Тирозин-киназни Тирозин-киназни рецептрецептooри и ри и

фармакологичното им фармакологичното им повлияванеповлияване

Райна Димитрова СтояноваРайна Димитрова Стоянова32 група, фак. 32 група, фак. No 36195No 36195

20.05.2008 г.20.05.2008 г.

► TTирозин-киназните рецептори (ТКР) са ирозин-киназните рецептори (ТКР) са семейство рсемейство рeeцептори с подобна структура, цептори с подобна структура, представляващи ензими, които имат представляващи ензими, които имат централна роля в клетъчната сигнална централна роля в клетъчната сигнална трансдукция. ТКР участват в разнообразни трансдукция. ТКР участват в разнообразни

процеси катопроцеси като клетъчна пролиферация клетъчна пролиферация и делене, клетъчен метаболизъм и и делене, клетъчен метаболизъм и апоптоза, като стимулират апоптоза, като стимулират генната експресия и ДНК-генната експресия и ДНК-синтезата.синтезата.

►

Структурно, те са Структурно, те са изградени от изградени от екстрацелуларен лиганд-екстрацелуларен лиганд-сварзващ доменсварзващ домен и и интрацелуларен карбокси-терминален интрацелуларен карбокси-терминален сегментсегмент с множество тирозинови остатъци, който има с множество тирозинови остатъци, който има автофосфолирираща активност. Сварзването на специфични пептидни автофосфолирираща активност. Сварзването на специфични пептидни молекули (лиганди) предизвиква димеризиране на рецептора и молекули (лиганди) предизвиква димеризиране на рецептора и автофосфолирирането му. От фосфолирирания рецептор се активират автофосфолирирането му. От фосфолирирания рецептор се активират трансдукционни пътища и каскадни реакции, чрез които клетките трансдукционни пътища и каскадни реакции, чрез които клетките реагират адекватнореагират адекватно на заобикалящата ги среда. на заобикалящата ги среда.

Примерни лиганди за ТКР са: Примерни лиганди за ТКР са: инсулин, съдово-ендотелен растежен фактор (vascular endothelial

growth factor VEGF), епидермален растежен фактор (EGF), фибробластен растежен фактор

(FGF), макрофаг-стимулиращ фактор (MSF)

► C-erb B2 C-erb B2 онкопротеинът принадлежи към онкопротеинът принадлежи към субклас на семейството на ТКР-група субклас на семейството на ТКР-група рецептори за рецептори за EGF, EGF, състояща се от : състояща се от :

► 1) рецептор за 1) рецептор за EGF c-erb B1 (HER1, EGFR)EGF c-erb B1 (HER1, EGFR)► 2)2) c-erb B2 (HER1, HER2/ neu)c-erb B2 (HER1, HER2/ neu)► 3)3) c-erb B3 (HER3)c-erb B3 (HER3)► 4)4) c-erb B4 (HER4)c-erb B4 (HER4)

CCвързването на лиганда с екстрацелуларните вързването на лиганда с екстрацелуларните домени води до димеризация на два рецептора-домени води до димеризация на два рецептора-

хетеродимеризация с предпочитан партньохетеродимеризация с предпочитан партньоp p HER2HER2..

► Хетеродимерите с Хетеродимерите с HER2 HER2 имат имат повишен афинитет към повишен афинитет към субстрата, който корелира с субстрата, който корелира с продължителността на продължителността на експресията на рецепторния експресията на рецепторния комплекс. Следователно комплекс. Следователно биологичният отговор зависи биологичният отговор зависи от експресията на от експресията на HER2. HER2. Предаването на сигнала се Предаването на сигнала се осъществява чрез осъществява чрез посредничеството на протеин-посредничеството на протеин-киназите, които, от своя киназите, които, от своя страна фосфолирират страна фосфолирират транскрипционни фактори-транскрипционни фактори-чрез тях сигналът достига до чрез тях сигналът достига до ядрото, където се отключват ядрото, където се отключват процеси, свързани с процеси, свързани с клетъчната пролиферация, клетъчната пролиферация, растеж и диференцияция.растеж и диференцияция.

