周伟澄，博士，上海医药工业研究院研究员，博士研究生导师，创新药物与制药工艺国家重点实验室主任，上海市抗感染药物重点实验室主任，上海交通大学兼职教授。《中国医药工业杂志》总编辑。享受国务院特殊津贴，其研究课题多次受到联合国开发署 / 世界银行 / 世界卫生组织、国家科技攻关项目、国家重大新药创制、国家973 项目等的资助。获得多份新药证书和专利。

氟喹诺酮 :从抗菌药到降血脂新药的发现

周伟澄 研究员上海医药工业研究院

2014年 3月

第六届世界农药科技与应用发展学术交流会

心血管疾病概况全球每年 1200-1600万人死于心血管病和脑中风

高血脂症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病，高血压和脑血管疾病的主要原因

我国高血脂症的患者超过 7500万，随人口老龄化的严重，患者还在增加

降血脂药物已成为全球第一类畅销药物高血脂：胆固醇，甘油三酯

脂蛋白分类乳糜微粒 (CM) d<0.94g/ml极低密度脂蛋白 (VLDL) d ＝ 1.006~0.94低密度脂蛋白 (LDL) d=1.006~1.063 ， LDL 越高，动脉粥 样硬化的风险越大高密度脂蛋白 (HDL) d>1.063 ， HDL 越高，动脉粥样硬化风险越小

降血脂药物的分类3-羟基 -3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG CoA)还原酶抑制剂（他汀），占降血脂药物市场的90％以上，作用于胆固醇的合成，明显降低LDL

胆固醇吸收抑制剂：依替米贝 纤维酸衍生物，“贝特”，降 TG，升 HDL

胆酸螯合剂：离子交换树脂 烟酸

上市的他汀药物

HCH3

CH3

O

O

OOH

O

CH3

CH3

HCH3

CH3

O

O

OOH

O

CH3CH3 CH3 H

CH3

OH

O

O

CH3

CH3

OH

Na+

COOOH

Na+

COOOH

NCH3

CH3

OH

F

lovastatin simvastatin pravastatin sodium fluvastatin sodium

R

R

R

R

R

R

S

R

N

F

O

NH

CH3

CH3

OH

COOOH

OH

N N

F

CH3

CH3

NCH3S

O OCH3

COOOH

N

OH

F

COOOH

Ca2+

Ca2+ Ca

2+

2 2 2

atorvastatin calcium rosuvastatin calcium pitavastatin calcium

SR S

R R R

阿托伐他汀 :best in class年份 销售额（亿美元）

1997 上市1998 18

1999 40

2000 50

2001 64

2002 79

2003 103

2004 108

2005 121

2006 136

2007 135

2008 137

2009 123

2010 129

2011 125

2012 39.45

他汀类药物作用机制

O

CH2

S CoA

OH CH3

CH2

COOH

CH2

OH CH3

CH2

CH2OH

COOH

OH

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

NADPH

CoASH

NADP

HMG CoA Mevalonate+

+

HMG-CoAHMG-CoAreductasereductase

HMG-CoAHMG-CoA Redactase RedactaseInhibitorInhibitor

他汀类药物构效关系

HCH3

CH3

O

O

OOH

O

CH3

CH3

HCH3

CH3

O

O

OOH

O

CH3CH3 CH3 H

CH3

OH

O

O

CH3

CH3

OH

Na+

COOOH

Na+

COOOH

NCH3

CH3

OH

F

lovastatin simvastatin pravastatin sodium fluvastatin sodium

R

R

R

R

R

R

S

R

N

F

O

NH

CH3

CH3

OH

COOOH

OH

N N

F

CH3

CH3

NCH3S

O OCH3

COOOH

N

OH

F

COOOH

Ca2+

Ca2+ Ca

2+

2 2 2

atorvastatin calcium rosuvastatin calcium pitavastatin calcium

SR S

R R R

OH

COOMOH

Á¬½ÓÁ´

ĸ»·

侧链的结构改造

3,5-二羟基戊酸或内酯是药效团，手性碳原子3R,5S(碳链为双键 )， 3R,5R (碳链为单键 )

