评价区域性临床试验结果的考虑要点

评价区域性临床试验结果的考虑要点

SFDA.CDE杨志敏高晨燕

2011-5-18 | 北京 , 中国

• 开展全球和区域性临床试验的需求• 评价临床试验整体结果的考虑• 区域性临床试验指导意见的框架

主要内容

2www.diahome.orgDrug Information Association


主要内容


开展全球和区域性临床试验的需求

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Drug Information Association

10-15years


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原因

要

药物研发的时间和费用增加的重要的原因之一：病人的入组 86% 临床试验结束时间延迟 94% 临床试验结束时间延迟＞ 1 个月 50% 所有临床试验延迟是由于病人入组问题 42% 重要的临床试验延迟是由于病人入组问题

Global Clinical Trials: Potential Pitfalls of Offshore Trials. John Manthei, Latham & Watkins. Kent R. Thoelke, PRA International ...2008-4-17www.baybio.org/files/AC08_T4S3_Global_Clinical_Trials.pdf

http://www.baybio.org/files/AC08_T4S3_Global_Clinical_Trials.pdf


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原因

要

病人的入组 30% 整体临床试验的时间 40% 临床试验费用

病人入组问题是决定临床试验成功的关键要素

困境在过去的 15 年，临床试验数量增加了 250% 美国肿瘤试验为例， 2006 年开展 679 个肺癌、乳腺癌

和前列腺癌等的各期肿瘤临床试验，需要 238,000 个病人，占全部肿瘤病人的 50% ，但研究的入组率仅为 3-5% ，而不是 50% 。


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原因

要

如何更快地入组病人成为节约药物研发时间和费用的重要考虑因素

在新兴市场和发展中国家进行研究更为有效

快速入组 - 完成研究 - 尽快上市 - 提升价值

全球化研究不再是应该，而是必须

2003 2004 2005 2006 2007

10 13

72 74 72

3

3161 53


在中国申请和批准的国际多中心品种数量


主要内容


全球研究数据

评价核心： ---- 能否充分发挥药品的有效性 ---- 能否充分把握药品的安全性

区域性研究数据本国研究数据

科学、法规、研发能力

评价临床试验整体结果的考虑

关键性临床试验临床药理学

Discovery Exploratory Development Confirm Development

Phase I Phase II Phase III

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确证性临床试验说明书 Globe R&D

Review in China

探索性临床试验

临床试验2

临床试验 1

临床试验 3

如何评价在当地的适用性？


关键性临床试验

临床药理学



155 10


Review in China


临床试验2

临床试验 1

临床试验 3

全球研究数据的结果


亚裔人群

临床药理学



155 10


Review in China


临床试验2

临床试验 1

临床试验 3

亚裔的数据趋势

非亚裔人群

PK/PD


对国外临床研究资料的评价思路

亚裔人群

临床药理学



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Review in China


临床试验2

临床试验 1

临床试验 3

药理和与中国临床实践的差异

非亚裔人群

PK/PD

入组 / 排除标准

主要评价指标合并用药安全性指标

剂量、给药间隔

中日韩和高加索人药代动力学方面的比较研究

酶 1 组别样本量

平均代谢率范围 (95% CI)

CYP3A4 Chinese 101 1 0.91, 1.11

Japanese 105 1.08 0.98, 1.20

Korean 100 0.89 0.80, 0.98

Caucasian 143 0.93 0.84, 1.02

CYP2C19 Chinese 98 0.9 0.67, 1.22

Japanese 103 0.87 0.65, 1.16

Korean 93 0.99 0.73, 1.34

Caucasian 143 0.33 0.25, 0.43

1 phenotypic index: CYP3A4, 1-hydroxymidazolam/midazolam (po);

CYP2C19, omeprazole/5-hydroxyomeprazole

Myrand SP et al. Clin Pharmacol Ther (2008) Vol. 84: 347-361

日本和韩国受试者在药代方面的差异

酒石酸托特罗定为竞争性 M 胆碱受体阻滞剂，可用于缓解膀胱过度活动所致的尿

频、尿急和紧迫性尿失禁症状。药代试验结果： AUC:

日本人 / 韩国人： 0.72 (95% CI: 0.62, 0.83),

日本人 / 高加索人： 0.90 (95% CI: 0.78, 1.03).