В нормалната тъкан В нормалната тъкан HER2 HER2 рецепторът се рецепторът се експресира в зависимост от нуждите на експресира в зависимост от нуждите на

клетката в малко количествоклетката в малко количество. . ► При свръхекспресия При свръхекспресия

има модифицирано има модифицирано действие- наблюдава се действие- наблюдава се лиганд-независима лиганд-независима активация на активация на рецептора. Образуват рецептора. Образуват се хомодимерни се хомодимерни комлекси комлекси HER2-HER2, HER2-HER2, които остават които остават постоянно активни и не постоянно активни и не зависят от наличието зависят от наличието на сигнал (лиганд). По на сигнал (лиганд). По този начин клетките този начин клетките получават получават непрекъснато непрекъснато пролиферативни пролиферативни сигнали и не спират да сигнали и не спират да се делят. Настъпват се делят. Настъпват ДНК-репаративни ДНК-репаративни нарушения и дефекти в нарушения и дефекти в контролните пунктове контролните пунктове на генома, което води на генома, което води до туморна до туморна трансформация на трансформация на клетките.клетките.

Постоянно активният ТКР води до Постоянно активният ТКР води до определени клетъчни отговори:определени клетъчни отговори:

►1) Клетъчна 1) Клетъчна пролиферация;пролиферация;

►2) Блокиране на 2) Блокиране на апоптозата;апоптозата;

►3) Тъканна 3) Тъканна инвазия и инвазия и метастази;метастази;

►4) Стимулиране 4) Стимулиране на ангиогенезата.на ангиогенезата.

Доказани са структурниДоказани са структурни изменения в изменения в HER2HER2 рецептора, наблюдавани при карциноми на рецептора, наблюдавани при карциноми на гърдата, вероятно вследствие на точкова гърдата, вероятно вследствие на точкова

мутация в протоонкогена.мутация в протоонкогена.► Позитивният Позитивният HER2- HER2- статус може да статус може да

бъде независим прогностичен бъде независим прогностичен фактор при болни с рак на гърдата фактор при болни с рак на гърдата без метастази в лимфните възли. без метастази в лимфните възли. Амплификацията на Амплификацията на HER2 HER2 гена гена котрелира с честотата на рецидивите котрелира с честотата на рецидивите и намалената преживяемост.и намалената преживяемост.

Основните насоки в търсене на фармакологични Основните насоки в търсене на фармакологични средства за лечение на малигнени средства за лечение на малигнени

новообразувания са свързани с ТКР.новообразувания са свързани с ТКР.

► В тази връзка са и В тази връзка са и терапевтичните средства, терапевтичните средства, представляващи тирозин-представляващи тирозин-киназни инхибитори, киназни инхибитори, използващи се за лечение на използващи се за лечение на карциноми на гърдата, карциноми на гърдата, белодробни неоплазми, белодробни неоплазми, колоноректални карциноми, колоноректални карциноми, остра лимфобластна левкемия, остра лимфобластна левкемия, хронична миелобластна хронична миелобластна левкемия и др.левкемия и др.

► Различните средства могат да Различните средства могат да имат различно място на имат различно място на действие:действие:

► Едни инхибират Едни инхибират екстрацелуларното лиганд-екстрацелуларното лиганд-сварзващо място, други сварзващо място, други действат интрацелуларно, като действат интрацелуларно, като по този начин се блокират по този начин се блокират процесите на клетъчна процесите на клетъчна пролиферация, ангиогенеза и пролиферация, ангиогенеза и метастазиране и се стимулира метастазиране и се стимулира апоптозата.апоптозата.

Marseiles Cancer Research InstituteMarseiles Cancer Research Institute през 2004 година през 2004 година открива и идентифицира протеин, свързан с открива и идентифицира протеин, свързан с

фосфотирозинкиназните рецептори, наречени фосфотирозинкиназните рецептори, наречени Мемо Мемо ((Mediator of motility),Mediator of motility), който допринася за който допринася за Erb B2-Erb B2-

зависимата клетъчна миграция, чрез промяна в състоянието зависимата клетъчна миграция, чрез промяна в състоянието на цитоскелетните съставки (актинови филаменти, на цитоскелетните съставки (актинови филаменти,

микротубули). По този начин е открит нов таргет за бъдещи микротубули). По този начин е открит нов таргет за бъдещи фармакологични средствафармакологични средства..