氟伐他汀为顺式异构体， (3R,5S)有药理活性，(3S,5R)无药理活性，其它药物为单一异构体

开环羧酸的活性优于内酯

OH OH

COOM

O O

OH

̼Á´Ä¸»·

̼Á´Ä¸»·

123

45

连接链的结构改造

必须两个碳，增加或减少活性下降CH2CH2, CH=CH, 有活性C≡C 或 OCH2 没有活性CH=CH ， trans- 活性优于 cis- 活性

O H O H

C O O M̼Á´Ä¸»·

母环 :六氢萘不是必需基团

全合成他汀：吲哚 , 吡咯 , 嘧啶 , 喹啉

药核基团的两个邻位有对氟苯基和异丙基或环丙基

HCH3

CH3

O

O

OOH

O

CH3

CH3

NCH3

CH3

O

O

OH

F

OH Na+

N

F

O

NH

CH3

CH3

O

O

OH

OH O

O

OH

OH

N N

FCH3

CH3

NCH3S

O OCH3

N

O

O

OH

OH

F

药物作用的选择性特异性毒性：横纹肌肝脏是药效的靶器官，药物进入肝脏有主动

转运机制药物进入肌细胞靠被动扩散高亲脂性有利于被动扩散肝选择性：合适的亲脂性 / 亲水性，通过母

环的结构修饰实现

氟喹诺酮抗菌药的发现历史

氟喹诺酮 :6 位引入 F, 可显著提高对 DNA 促旋酶的抑制作用和体外抗菌作用

N

NHCH(CH2)3N(C2H5)2

CH3

Cl

Structural modification

N N

C2H5

CO2H

O

H3C

chloroquineantimalarial

N

N N

O

CO2H

C2H5

NHN N

O

CO2H

C2H5

NHN

F

generation 1

pipemidic acid generation 2

nalidixic acid 1961

1974 nofloxacin generation 3

1979

上市药物

22个：诺氟沙星，培氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，依诺沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟罗沙星，卢氟沙星，那氟沙星，左氟沙星，司氟沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星，帕珠沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星，加雷沙星，西他沙星，安妥沙星

兽药 6个：达诺沙星，二氟沙星，恩氟沙星，麻保沙星，奥比沙星，沙拉沙星

本课题组对氟喹诺酮的结构改造氟喹诺酮环的亲核取代反应 (SNAR)

Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou. Tetrahedron Lett 2005,46:3855Zhenfa zhang, Weicheng Zhou, Aizhen Yu. Bioorg Med Chem Lett 2004,14:393Zhenfa Zhang, Aizhen Yu, Weicheng Zhou. Bioorg Med Chem 2007, 15:7274张贞发，周伟澄 . 中国医药工业杂志 2002,33:209

N

O

R1

F

R7

R8

CO2Et

N

O

R1

F

O2NCH2

R8

CO2EtCH3NO2

R1=Et, cyclopropanylR7=F, ClR8=F, H

N

O

R1

F

OHC

R8

CO2EtKMnO4

本课题组对氟喹诺酮 SNAR的研究

N

O

CO2H

R

F

F

F

N

O

CO2H

R

F

SPh

F

N

O

CO2H

R

F

PhS

SPh

N

O

CO2H

R

PhS

PhS

SPh

PhSH

NaH, DMSO RT

PhSH, NaHDMSO 50oC

2N KOH, 50oCH2O

PhOHNaH, DMSO

60oC N

O

R

CO2HF

PhO

OPh

N

O

R

CO2HF

PhO

F

N

O

R

CO2HPhO

PhO

OPh

PhOHNaH, DMSO, RT

PhOH, NaHDMSO, 140oC

Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Bioorg Med Chem Lett 2009,19:986

本课题组对氟喹诺酮 SNAR的研究

Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Lixin Sun. Bioorg Med Chem 2007, 15:7809Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Luyong Zhang. J Chin Pharm Sci 2010, 19:15Qun Hao, Zhengyan Cai, Weicheng Zhou. Chem Biol Drug Des 2011, 78:730

N

F

F

F

Cl

CO2Et

Ar-OH

THF, NaH, < NF

F

F

O-ArCO2Et

Ar-OH

DMF, NaH, NF

F

O

O-ArCO2Et

Ar

O

Ar

OAr

OAr

N

O-ArCO2Et

OAr

N

F

O

O-ArCO2Et

Ar

Ar-OH

Ar-OH

Ar-SH

THF, Et3N, <N

F

F

F

S-ArCO2Et

Ar-SH

THF, Et3N, rt

Ar-SH

DMF, K2CO3,

NF

F

S

S-ArCO2Et

Ar

SAr

SAr

SAr

N

S-ArCO2Et

SAr

N

F

S

S-ArCO2Et

ArAr-SH

DMF, K2CO3, rt

-10~0oC

1 equv.