日本和韩国受试者在药代方面的差异

结果表明：日本人的药代参数结果与高加索人群比较相似，而与韩国

人群的结果差异更大但是，药代动力学的差异并未导致不同国家和地区的人群

在临床试验的主要终点指标的反应，即，在相同剂量下，临床疗效没有显示有临床和统计学意义的差异。

医疗实践的差异

医疗实践的差异疾病的特点：国内外相同疾病的流行病学差异

人群的特征：食物、生活方式和习惯对药物使用的影响

治疗状况：诊断治疗标准、合并用药情况、依从性、医生的经验和对药物的熟悉程度

……

医疗实践的差异

对有效性的影响例如：流行病学、诊断标准、联合用药等对安全性的影响例如：饮食习惯、合并用药等


主要内容


区域性临床试验指导意见的框架

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原因

要

1 前言2 科学方面的考虑3 设计和运作方面的考虑4 管理方面的考虑5 在药物开发不同阶段的不同考虑


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原因

要

1. 前言1.1 目的：本指导原则的目的是为旨在在中、日、韩三国申请药品注册而开展的临床试验提供指导，以提高临床试验设计的科学性、提升本国临床研究的水平、保证临床研究的质量和数据的可靠性、逐步达到临床试验数据在中、日、韩三国的相互认可和接受，加速创新药物在亚太地区的开发。

1.2 背景：（描述从 ICH E5 开始到目前有关创新药开发的全球化和地区化的趋势、对国际或地区性多中心临床试验的设计、实施及分析等方面的研究和探讨的相关情况和结论。）

1.3 范围：新化学药物，新生物技术药物，（排除疫苗？）


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原因2 科学方面的考虑2.1 疾病流行病学上的相同与不同：讨论疾病流行病学特征，如发病率、病因、危险因素、预后情况等。

2.2 医疗实践上的相同或差异：讨论疾病诊断方法、诊断标准、治疗方案、指标和标准等。

2.3 潜在的种族方面的相似性或差异 : 讨论药代动力学和药效动力学研究结果，及其有无临床意义的差异，即有无种族差异性可能。


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要

3 设计和运作方面的考虑3.1 剂量的选择：根据以上“ 2”项下的考虑和已有的研

究结果，讨论剂量选择的所需根据，或在何种情况下建议进行确定剂量的临床研究。

3.2 对照药物的选择：讨论拟用的对照药物在相应国家的可及性及其已获得批准的适应证、使用情况等（联系2.2）。

3.3 样本量的要求 / 分配：讨论在地区内不同国家间样本量分配是否有一定的要求，以及相应的依据。


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要

3.4 统计学方法：讨论是否需要亚组（国家）分析，如果需要，分析的基本内容；特别需要讨论地区间一致性检验的方法和相关的处理办法（如结果有地区间差异的话）。

3.5 主要指标的判定和中心试验室：讨论对需要统一判定的主要指标的程序和步骤；讨论对中心实验室，特别检测与试验主要结果的指标有关的中心实验室的要求。

3.6 试验报告的要求：讨论在试验报告中如何总结、表述、讨论亚组（国家）的结果。

3.7 临床试验项目计划与管理和数据监控委员会（ DMC ）：讨论临床试验项目的计划和管理以保证运作上的一致性和质量。讨论跨国数据监控委员会如何组织和运作。


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原因

要

4 管理方面的考虑

4.1 GCP 的要求与实施：表述对 GCP 实施和执行的要求。

4.2 伦理委员会审查：表述对伦理委员会审查的要求，对中心伦理委员会的要求。（共同伦理委员会的可能性？）

4.3 审评方面的考虑：（是否考虑探讨在何种情形下对这类临床试验数据共享、审评意见共享、甚至相互认可？）


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原因

要

5. 在药物开发不同阶段的不同考虑：

在这一章节，可考虑就早期和后期临床试验一些在前面章节没有讨论的特别问题做些有针对性的和具体的讨论，特别是对如何在中日韩或亚洲开展完整的新药临床开发，亚洲新药开发中的风险 -利益的评估及决策过程等。

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