Основы иммунологии

For internal use only

Основы иммунологии


• Известен необходимый конечный результат, т.е. цель. Ради достижения этой цели создается функциональная система. Система собрана из компонентов, необходимых на пути к цели. Взаимосвязи членов системы только такие и только затем, чтобы путь к цели был кратчайшим. По достижении конечной цели система элиминируется за ненадобностью. Нормой является сам результат и все, что способствует его оптимальному достижению. И скифская женщина без правой груди есть совершенная норма, так как она отвечает поставленной задаче развития и находится в зоне оптимального функционирования.

• Все дело в том, кто ставит задачу. Если она возникает из естественного хода событий, ей соответствует естественная (природная) норма. Если задачу ставит разум, он одновременно и определяет соответствующий набор норм. Наиболее жизнеспособны те, что не выходят за рамки естества.

• Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем.-М. Медицина 1970 г.


Венерическая лимфогранулема (паховый лимфогранулематоз)

• Возбудитель - Chlamydia trachomatis серологических типов L1-L3.

• Инкубационный период составляет от 5 сут до 21 сут (в среднем около 10 сут).Заболевание начинается с бугорка или пузырька на месте внедрения возбудителя, который быстро исчезает.Через 1-4 нед увеличиваются регионарные лимфатические узлы (у мужчин чаще всего паховые, у женщин - малого таза). Пораженные лимфатические узлы при этом уплотняются, становятся болезненными, спаиваются между собой. Кожа над узлами приобретает цвет - от розового до синюшно-красного. Со временем лимфатические узлы вскрываются с выделением желтоватого гноя.


• Ранние осложнения: – свищ заднего прохода; – прямокишечно-влагалищный свищ; – пузырно-прямокишечный свищ; – свищ мочеиспускательного канала; – свищ мошонки.

Поздние осложнения: – слоновость половых органов; – сужение прямой кишки; – сужение мочеиспускательного канала.


• А. Тимические факторы:• 1. Гормоноподобные тимические факторы: биологические (тактивин, тималин, тимоптин, вилозен,

тимактид); синтетические (имунофан, тимоген, тимомодулин, тимостимулин, бестим, тимопентин ТР-5).

• 2. Синтетические тимомиметики: имидазольные соединения (левамизол, метронидазол, дибазол); инозины: инозин (гроприносин), инозиплекс, метилинозинмонофосфат, датиокарб (имутиол), диуцифон.

• Б. Препараты, восстанавливающие гуморальный иммунитет:• 1. Иммуноглобулины для пассивной заместительной иммунотерапии: иммуноглобулины для

внутривенного введения (сандоглобулин, интраглобин, октагам, эндобулин, иммуноглобулин G, вигам, биовен, пентаглобин, цитотект, гепатект); иммуноглобулины для местного применения (комплексный иммуноглобулиновый препарат – КИП, чигаин); иммуноглобулины для внутримышечного использования.

• 2. Препараты, модулирующие гуморальный иммунитет: ко стно-мозговой иммунорегулятор биологического происхождения – миелопид (МП), в том числе синтетические гексапептиды, составляющие МП (-1, -2, -3); синтетические препараты с поливалентным действием (полиоксидоний, мурамилдипептиды, ликопид, ромуртид); препарат дрожжевой РНК – нуклеинат натрия; препарат ДНК – деринат; низкоиммуногенные вакцины бактериального происхождения, повышающие специфический иммунитет: бронхомунал, ИРС-19, солкотриховак, бронховаксом, имудон, солкоуровак; рибосомального происхождения – рибомунил.

• В. Препараты, восстанавливающие систему нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов-макрофагов:

• 1. Рекомбинантные колониестимулирующие факторы: лейкомакс, нейпоген, граноцит.• 2. Синтетические препараты: левамизол, диуцифон, ликопид, полиоксидоний, метилурацил,

пентоксил.• 3. Интерфероны: человеческие и рекомбинантные.• 4. Цитокиновый коктейль: лейкинферон.• 5. Соли металлов: карбонат лития с фолатами.• 6. Препараты микробного, дрожжевого и грибкового происхождения: микробного – пирогенал,

продигиозан, вакцина БЦЖ, пицибанил; низкоиммуногенные вакцины – бронхомунал, бронховаксом, солкотриховак, солкоуровак, имудон, ИРС-19, паспат, биостин; рибосомальные вакцины – рибомунил; дрожжевого и грибкового происхождения – нуклеинат натрия, крестин, лентинан, биоторин.


• Г. Интерфероны (ИФН):• 1. Получаемые из человеческой крови (природные): ИФН-альфа – лейкоцитарные (вэллферон,

эгиферон, человеческий лейкоцитарный интерферон); ИФН-бета – фибробластный (ферон, человеческий фибробластный ИФН); ИФН-гамма (человеческий иммунный ИФН, ИФН-?).