2 equv.

40oC

K2CO3, DMSO, 90oC

K2CO3, DMF, 60oC

-25oC

60oC

1 equv.

2 equv.

3¡«3.3 equv.

4.5 equv.

3¡«3.3 equv.

4.5 equv.

本课题组对氟喹诺酮 SNAR的研究

Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Bioorg Med Chem 2009, 17:7915Shikui Zhao, Weicheng Zhou. Syn Commun 2011, 41:20

N

F

F

Cl

CO2Et

Ar-NHCH3

THF, BuLi, < N

F

F

NCO2Et

ArCH3

N

F

N

CO2EtN ArCH3

ArCH3

Ar-XH,X=O,S

THF, NaH

NaH, DMSO,

Ar-XH,X=O,S

Ar-XH,X=O,S

Ar-NHCH3

THF, BuLi, rt

N

F

F

X-ArCO2Et

N

X

X

X-ArCO2Et

Ar

Ar

N

N

N

CO2EtN

Ar

ArCH3

CH3

CH3

Ar

N

F

X

X-ArCO2Et

Ar

0oC

K2CO3, DMF,

R'

O

N

X

OH

OR 1

R 2R 3

R

O

N

F

O

OH

匹伐他汀

先导化合物 目标化合物

本课题组对他汀类的结构改造

首次发现 4-取代苯硫 (氧、氮 )基喹啉类衍生物，具有自主知识产权

X=O, S, N，可保持或增强其活性，抑制酶活性： S ≥O > N

实现肝选择性，通过母环的结构修饰合适的亲脂性 /亲水性

20

SIPI-4884

SIPI-4887

活性化合物

R=H, CH(CH3)2,cyclopropyl

R’=H, F. Cl, CH3

OCH3,CH(CH3)2

(O,S,N)(O,S,N)

HN NCH3 HN O HN

HN CH3NH2HNN

化学合成SH

N

S

COOEtF

S

F

Cl N

Cl

COOEt

N

OH

COOEtF

Cl

DIBALH

N

S

CH2OHF

S

N

S

CH2ClF

S N

S

CH2P(O)Ph2F

S

P(OEt)Ph2COOBu-t

O O

CH3CH3

OHC

N

SCOOBu-t

O O

CH3CH3

F

S

n-BuLi

N

S OH OH

F

S

COOH

N

S OH OH

F

S

COOBu-t

N

SCOO-

OH OH

F

S

Ca2+

2

1. NaOH2. CaCl2

SIPI-4887

Qun Hao, Jing Pan, Yongjia Li, Zhengyan Cai and Weicheng Zhou. Org Process Res Dev 2013, 17:921-926

体外抑制 HMG CoA 还原酶的 IC50

编号 IC50(μM) 编号 IC50(μM)

