : 4-6 週間の観察期間n=449

13%

43%44%最初の治療を完了代替治療を完了中止

PEP 記録 : 中止の理由 *

9

4

25

62

99

95

0 20 40 60 80 100 120

その他

検査結果

治療者の判断

患者の判断

症状

暴露源がHIV(-)

* 重複するものあり

(48%)

(50%)

(31%)

(13%)

(2%)

(5%)

拡大療法：プロテアーゼ阻害剤

• ネルフィナビル – 750mg 3回

• または 1250mg 2回• またはインジナビル

800mg を 8時間毎

• ネルフィナビル – 下痢 , 吐気 , 嘔吐 ,

肝機能障害• インジナビル

– 嘔気 , 嘔吐 , 肝機能障害 , 腎結石 , アドヒアランスの低下

拡大療法： デュアルプロテアーゼ阻害剤

• サキナビル＋リトナビル• インジナビル＋リトナビル• アンプレナビル＋リトナビ

ル• ロピナビル＋リトナビル

• デュアルプロテアーゼ阻害剤は効果が高まる可能性がある。

• 1日 2回内服の便利さ。

• 毒性も増す可能性があり、薬物相互作用も複雑である。

拡大療法： 非核酸系逆転写酵素阻害剤

• エファビレンツ 600 mg

• ネビラピンは推奨されない。

• 治療薬としても効果あり。

• 50%以上の患者で中枢神経系の副作用あり。

• サルで催奇性あり。

症例呈示

• 彼女は治療にもよく耐え 14日間が経過したが、 101 F （ 38.3 度）の発熱と咽頭痛、びまん性のリンパ節腫大（おもに頚部に著明）、躯幹の鮮明な紅斑そして関節痛を呈した。

• 彼女はすぐに感染症専門医の診察を受けたが、鵞口蒼や口腔・陰部の潰瘍はなかった。

PEP 中の症状の管理 : 急性感染症か薬の副作用か

• 急性 HIV 感染症や肝炎の症状は薬剤の副作用と類似することがある。　　　　　　　　　　　 ( 発熱 , 発疹 , 肝機能異常 )

• 短期間に繰り返し再診させ、完全な身体所見をとり、薬物の調整と的確な検査による評価が必要。

PEP 中の検査モニタリング

• 基本的事項は PEP 中は 2 週間に 1回の検査 – CBC

– 腎機能評価– 肝機能検査– IDV使用中は尿酸

• PI 使用中は血糖も

• 基本的な血清検査• 血清学的評価は　　

暴露後 6 週間、 3ヶ月、 6ヶ月後とする

• 1 年後に再検査– 同時に HCV にも感

染していれば、さらに重要である

HIV 初感染の典型的な経過HIV 初感染の典型的な経過

1 mil

100,000

10,000

1,000

100

10

+

_HIV

RN

AH

IV-1

抗体

暴露

P24 +

0 20 30 40 50

　　症状

日数

HIV RNA

抗体

HIV 初感染 : 症状と徴候

• 発熱 87%• 発疹 68%• 咽頭炎　　 48%• 口腔潰瘍　 40%• 陰部潰瘍 /滲出物　　　　 36%• 筋肉痛 42%• 頭痛、下痢、腹痛、関節痛、吐気、嘔吐など

も　　 29-39% でみられる

HIV RNA の定量と急性 HIV 感染症の診断

HIV RNA の定量と急性 HIV 感染症の診断

• 診断のためには認められていない。• 2-5% の偽陽性率がある（ 100 例の HIV 陰性者で 2-5 例は陽性となる）。

• ほとんどの偽陽性は低値で、 < 1,000 である。

• 3,000 以下はおそらく　“判定不能”　と評価されるべきであろう。

症例検討

• さまざまな検査結果は以下のようであった。– WBC 3,100 、リンパ球 20% 、肝機能は正常の 1.5倍に上昇、 HIV ウイルス量は測定感度以下、 p24抗原は陰性。