• 2. Получаемые с использованием биотехнологических генно-инженерных методов (рекомбинантные): ИФН-альфа (реаферон, реальдирон, виферон, роферон, интрон А, инрек); ИФН-бета (берофор, бетаферон); ИФН-гамма (гамма-ферон).

• Д. Синтетические препараты с поливалентными эффектами:• 1. Производное полиэтиленпиперазина – полиоксидоний.• 2. Производное мурамилдипептидов – ликопид.• 3. Производные имидазола – левамизол, дибазол, метронидазол и т. д.• Е. Препараты нуклеиновых кислот естественного и синтетического происхождения:• 1. Нативная ДНК из молок осетровых рыб – деринат.• 2. Дрожжевого происхождения – нуклеинат натрия.• 3. Пиримидиновые производные – пентоксил, метилурацил.• 4. Синтетические двухцепочечные полинуклеотиды (искусственно синтезированные РНК):

полирибоадениловая кислота (поли а); полирибоуридиловая кислота (поли у); полирибоцитидиловая кислота (поли ц); полирибоинозиновая кислота (поли и); полудан (полирибоадениловая кислота, поли а); полигуацил (полирибоцитидиловая кислота, поли ц), полирибогуаниловая (поли г) кислота.

• Ж. Цитокины:• 1. Интерлейкины рекомбинантные: ИЛ-1 (беталейкин), ИЛ-2 (ронколейкин), ИЛ-8, ФНО.• 2. Колониестимулирующие факторы (КСФ): гранулоцитарные (Г-КСФ) – нейпоген, граноцит;

гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ) – лейкомакс.• З. Средства антицитокиновой терапии:• 1. Моноклональные антитела против цитокинов и их рецепторов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО).• 2. Фармакокоррекция гиперпродукции ФНО: ингибиторы транскрипции (пентоксифиллин);

ингибиторы трансляции (глюкокортикоиды); препарат, укорачивающий период полужизни ФНО (талидамид); ингибиторы активатора фактора транскрипции ФНО (антиоксиданты); ингибиторы синтеза ФНО (простаноиды, аденозин); ингибиторы процессинга ФНО (металлопротеазы).


Что следует знать об иммунологии относительно новой промоционной

компании ?

…основные понятия о...…различиях между врожденным неспецифическим

иммунитетом (начальный ответ) и приобретенным, гуморальным (дополнительный иммунный ответ)

… принципы развития первичного иммунного ответа… клетки первичного иммунного ответа... цитокины


Ключевая роль иммунной системы в защите против патогенов

Два различных пути:

1. Первичный иммунный ответ – неспецифический иммунитет

2. Адаптивный иммунный ответ – гуморальный, приобретенный иммунитет


Какова характеристика первичного неспецифического иммунного

ответа?

• Первая линия защиты• Немедленный ответ в течение нескольких часов• Неспецифический • Основный клетки: нейтрофилы и макрофаги

Неспецифический иммунный ответ развивается непосредственно сразу после развития воспаления, тогда как адаптивный иммунный ответ требует 4-7 дней.


Какова характеристика адаптивного иммунного ответа?

• Для проявления защитной функции требуется несколько дней

• Специфический характер• Защита против реинфекции • Основные клетки: лимфоциты


К неспецифическому иммунному ответу относятся….

... Анатомические барьеры, pattern-recognition receptors, antigen-nonspecific defense chemikals, комплемент, фагоцитоз, остро фазовый ответ...

Мы будем более подробно обсуждать фагоцитарный иммунный ответ


Какие процессы вовлечены в фагоцитарный иммунитет?

• Активация клеток• Хемотаксис• Адгезия• Опсонизация • Вазодилятация • Диапедез• Фагоцитоз• Деструкция микроорганизма


Процессы, вовлеченные в фагоцитарный иммунитет

хемотаксис...

… движение нейтрофилов к месту инфекции в ответ на биохимические сигналы



адгезия...

... Прикрепление микробов к фагоцитам



опсонизация...

…усиление адгезии микробов к нейтрофилам в присутствии комплемента

комплемент рецептор



диапедез...

…трансмембранная миграция нейтрофилов



фагоцитоз...

…переваривание микробов



Деструкция микробов...

…благодаря двум механизмам:

1. Оксидативный киллинг бактерий – “оксидативный взрыв”

2. Неоксидативный киллинг бактерий


Как мы может подразделять клетки иммунной системы?

