微生物が生み出す医薬品 その他の医薬品
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微生物が生み出す医薬品 その他の医薬品. 天然物由来医薬品の売上げ( 2011 年,億円). タクロリムス免疫抑制薬微生物産物 471 クラリスロマイシン抗菌薬微生物産物+化学変換 355 プラバスタチン高脂血症用薬微生物産物+微生物変換 330 ボグリボース糖尿病治療薬微生物産物+化学変換 260 セフカペンピボキシル抗菌薬微生物産物+化学変換 205 ドセタキセル抗がん剤植物産物+化学変換 190 セフジトレンピボキシル抗菌薬微生物産物+化学変換 180 タゾバクタム+ピペラシリン抗菌薬微生物産物+化学変換 175 - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
微生物が生み出す医薬品
その他の医薬品
天然物由来医薬品の売上げ( 2011 年,億円)
タクロリムス 免疫抑制薬 微生物産物 471
クラリスロマイシン 抗菌薬 微生物産物+化学変換 355
プラバスタチン 高脂血症用薬 微生物産物+微生物変換 330
ボグリボース 糖尿病治療薬 微生物産物+化学変換 260
セフカペンピボキシル 抗菌薬 微生物産物+化学変換 205
ドセタキセル 抗がん剤 植物産物+化学変換 190
セフジトレンピボキシル 抗菌薬 微生物産物+化学変換 180
タゾバクタム+ピペラシリン 抗菌薬 微生物産物+化学変換175
アジスロマイシン 抗菌薬 微生物産物+化学変換 155
シンバスタチン 高脂血症用薬 微生物産物+化学変換 125
ミカファンギン 抗真菌薬 微生物産物+化学変換 125
パクリタキセル 抗がん剤 植物産物 120
微生物由来の免疫抑制薬
免疫抑制薬
・臓器移植・・・拒絶反応 細胞障害性T細胞 → 移植臓器
・自己免疫疾患 細胞障害性T細胞 → 自己抗原
・アレルギー性炎症(アトピー性皮膚炎) ヘルパーT細胞のバランス変化( Th1/Th2 )
Trichoderma inflatum
シクロスポリン
臓器移植,骨髄移植における拒絶反応の抑制ベーチェット病,乾癬(内服,注射)
副作用:強い腎毒性
O
N
O
N
Me
N
O
HN
N O
NH
OHN
N
OHN
Me
O O
O
O
O
N
N Me
Me
Me
Me
Me
Me Me
Me Me
Me
HOMe
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me Me
C57BL/6 マウスリンパ球( Responder )
BALB/c マウスリンパ球( Stimulator )
+ マイトマイシンC
Responder の増殖[3H]- チミジンの取り込み
混合リンパ球反応 (MLR)
微生物培養液
Streptomyces tsukubaensis
タクロリムス( FK506 )臓器移植における拒絶反応の抑制(内服,注射)アトピー性皮膚炎(外用)
CH3
OH O
CH3 CH3OH
OCH3
O
O N
O
O
O
H OH
H3CO CH3
H
H3C
H3CO
H
FK506 の in vitro 免疫抑制作用 (IC50, nM)
動物 FK506 シクロスポリン
MLR ヒト 0.22 14
細胞障害性T細胞生成 マウス 0.2 24
IL-2 産生 ヒト 0.1 10
IL-3 産生 マウス 0.3 32
骨髄球増殖 マウス 1400 800
臓器移植モデル 動物 FK506 シクロスポリン心臓 ラット( po ) 1.0 10
肝臓 犬( po ) 1.0 20
FK506 の in vivo 免疫抑制作用 (ED50, mg/kg)
タクロリムス
Streptomyces tsukubaensis
シクロスポリン
Trichoderma inflatum
シクロスポリンシクロフィリン
タクロリムス
カルシニューリン IL-2
FKBP12
NFAT
CH3
OH O
CH3 CH3OH
OCH3
O
O N
O
O
O
H OH
H3CO CH3
H
H3C
H3CO
H
O
N
O
N
Me
N
O
HN
N O
NH
OHN
N
OHN
Me
O O
O
O
O
N