瑞舒伐他汀 9.03 SIPI-4817 10.67

匹伐他汀 10.67 SIPI-4825 11.94

阿托伐他汀 13.22 SIPI-4812 12.65

氟伐他汀 21.21 SIPI-4808 14.15

SIPI-4888 1.24 SIPI-4809 15.37

SIPI-4886 3.21 SIPI-4837 15.75

SIPI-4859 3.64 SIPI-4813 18.56

SIPI-4883 4.35

SIPI-4887 4.41

SIPI-4884 7.93  

SIPI-4885 9.17  

SIPI-4858 9.24  

SIPI-4889 9.28  

SIPI-4882 10.60  

 SIPI-4884 对 HMG CoA 还原酶的抑制作用明显优于现有药物 

剂量 TC TG HDL-C LDL-C H/L

正常组 12.42±4.05 0.57±0.14 4.73±1.03 8.25±3.53 0.71±0.42

阿托伐他汀组 20 6.51±1.61** 0.76±0.39 4.39±0.86 2.51±1.14** 2.19±1.46*

SIPI-48885 11.64±3.67 0.74±0.35 6.63±1.32** 6.40±3.27 1.15±0.31*

20 7.61±1.62** 0.96±0.78 4.66±1.20 3.62±1.53** 1.44±0.59*

SIPI-48865 8.65±2.48* 0.70±0.21 4.89±1.16 4.61±2.06* 1.21±0.45*

20 8.66±0.99* 4.47±7.06 4.74±1.57 3.66±1.45** 1.37±0.25**

SIPI-48595 9.66±3.69 1.95±3.99 5.35±1.97 5.07±3.02 1.29±0.68

20 10.55±5.65 0.58±0.28 5.35±1.56 6.40±4.96 1.06±0.37

SIPI-48835 8.72±3.57 0.59±0.13 5.84±1.69 3.99±2.95* 1.91±0.76*

20 8.05±0.78** 0.51±0.25 5.31±0.68 3.63±0.81** 1.54±0.42**

SIPI-48875 11.16±3.26 0.53±0.23 6.61±0.80** 6.33±3.04 1.23±0.46*

20 7.54±1.96** 1.46±1.48 4.93±0.99 2.73±1.62** 2.19±0.90**

SIPI-48845 9.11±3.89 1.50±1.02* 4.75±0.78 3.46±2.09** 1.58±0.42**

20 5.57±2.41** 0.45±0.27 3.37±1.53 1.94±1.30** 2.21±0.65**

SIPI-48855 9.75±5.53 1.24±1.11 4.98±1.58 5.16±4.61 1.56±0.79*

20 9.18±3.72 1.26±0.60** 4.98±0.95 4.08±2.75* 1.54±0.63**

SIPI-48585 11.63±4.20 0.56±0.16 4.98±1.58 5.16±4.61 1.24±0.60

20 8.53±1.81* 0.42±0.18 4.98±0.95 4.08±2.75* 1.33±0.53*

SIPI-48895 12.40±7.70 0.54±0.19 6.32±1.38 6.51±3.53* 1.43±0.77*

20 6.25±2.52** 0.97±0.94 5.06±0.91 4.30±1.65* 2.11±0.92**

SIPI-48825 14.13±4.29 0.56±0.17 6.21±1.85 6.75±5.97 0.92±0.45

20 8.88±3.27 0.35±0.07** 3.77±1.04 2.52±2.16** 1.79±0.72**

高血脂鹌鹑模型的降血脂药效学 n=8

SIPI-4884 在鹌鹑模型显著的降血脂作用

12. 42

9. 11

6. 51**5. 57**

2. 51**1. 94**

8. 25

3. 46

2. 19*

2. 21**0. 711. 58

0

4

8

12

16

placebo control 5 mg/kg/day SIPI4884 20mg/kg/day SIPI4884 20mg/kg/day atorvastatin

TC (mmol/L)LDL-C (mmol/L)H/L

-58.1% -76.5%

-69.6%

-26.7%

-55.1%

-47.6%

2.2 fold 3.1 fold 3.08 fold

**:p<0.01; *:p<0.05

豚鼠模型 :SIPI-4884作用特点优于阿托伐他汀SIPI4884 可选择性地降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)，

对高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)没有影响阿托伐他汀组，降低 LDL-C的同时，也降低了 HDL-C提示 SIPI-4884具有优于阿托伐他汀的作用特点

0. 969

0. 58

0. 424

0. 1740. 286

0. 558

0. 156 0. 190. 301

0

0. 2

0. 4

0. 6

0. 8

1

1. 2

Normal SI PI 4884(30mg/ kg) Atorvastat i n(30mg/ kg)

TC LDL-C H/ L

-40.1%

-56.2%

-48.7% -68.8%

1.9 倍 1.2

倍

SIPI4887对兔动脉粥样硬化模型血清 CHO的影响

分组剂量（mg/kg）

N

CHO（mmol/L）

造模前 造模 8周 给药 4周 给药 6周 给药 8周

正常 / 8 0.86±0.44 0.68±0.29** 0.51±0.17** 0.86±0.16** 0.66±0.11**

模型 / 10 0.87±0.32 37.97±15.58 40.51±13.39 32.10±7.54 37.27±10.32

阿托伐他汀 3 8 0.87±0.30 36.21±11.68 30.64±5.49* 24.25±5.75* 23.68±6.08**

SIPI-4887 1.5 10 0.94±0.37 36.08±11.89 37.10±7.19 28.42±6.31 29.66±8.77

3 10 0.92±0.27 36.76±11.76 28.80±7.20* 22.99±6.41** 22.79±8.79**

6 10 0.92±0.23 36.98±11.84 24.79±7.48** 19.43±5.07** 19.23±8.55**

*P<0.05 ， **P<0.01 ，与模型组比较

SIPI4887对兔动脉粥样硬化模型 LDL-C的影响

分组剂量

（ mg/kg ）

N

LDL-C （ mmol/L ）

造模前 造模 4 周 造模 8 周 给药 2 周 给药 4 周 给药 6 周 给药 8 周

正常 / 8 0.32±0.24 0.36±0.11** 0.20±0.14** 0.24±0.08** 0.17±0.09** 0.18±0.04** 0.15±0.04**