► Засега най-важни прицелни структури в Засега най-важни прицелни структури в туморните клетки са рецепторите туморните клетки са рецепторите ErbErb B1 B1

(EGFR) (EGFR) ии ERB B2 (HER2/ neu). ERB B2 (HER2/ neu).

Правилното определяне на Правилното определяне на HER2HER2 статуса при карцином на гърдата е от статуса при карцином на гърдата е от изключително знизключително знaaчение главно във чение главно във връзка с определянето на пациенти, връзка с определянето на пациенти, подходящи за лечение с подходящи за лечение с терапевтичното средство терапевтичното средство Herceptin Herceptin (Trastuzumab) – (Trastuzumab) – специфичен специфичен противотуморен агент, представляващ противотуморен агент, представляващ моноклонално антитяло, съставен от моноклонално антитяло, съставен от антиген – свързващ компонент, антиген – свързващ компонент, комбиниран с човешки комбиниран с човешки Ig G.Ig G.

► Herceptin Herceptin се свързва с екстрацелуларния се свързва с екстрацелуларния домен на домен на HER2 HER2 рецептора по повърхността рецептора по повърхността на туморната клетка ; инхибира действието на туморната клетка ; инхибира действието на рецептора и блокира клетъчната на рецептора и блокира клетъчната пролиферация, метастазирането и пролиферация, метастазирането и ангиогенезата. ангиогенезата.

► ..

► При пациенти с новооткрити хематогенни метастази, При пациенти с новооткрити хематогенни метастази, Herceptin Herceptin може да се прилага в различните стадии на заболяването. може да се прилага в различните стадии на заболяването. Възможно е и комбинираното използване на препарата заедно с Възможно е и комбинираното използване на препарата заедно с инхибитори на вътреклетачните кинази и по този начин да се инхибитори на вътреклетачните кинази и по този начин да се блокира свързването на вътреклетъчната тирозин – киназна блокира свързването на вътреклетъчната тирозин – киназна съставка с АТФ и процеса на автофософорилирането и. Така се съставка с АТФ и процеса на автофософорилирането и. Така се осъществява на практика двойно инхибиране на рецептора – в осъществява на практика двойно инхибиране на рецептора – в извънклетъчния и вътреклетъчния домен.извънклетъчния и вътреклетъчния домен.

► НЛР на НЛР на HerceptinHerceptin са значително по-леки в сравнение с често са значително по-леки в сравнение с често

използваните в практиката химиотерапевтици: -температура;-използваните в практиката химиотерапевтици: -температура;-мускулни болки;-намаляване на клетките на червения и белия мускулни болки;-намаляване на клетките на червения и белия кръвен ред;-нарушена помпена функция на сърцето с намалена кръвен ред;-нарушена помпена функция на сърцето с намалена контрактилност (затова е противопоказан при декомпенсирана контрактилност (затова е противопоказан при декомпенсирана сърдечна недостатъчност). Рядко настъпват алергични реакции.сърдечна недостатъчност). Рядко настъпват алергични реакции.

► Преминава плацентарната бариера и има висок М/Р индекс- Преминава плацентарната бариера и има висок М/Р индекс- може да доведе до тежки нарушения в клетъчната може да доведе до тежки нарушения в клетъчната пролиферация и диференциация, както и в органогенезата на пролиферация и диференциация, както и в органогенезата на фетуса.фетуса.