N Me
Me
Me
Me
Me
Me Me
Me Me
Me
HOMe
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me Me
臓器移植後の健康状態
ほぼ健康61.3%
ほぼ健康42.9%
ほぼ健康71.4% ほぼ健康
60.5%
11.8%
まったく健康
体調が非常に悪い1.2%体調が
悪い 8.4%
どちらともいえない
17.3%
どちらともいえない
14.3%
どちらともいえない
16.8%
まったく健康
28.6%
まったく健康
28.6%
体調が悪い
14.3% 13%
まったく健康
体調が非常に悪い1.1%
8.5%
体調が悪い
体調が非常に悪い0%
体調が非常に悪い 0%体調が悪い 0%どちらともいえない 0%
腎臓移植者 肝臓移植者 心臓移植者 移植者全体
GMP
ミゾリビンミコフェノール酸
IMP デヒドロゲナーゼ
ミゾリビンミコフェノール酸モフェチルPenicillium brevi-compactum
Eupenicillium brefeldianum
IMP XMP
O
OH OH
N
H +N
H2N
- O
O
HO O
OO
N
CH3
O OOCH3
CH3
O
OH OH
N
NHN
N
O
P O
O
OH OH
N
NHN
NH
O
OP O
mTOR 阻害薬
mTOR(mammalian target
of rapamaycin)
薬剤+
FKBP12
T 細胞増殖抑制
O
O
N
O
O
O
CH3CH3
H3C
OH3CO
OH
OH
H
H3C
CH3
H
OH3C
CH3
OCH3
H
RO
OCH3
H
ラパマイシンエベロリムス
心移植における拒絶反応の抑制(経口)副作用:口内炎,腎障害
R = H
R = CH2CH2OH
Streptomyces hygroscopicus
免疫賦活薬
クレスチン カワラタケ抽出成分ピシバニール 溶連菌製剤レンチナン β-(1→3)- グルカン(シイタケ)シゾフィラン β-(1→3)- グルカン(スエヒロタケ)丸山ワクチン 結核菌抽出物
・がん治療を目的に開発・高分子で化学的に不均一な製剤・作用機構が不明・有効性が不明瞭
エキソペプチダーゼ阻害物質
ウベニメクスStreptomyces olivoreticuli
成人非リンパ性白血病の寛解導入後の維持療法(経口)
作用機序:アミノペプチダーゼB阻害 → T 細胞, NK 細胞,マクロファージ活性化
H2N NH
COOH
O
OH
CH3
CH3
微生物由来の高脂血症治療薬
主要死因別死亡率 ( 人口 10 万対 ) の年次推移 1945 ~ 2011 年
人口動態統計 厚生労働省大臣官房統計情報部注: 1995年の心疾患の低下および脳血管疾患の上昇は、 ICD-10の適用と死亡診断書の改正による影響が考えられる。
昭和 20年1945
301955
351960
401965
451970
501975
551980
601985
平成 21990
71995
122000
251950
250
200
150
100
50
0
死亡
率(人
口10
万対
)
肺炎
心疾患心疾患
脳血管疾患脳血管疾患
悪性新生物結核
172005
232010
高コレステロール血症治療薬
心疾患(死因2位) 心筋梗塞・・・冠状動脈の動脈硬化による狭窄脳血管疾患(死因4位) 脳梗塞・・・脳血管の動脈硬化から生じる脳血栓
血中コレステロール( LDL コレステロール)高
血管内壁に変性コレステロール沈着
動脈硬化
血中コレステロールの2/3は肝臓で合成される血中コレステロールの2/3は肝臓で合成される
14C-酢酸
ラット肝酵素系ラット肝酵素系
アセチル CoA×3
イソペンテニル二リン酸メバロン酸
ステロイドホルモン
コレステロール生合成系
HMG-CoA
コレステロールHO
SCoAHOOC
HO CH3O
OHHOOC
HO CH3
OPP
CH3
メバロン酸HMG-CoA
コレステロール
HMG-CoA還元酵素
HMG-CoA還元酵素
Penicillium citrinum
ML-236B( コンパクチン )
HMG-CoA還元酵素阻害薬 ML-236B の発見
HO
OHHOOC
HO CH3
SCoAHOOC
HO CH3O