Полиморфноядерные лейкоциты

Мононуклеарныелейкоциты

БАЗОФИЛЫ

ЭОЗИНОФИЛЫ

МОНОЦИТЫМАКРОФАГИ

ЛИМФОЦИТЫ

НЕЙТРОФИЛЫ


Нейтрофилы и макрофаги наиболее важные клетки первичного

начального иммунного ответа

Нейтрофилы• Наиболее многочисленные• Коротко живущие• Погибают путем апоптоза• Циркулируют в крови• Мигрируют в очаг

инфекции • Фагоцитируют и убивают

бактерии


Что такое апоптоз?• “запрограммированная смерть клетки” -

cell is induced to commit suicid• is as needed for proper development as

mitosis is• between cells of immune system

– sometimes prevents effector cells to attack the body

– sometimes kills infected cells


Нейтрофилы уничтожают бактерий двумя различными способами

1. Оксидативный взрыв...

…стимулированные фагоциты продуцируют токсичные кислородные радикалы, которые убивают микроб

Согласно исследованию Culic (2001) азитромицин стимулирует оксидативный взрыв через несколько часов после назначения. Позднее этот процесс под воздействием азитромицина подавляется



2. Неоксидативный киллинг бактерий...…после захвата фагоцитарной клеткой микроб подвергается воздействию токсических продуктов (ферменты и цитокины)…фагоцитарная клетка способна к выбросу токсических продуктов во внеклеточное пространство для уничтожения расположенных здесь бактерий. Этот процесс носит название:

Дегрануляция



дегрануляция...

... Нейтрофилы высвобождают гранулы, содержащие энзимы и цитокины

Согласно исследованию Culic (2001) азитромицин стимулирует дегрануляцию нейтрофилов в кратчайшие сроки после назначения


Система цитокинов это коммуникационная система организма

Цитокины – это химические передатчики, которые регулируют

основные функции организма

Они являются растворимыми белками без ферментативной активности, которые действуют в малых количествах как медиаторы информации между клетками иммунной системы, нервной системы и гормональной системы....


Цитокины, которые продуцируются нейтрофилами

• интерлейкины: IL-1, -6, -8• фактор некроза опухоли-α (TNF- α)• колоний-стимулирующий фактор (CSF)• интерферон- α (IFN- α)


Как цитокины регулируют иммунный ответ

…после активации иммунные клетки синтезируют и секретируют цитокины

…цитокины способны связываться со специфическими цитокиновыми рецепторами на других клетках иммунной системы и влиять на их активность

…изменение концентрации цитокинов в сыворотке является индикатором функциональной активности клеток иммунной системы

Согласно исследованию Culic (2001) азитромицин стимулирует продукцию ряда цитокинов в ранние сроки после его назначения


Функции цитокинов

Cytokine Sources Principal Activities

IL-1 Activated macrophages monocytes, neutrophiles…

Activates endothelial cells Enhances inflammation, synthesis of acute phase proteins and adhesion molecules Stimulates T-Cells Enhances activity of NK cells Stimulates diapedesis Pyrogen.

В стратегическом исследовании сывороточные концентрацииIL-1ß достигают статистически значимого повышения через 24 часа после приема последней дозы азитромицина

цитокин источник основное действие

Активированные макрофаги, нейтрофилы, моноциты

Активирует эндотелиальные клеткиУсиливает воспаление, синтез белков активной фазы и молекул адгезииСтимулирует Т-клеткиПовышает активность ЕКСтимулирует диапедезПироген




IL-6 Activated martophages, neutrophils, T & B cells

Activation of haemopoietic stem cells Increases neutrophil production Promotes terminal differentiation of B cells into plasma cells Promotes acute phase response Pyrogen.

В течение исследования было отмечено постепенное снижение концентрации IL-6 в сыворотке


Активированные макрофаги и нейтрофилыТ и В клетки

Активация продукции стволовых клетокУвеличение продукции нейтрофиловСпособствуют конечной дифференциации В клеток в плазматические клеткиОбеспечивают остро фазовый ответПироген




TNF-α Neutrophiles, macrophages, monocytes…

Activates endothelial cells. PMN & macrophages activation. Stimulates diapedesis, cytokines production, IL-1 secretion Stimulates acute phase response. Pyrogen.

GRO- α Neutrophiles, monocytes...

Chemoattractant Activates endothelial cells

В течение исследования концентрация TNF- имела тенденциюк повышению, тогда как GRO- снижался


НейтрофилыМакрофагиМоноциты

Активирует эндотелиальные клеткиАктивация нейтрофилов и макрофаговСтимулирует диапедез, продукцию цитокинов, секрецию IL-1Стимулирует остро фазовый ответПироген

НейтрофилыМоноциты

ХемоаттрактантАктивирует эндотелиальные клетки




IL-2 Activated macrophages, lymphocytes

Chemotactic factor for many immune system cells Increases production of other cytokines Acts as growth factor for NK cells and stimulated lymphocytes

IL-4 Lymphocytes, mast cells… Stimulates production of IgE Antagonizes effect of interferon gamma

IL-2 и IL-4 это цитокины, имеющие отношение к адаптивному иммунитету. В исследовании Labro имеются данные о повышении концентрации этих цитокинов


Активированные макрофаги, лимфоциты

Хемотактический фактор для многих клеток иммунной системыПовышает продукцию других цитокиновДействует как фактор роста для ЕК и стимулированных лимфоцитов

Лимфоциты, тучные клетки

Стимулирует продукцию IgEАнтагонист интерферона гамма


Стратегическое исследование

Азитромицин модулирует функцию нейтрофилов и уровень циркулирующих медиаторов воспаления у здоровых добровольцев European Journal of Pharmacology 450 (2002): 277-289.