模型 / 10 0.34±0.23 16.53±5.46 30.69±15.27 30.48±10.61 33.74±10.98 26.70±8.08 27.91±8.05

阿托伐他汀 3 8 0.34±0.16 15.09±5.27 28.67±9.62 23.46±6.15 25.47±5.37* 19.72±5.76* 18.57±6.50*

SIPI-4887 1.5 10 0.38±0.18 13.90±5.67 28.00±9.16 24.75±7.17 31.81±6.32 23.68±5.84 21.51±6.09

3 10 0.36±0.14 17.60±7.69 28.61±11.38 21.95±7.34* 23.72±6.96* 18.27±5.68* 17.71±8.21*

6 10 0.31±0.15 17.38±5.05 27.86±8.54 19.59±6.44* 22.15±6.52** 15.04±4.23** 15.86±7.56**

*P<0.05 ， **P<0.01 ，与模型组比较

SIPI-4887低剂量组

SIPI-4887中剂量组

SIPI-4887高剂量组

阿托伐他汀组 正常组 模型组

分组 剂量 mg/kg N 主动脉粥样硬化病变百分比（％）正常 / 8 0.00±0.00**

模型 / 10 77.81±13.46

阿托伐他汀 3 8 49.91±25.03**

SIPI-4887 1.5 10 50.01±26.87**

3 10 35.69±24.03**

6 10 27.62±17.10**

SIPI-4887 对家兔主动脉粥样硬化的影响

小鼠口服 SIPI4887肝脏及血液药物浓度

29

Time (h)

0 2 4 6 8 10

Conc (n

g/m

l,ng/g

)

0

1000

2000

3000

4000

PlasmaLiver

研究结果表明：小鼠口服 SIPI-4887 后，肝脏中的药物浓度均比血中药物浓度高，提示药物会向肝脏聚集

SIPI-4887(H3)在 SD大鼠体内 ADME性质：约 15%的药物被吸收，大部分药物未被吸收而以原形药物形式排出体外吸收的药物主要分布在肝中代谢途径是苯硫基被谷胱甘肽取代生成代谢产物 M1，代谢产物 M1在肠道内发生还原反应，裂解脱去谷胱甘肽生成 M2

M1体外实验证明为活性物上述结果支持药物肝靶向的设计

SIPI-4887(H3)在 SD大鼠体内 ADME性质：约 15%的药物被吸收，大部分药物未被吸收而以原形药物形式排出体外吸收的药物主要分布在肝中代谢途径是苯硫基被谷胱甘肽取代生成代谢产物 M1，代谢产物 M1在肠道内发生还原反应，裂解脱去谷胱甘肽生成 M2

M1体外实验证明为活性物上述结果支持药物肝靶向的设计

药代特点和肝靶向

药代性质：•不经 P450 酶系代•谷胱甘肽代谢物具有活性

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SIPI-4887 在 SD 大鼠体内的代谢途径

SIPI-4887 在 SD 大鼠体内的代谢途径

代谢产物 M1的合成及抑酶活性

编号 IC50 （ μM）

瑞舒伐他汀 11.2

阿托伐他汀 28.6

匹伐他汀 8.2

SIPI-4887 10.6

SIPI-9304 12.5

SIPI-4887及其代谢物体外抑酶活性

+

N

SF

S

COOHOH OH

K2CO3

DMF, H2O

SIPI-4887

GSH

N

SF

S

COOHOH OH

HN

NH

COOH

O

O

HOOC

NH2

SIPI-9304

Achievement

1.Product:SIPI-4887 作为 1类新药开发2.Patent3.Paper

已授权中国专利 7份，美国专利 2份1. 蔡正艳，周伟澄 . 4-( 氟－苯基 )-3-羟甲基 -2- 环丙基 - 喹啉的制备方法 授权专利号

ZL2005 1 0031049.4 ，授权日 2008 年 12月 24日 2. 蔡正艳，周伟澄，郝群 . 喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权专利号：

ZL200610148118.4, 授权日： 2010 年 8月 25日 3. 蔡正艳，周伟澄 . 4- 取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权号：