CH3
O
HO
H
HOH3C
O
O
CH3
スタチン類のコレステロール生合成抑制作用
IC50 (ng/ml)
ML-236B プラバスタチン ロバスタチン シンバスタチン
CH3
O
HO
H
HOH3C
O
O
R1
H3C R2 CH3
OH
COONaHO
HOH3C
O
CH3
HOML-236B R1 = H R2 = H
ロバスタチン R1 = CH3 R2 = H
シンバスタチン R1 = CH3 R2 = CH3
プラバスタチン
ラット肝臓無細胞システム 1.7 0.8 0.5 0.5
ラット肝細胞 7.0 2.2 1.9 1.4
ラット脾臓細胞 1.3 70 1.4 2.2
マウス L細胞 2.7 600 0.8 1.6
ヒト皮膚線維芽細胞 1.6 200 1.6 1.2
ML-236B ナトリウム プラバスタチン
Streptomyces carbophilus
微生物変換によるプラバスタチンの製造
CH3
COONaHO
HOH3C
O
CH3
OH
CH3
COONaHO
HOH3C
O
CH3
HO
OH
プラバスタチンのコレステロール低下作用
肝臓
HMG-CoA還元酵素活性
HMG-CoA レダクターゼ産生 コレステロール
LDL受容体
血中 LDL回収量
血中コレステロール血中コレステロール
N
CH3
CH3
F
HOCOONa
OH
NCH3
CH3
HN
O
F
HOCOO-
OH
プラバスタチン( 330 億円 / 年)フルバスタチン( 95 億円 / 年)
アトルバスタチン( 965 億円 / 年)
HOCOO-
OH
N
F
ピタバスタチン( 440 億円 /年)
シンバスタチン( 125 億円 /年)
CH3
OH
COONaHO
HOH3C
O
CH3
HO
HOCOO-
OH
N N
F
CH3
CH3
NSO2CH3H3C
ロスバスタチン( 715 億円 /年)
CH3
O
HO
HOH3C
O
O
H3C
H3C CH3
H
糖尿病治療薬(食後過血糖改善薬 )
インスリン分泌量↓ インスリン標的組織の感受性↓
血糖値↑血糖値↑
網膜症,腎症,神経障害
α− グルコシダーゼ阻害薬
α− グルコシダーゼ阻害薬
O
O
HOHO
HO
OH
OHO
HO
OH
OH
O
O
HO
H3C
HO
HN
HOHO
HO
OH
OHO
HO
OHO
O
HOHO
OH
OH
Actinoplanes sp.
アカルボース
マルトース
α− グルコシダーゼ
α− グルコシダーゼ阻害薬
HOHO
HO
OH
HN
OHHO
OOHO
OH
OH
OH
OH
バリダマイシンStreptomyces hygroscopicus
農薬用抗生物質
アミラーゼ阻害による副作用
グルコース
α− グルコシダーゼ阻害による食後過血糖抑制
HOHO
HO
OH
HN
OHHO
OOHO
OH
OH
OH
OH
バリダマイシン
Streptomyces hygroscopicus
HOHO
HO
OH
NH2
バリエナミン
HOHO
HO
OH
NH2
バリダミン
HOHO
HO
OH
NH2
HO
バリオールアミン
HOHO
HO
OH
HNHO
OH
OH
ボグリボース
α− グルコシダーゼ阻害薬
アミラーゼ阻害作用がない
NHHO
HO
OH
OH
NHO
HO
OH
OH
OHNHHO
HO
OH
OH
OH
Streptomyces roseochromogenes
Streptomyces lavendulae
ノジリマイシン デオキシノジリマイシン ミグリトール
NaBH4
α− グルコシダーゼ阻害活性
α− グルコシダーゼ阻害薬
小腸上部で吸収アミラーゼ阻害作用がない
Streptomyces toxytricini
抗肥満薬
リパーゼ阻害薬
脂質の分解吸収↓
リプスタチン
オーリスタット
O O
NHCHO
OO
O O
NHCHO
OO
合成医薬 vs 微生物由来医薬
合成 微生物
構造の新しさ 既知構造の組合せ ユニークなことがある
構造の複雑さ 単純 複雑なものが多い
構造展開 容易 複雑ゆえに困難
生産性 高 低(初期)
製造法 個別の合成法 同様の発酵法
製造コスト 高 低
探索効率 6千 ~ 1万/日 数百 ~ 千/日
不得意分野 なし 抗生物質,抗がん剤以外