► Herceptin Herceptin се приема венозно като първото вливане отнема около се приема венозно като първото вливане отнема около 90 мин. ,а всяко следващо трае около 30 мин. Прилага се 90 мин. ,а всяко следващо трае около 30 мин. Прилага се веднъж седмично –около 52 седмици (седмична схема). През веднъж седмично –около 52 седмици (седмична схема). През първите 12 седмици се приема обикновено в комбинация с първите 12 седмици се приема обикновено в комбинация с ПАКЛИТАКСЕЛ, след което се продължава само с ПАКЛИТАКСЕЛ, след което се продължава само с Herceptin. Herceptin. Herceptin Herceptin не трябва да се прилага едновременно с не трябва да се прилага едновременно с ДОКСОРУБИЦИН и ЦИКЛОФОСФАМИДДОКСОРУБИЦИН и ЦИКЛОФОСФАМИД

Антитяло с подобно на Антитяло с подобно на Herceptin Herceptin действие действие Cetuximab (Erbitux) Cetuximab (Erbitux) се изпозва за лечението на се изпозва за лечението на колоно-ректален карцином с колоно-ректален карцином с метастази, както и при метастази, както и при лечение на някои форми на лечение на някои форми на неоплазми в носната, устната неоплазми в носната, устната кухина, фаринкса – в кухина, фаринкса – в комбинация с лъчелечение.комбинация с лъчелечение.

Cetuximab Cetuximab блокира блокира екстрацелуларната част на екстрацелуларната част на ТКР. Лечението може да се ТКР. Лечението може да се проведе по два начина:проведе по два начина:

1)1) В комбинация с В комбинация с химиотерапевтици (напр. химиотерапевтици (напр. Irinotecan) – Irinotecan) – при пациенти с при пациенти с прогресиращ тумор след прогресиращ тумор след монотерапия с монотерапия с Irinotecan;Irinotecan;

2)2) За монотерапия при За монотерапия при пациенти с индуцирана пациенти с индуцирана непоносимост към непоносимост към Irinotecan. Irinotecan.

При 3%от лекуваните с При 3%от лекуваните с Cetuximab Cetuximab може да се развие може да се развие алергична реакция с алергична реакция с нарушение в дишането, нарушение в дишането, инфаркт на миокардаинфаркт на миокарда..

► Високо ефективен тирозин-киназен Високо ефективен тирозин-киназен инхибитор е инхибитор е Gefitinib (Iressa) – Gefitinib (Iressa) – първият препарат за орално първият препарат за орално приложение при преминали курса на приложение при преминали курса на химиотерапия пациенти с не-химиотерапия пациенти с не-дребноклетъчен бронхиален дребноклетъчен бронхиален карцином, както и при пациенти с карцином, както и при пациенти с различни неоплазми на гърдата с различни неоплазми на гърдата с метастази в регионерните лимфни метастази в регионерните лимфни възли. възли. Gefitinib Gefitinib има добро действие има добро действие при пациенти, развили резистентност при пациенти, развили резистентност към към Tomoxifen.Tomoxifen.

► Erlotinib (Tarceva) Erlotinib (Tarceva) има идентичен на има идентичен на Gefitinib Gefitinib механизъм на действие. Използва се за лечение механизъм на действие. Използва се за лечение на белодробен карцином-при налични рецидиви на белодробен карцином-при налични рецидиви след химиотерапия. Изучава се евентуалното му след химиотерапия. Изучава се евентуалното му действие при лечение на тумори на панкреаса и действие при лечение на тумори на панкреаса и яйчниците.яйчниците.

► Страничните му ефекти не са напълно проучени, Страничните му ефекти не са напълно проучени, но може да доведе до диария, гадене, но може да доведе до диария, гадене, повръщане, разязвяване в устната кухина, повръщане, разязвяване в устната кухина, кървене от вътрешни органи, увреждане на кървене от вътрешни органи, увреждане на роговицата. Установена е по-добра поносимост роговицата. Установена е по-добра поносимост при жени, отколкото при мъже и при пушачи, при жени, отколкото при мъже и при пушачи, отколкото при непушачи.отколкото при непушачи.

► Европейската лекарска комисия одобри Европейската лекарска комисия одобри препарата препарата Imatinib mesylateImatinib mesylate за използване за използване като част от комбинираната терапия на като част от комбинираната терапия на възрастни пациенти с новодиагностицирана възрастни пациенти с новодиагностицирана РРhh+ остра+ остра лимфобластна левкемия, както и за лимфобластна левкемия, както и за монотерапия при пациенти с рецидиви или монотерапия при пациенти с рецидиви или рефрактерна Ррефрактерна Рh+h+ остра лимфобластна остра лимфобластна левкемия.Чрез инхибиране на ТКР блокира левкемия.Чрез инхибиране на ТКР блокира пролиферацията на миелоидните клетки. пролиферацията на миелоидните клетки. Размяна на генетичен материал между 9 и 22 Размяна на генетичен материал между 9 и 22 хромозома (Филаделфийска хромозома) води хромозома (Филаделфийска хромозома) води до синтез на абнормна тирозин-киназа, чието до синтез на абнормна тирозин-киназа, чието действие подтиска препарата.действие подтиска препарата.