O. Čulić et al.


В чем идея исследования?

• Фармакокинетические свойства– AZI быстро и экстенсивно накапливается в

нейтрофильных гранулоцитах • Данные in vitro

– Установлено, что макролиды модулируют различные функции нейтрофилов in vitro

• Клинические исследования у больных хроническими заболеваниями легких – При длительном применении установлен подавляющий

эффект макролидов при воспалительных заболеваниях респираторного тракта

Каково же воздействие короткого курса лечения AZI на нейтрофилы и циркулирующие медиаторы воспаления у человека?


Методы

• 12 здоровых добровольцев мужского пола• AZI 500 мг/день p.o. 3 дня • Пробы крови за 1 час до- и через 2.5 ч, 24 ч,

28 дней после приема последней дозы• Оценка уровня ферментов, медиаторов

воспаления, цитокинов/хемокинов в: цельных нейтрофилах, в лизате нейтрофилов, в мазках крови и в сыворотке


Концентрация AZI в течение исследования


Измеряя уровень активности ферментов мы измеряем уровень

дегрануляции

Пунктир – сывороткаСплошной - нейтрофилы


Измеряя уровень активности ферментов мы измеряем уровень дегрануляции

снижение активности ферментов в клетке и повышение их активности в сыворотке

дегрануляция


Влияние на уровень цитокина IL-1β

Концентрация IL-1бетта в сыворотке

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

baseline 2,5h 24h 28 days

pg/m

l

IL-1?

Исходный уровень IL-1β в сыворотке после приема последнейдозы азитромицина постепенно повышается и становится статистически значимо повышенным через 24 часа

For internal use onlyF o r in te rn a l u s e o n ly

В л и я н и е а з и т р о м и ц и н а н а у р о в е н ь IL -6

К о н ц е н т р а ц и я IL -6 в с ы в о р о т к е п о с т о я н н о с н и ж а е т с я и д о с т и га е т с т а т и с т и ч е с к и д о с т о в е р н о го р а з л и ч и я ч е р е з 2 8 д н е й п о с л е п р и е м а п о с л е д н е й д о з ы

К о н ц е н тр а ц и я -IL 6 в с ы в о р о тк е

00 , 5

11 , 5

22 , 5

33 , 5

44 , 5

5

b a s e lin e 2 , 5 h 2 4 h 2 8 d a y s

pg/m

l

IL -6


Стимуляция оксидативного взрыва в нейтрофилах периферической крови после приема последней дозы азитромицина

Влияние на «оксидативный взрыв»


Не только цитокины стимулируются азитромицином

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

2,5h 24h 28d

IL-8 GRO-a


Влияние на апоптоз

Трехдневный курс AZI способствует проявлению отложенного про-апоптотического эффекта


Раннее влияние азитромицина на иммунный ответ

Повышение врожденного иммунного ответа:

• Острая стимуляция дегрануляции нейтрофилов

• Стимуляция оксидативного взрыва• Повышение уровня интерлейкина-1β в

сыворотке


Отсроченный эффект азитромицина на иммунный ответ

Способствует разрешению воспаления :

• Уменьшение оксидативного взрыва• Снижение уровня интерлейкина-6 в

сыворотке• Нарастание апоптоза нейтрофилов


Адгезия

Апоптоз

Процесс фагоцитоза в макрофагах

Хемотаксис

Дегрануляция/ROS

Уничтожение бактерий

Экссудация плазмы

Начало Течение Разрешение

Сосудистый эндотелий

azithromycin azithromycin

Ранняя фаза

Поздняя фаза

ЦитокиныNO

azithromycin

azithromycin

Схема развития воспалительного процесса


Основные положения• Сумамед в стандартной дозе стимулирует

функцию нейтрофилов сразу после его приема и таким образом способствует повышению естественного врожденного иммунного ответа организма на инфекцию

• Этот ранний иммуномодулирующий эффект подкрепляет непосредственное антибактериальное воздействие Сумамеда и объясняет клинические преимущества применения этого препарата у больных с острыми инфекциями респираторного тракта


Основные положения

• Отсроченный ингибирующий эффект Сумамеда на иммунную систему свидетельствует о наличии противовоспалительной активности и обеспечивает более быстрое и полное разрешение воспаления

Основы иммунологии

Documents