ZL200710036427.7, 授权日： 2010 年 12月 8日 4. 蔡正艳，周伟澄，郝群，施振华，盛雨辰，施明玉，梁清宇 . 喹啉类化合物及其药物组合

物、制备方法和应用 授权专利号： ZL200810036930.7 ，授权日： 2011 年 8月 31日

5. 赵士魁，周伟澄，汤洁盈 . 2- 环丙基 -4- 取代苯硫基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权号： ZL200910055106.0 ，授权日： 2012.8.29

6. 赵士魁，周伟澄，孟祥国，茅迪，李泳佳 . 2- 环丙基 -4-(N-甲基取代苯胺基 ) 喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权号： ZL 200910055454.8, 授权日： 2012 年 6月 27日

7. 潘竞，蔡正艳，周伟澄，沈芳，毛黎光 . 一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权号： ZL200910199486.5, 授权日： 2013 年 4月 3日

8. Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Qun Hao, Zhenhua Shi, Yucheng Sheng, Mingyu Shi, Qingning Liang. Quinolone compounds, pharmaceutical composition, preparation methods and uses thereof 授权号： US 8227612B2 授权日： Jul. 24, 2012

9. Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Qun Hao. Quinoline Compounds, Intermediates, Preparation Methods and Uses thereof 授权号：US8349867B2 ，授权日： Jan 8, 2013

发表该课题相关 SCI论文1. Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou and Aizhen Yu. Synthesis and antibacterial activity of 7-(substituted)aminomethyl quinolones Bioorg Med Chem Lett 2004, 14:393-395

2. Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou. Arylation of nitromethane: masked nucleophilic formylation of fluoroquinolones. Tetrahedron Lett 2005, 46:3855

3. Zhenyan Cai, Weicheng Zhou, Lixin Sun. Synthesis and HMG CoA Reductase Inhibition of 4-Thiophenyl Quinolines as Potential Hypocholesterolemic Agents Bioorg Med Chem 2007, 15:7809

4. Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Synthesis, in vitro antitrypanosomal and antibacterial activity of phenoxy, phenylthio or benzyloxy substituted quinolones Bioorg Med Chem Lett 2009,19:986

5. Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Synthesis and HMG-CoA reductase inhibition of 2-cyclopropyl-4-thiophenyl-quinoline mevalonolactones Bioorg Med Chem 2009, 17:7915

6. Shikui Zhao, Weicheng Zhou. A regioselective SNAr reaction of poly-halo-quinoline-3-carboxylates with phenol, thiophenol or N-methylaniline Syn Communi 2011, 41:20

7. Qun Hao, Zhengyan Cai, Jing Pan, Yongjia, Li, Yuye Xia, Yang Min, Yuchen Sheng and Weicheng Zhou. Synthesis and Anti-Hypercholesterolemic Evaluations of Calcium Salts of 4-Substituted Quinoline-Based Mevalonic Acid Chem Biol Drug Des 2011, 78:730

8. Qun Hao, Jing Pan, Yongjia Li, Zhengyan Cai and Weicheng Zhou. Development of a Practical and Efficient Synthesis of SIPI-4884, a HMG CoA Reductase Inhibitor for the Treatment of Hypercholesterolemia Org Process Res Dev 2013, 17:921-926

已发表相关论文1.郝群，蔡正艳，潘竞，李泳佳，周伟澄 . (3R,5S,6E)-7-(4-对氟苯硫

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4.汤洁盈，蔡正艳，周伟澄 . 肝选择性他汀类药物研究进展 国际药学研究杂志 2011, 38(3):189-194

5.李泳佳，张顺利，郝 群，蔡正艳，周伟澄 . 降血脂候选新药 SIPI-4884有关物质的 HPLC测定 中国医药工业杂志 2012 ， 43(4):281-285

6. Zhenyan Cai, Jing Pan, Quan Hao, Weicheng Zhou, Luyong Zhang Synthesis of 4-phenoxy quinolone mevalonolactones and evaluation of their HMG CoA reductase inhibition activities J Chin Pharmaceutical Sci 2010, 19:15

谢谢大家参与本课题获博士学位的学生1. 张贞发， 2.蔡正艳， 3.赵士魁， 4.郝群参与本课题获硕士学位的学生1.马翔， 2.潘竟， 3.孙桂芳， 4.李泳佳， 5.汤洁盈