• この他、下記の検査はすべて正常であった。– 梅毒、血球数算定、 CMV IgM/IgG 、 Toxo

IgM/IgG 、 HCV/HBV抗体検査、 HCV ウイルス量、 Parvovirus抗体検査、野兎病抗体検査。

PEP Line による相談

• ネビラピンは中止され、リトナビルとサキナビルが治療に追加された。

• 症状は数週間持続した。

ネビラピン : 重篤な副作用• MMWR 1/5/2001 において、 1997 年 3月か

ら 2000 年 9月の期間に NVP投与を受けたPEP の患者 22名に重篤な副反応が見られたと報告された。

• 臨床症状は以下のようであった– 12 例の肝毒性（ 2 例は劇症肝炎を呈し、 1 例は

肝移植となった）– 14 例は皮膚症状（ 1 例は Stevens-Johnson 症候群）

– 1 例は横紋筋融解症

PEP におけるネビラピン : PEPLine からの勧告

• ネビラピンは以下のすべての条件をみたさなければ使用すべきではない。 – 危険度の高い暴露であった。– 暴露源が他のほとんどの薬剤に対して高度

の耐性、あるいは耐性が疑われる時。– エファビレンツが禁忌である。– 感染者がそれまでに肝疾患がないこと、肝毒性のある薬剤投与をうけていないこと。

HIV に対する PEP: 妊婦の場合

• 妊娠中あるいは妊娠の可能性があっても、 PEP は禁忌ではない。

• サルで催奇性がいわれているため、エファビレンツは避けること。

• また、乳酸アシドーシスとの関連があるため、 d4T と ddI の組み合わせも避けること。

HIV に対する PEP の失敗例

• 21 例の治療失敗例では、– 16 例は AZT単独– 2 例は AZT + ddI– 3 例は 3 種類かそれ以上の薬剤

• 治療失敗に関連した因子は、– ウイルスの耐性– ウイルス量の多さ– PEP の開始が遅れたか、治療期間が短い

HIV に対する PEP: まとめ

• 限られたデータではあるが、職業上暴露と間接的に関連したものがある。

• 職業上の感染は稀であるので、 PEP 施行の決定は、感染の危険性の評価と薬の毒性の評価のバランスをつねに考慮しなければならない。

• もし PEP が開始されるならば可能な限り早く、できれば 24時間以内に開始し、 28日間継続されるべきである。

PEPLine の症例

• 急性感染症を考慮に入れ , PEP は 3ヶ月間継続された。

• 6ヶ月と 12ヶ月の HIV 抗体検査は陰性であった。

• 6ヶ月時 CMV IgG が陽性であった。　

B 型肝炎：いつ HBIG が必要か ?

• HCW が防御されていない時つまりワクチン未接種か、効果がない時

そして

• 暴露源が HBs抗原陽性と判明している時

B 型肝炎：HBIG を考慮できるのはいつか ?

• 医療従事者が防御されていない時（ワクチンが未接種か効果がない）

そして• 発端者の HBV 感染の危険が高い

か、 HBV 感染の危険が高い地域で暴露が起こった時

HBIG- 投与量と投与方法

• 理想的には可能であれば暴露後 24-72時間で、遅くとも暴露後 7日目までに、– 当事者と暴露源の HBV の状況を評価する時間をとること

• 投与量 0.06 mL/kg ( 上限 5 mL)

C 型肝炎• 現在のところ有効な予防策はない。

– 免疫グロブリンの原料は C 型肝炎ウイルス抗体をスクリーニングされ、陽性血は外してある。

– インターフェロン / リバビリン治療は副作用があり、 PEP では研究されていない。

• 早期治療は有望という新しい報告あり。　　　　　　 (NEJM 11/11/01)

– PEPline では HCV 抗体と ALT の検査を、 6 週間、そして早期診断のために 3ヶ月、 6ヶ月での検査を基本として推奨している。

翻訳者からのお願い

• このスライドは、下記のサイトから入手した原稿 (2001年 6月 ) を日本語訳したものです。– http://www.aids-ed.org/educational/slides.jsp

• 翻訳の間違いがある可能性があります。また、翻訳時点では正しいと思われたことが、あとで訂正されることがありますので、日付を確認し、最新の情報を入手されるようにお勧めします。

• 翻訳：広島大学医学部小児科　西村　裕、畝井和彦• 監訳：広島大学病院エイズ医療対策室　高田　昇

2002 年 9月 10日