► Резистентност към лекарството се развива Резистентност към лекарството се развива поради мутация в киназния домен, поради мутация в киназния домен, настъпваща по време или след употребата настъпваща по време или след употребата му. Досега индикации за приемането му му. Досега индикации за приемането му бяха: бяха: РРh+ h+ хронична миелобластна левкемия, хронична миелобластна левкемия, неоперабилни гастроинтестинални тумори с неоперабилни гастроинтестинални тумори с метастази.метастази. Няма значителни странични Няма значителни странични ефекти- възможни са гадене, диария, ефекти- възможни са гадене, диария, главоболие, нарушения в зрението, главоболие, нарушения в зрението, намалена резистентност към инфекциозни намалена резистентност към инфекциозни заболявания.заболявания.

► Lapatinib ditosylate (Tykerb) Lapatinib ditosylate (Tykerb) е тирозин-киназен е тирозин-киназен инхибитор с двойно действие.Таргети са 2 рецептора- инхибитор с двойно действие.Таргети са 2 рецептора- EGFR EGFR и и ErbB-2(Her2/neu), ErbB-2(Her2/neu), като по това се различава от като по това се различава от други средства като други средства като Gefitinib, HerceptinGefitinib, Herceptin, които са , които са единични блокери на един от двата рецептора. единични блокери на един от двата рецептора. Двойното инхибиране обуславя значително по-добрата Двойното инхибиране обуславя значително по-добрата ефективност и по-бавното развитие на ефективност и по-бавното развитие на резистентност.Изпозлва се за лечение на солидни резистентност.Изпозлва се за лечение на солидни тумори на белия дроб и гърдата (при тумори на белия дроб и гърдата (при HER2 HER2 позитивни позитивни пациенти с метастази в комбинация с пациенти с метастази в комбинация с Capecitabine Capecitabine и и предшестващо лечение с предшестващо лечение с Herceptin). MoHerceptin). Moже да се же да се прилага само при свръхекспресия на единия ген, прилага само при свръхекспресия на единия ген, например например Erb B2. Erb B2. При налични метастази в мозъка При налични метастази в мозъка може да се проведе комбинирано лечение с може да се проведе комбинирано лечение с лъчетерапия и лъчетерапия и Trastuzumab.Trastuzumab.

► TTирозин-киназните ирозин-киназните инхибитори са постоянно инхибитори са постоянно нарастващ клас нарастващ клас терапевтични средства, терапевтични средства, намиращи все по-широко намиращи все по-широко приложение при лечението приложение при лечението на различни по вид и на различни по вид и локализация злокачествни локализация злокачествни новообразувания, със новообразувания, със значително по-малко значително по-малко странични ефекти от странични ефекти от познатите познатите химиотерапевтици, на химиотерапевтици, на които се възлагат големи които се възлагат големи надежди и очаквания в надежди и очаквания в бъдеще. Много препарати бъдеще. Много препарати са в процес на са в процес на разработване.разработване.

Използвана литератураИзползвана литература

► 1) 1) Rang and Dale’s Pharmacology, 6Rang and Dale’s Pharmacology, 6thth edition, 2008 edition, 2008► 2)2) www.mdconsult.com/das/citation/body/92524772-4www.mdconsult.com/das/citation/body/92524772-4► 3)3) Abeloff: Clinical Oncology, 3Abeloff: Clinical Oncology, 3rdrd edition, 2004 edition, 2004► 4)4) Evidence-based Oncology – R. J. Flower, 2002Evidence-based Oncology – R. J. Flower, 2002► 5) 5) Списание” Медицина и спорт”Списание” Медицина и спорт”,, брой 1/2007 брой 1/2007 г.г.