精神分裂症治疗新目标 ——从症状控制到功能恢复

From Remission to Recovery

复旦大学附属华山医院上海市精神卫生中心

施慎逊

精神分裂症治疗目标的发展

From Remission to Recovery

• 2005 年，精神分裂症症状缓解工作组（ RSWG ）通过 2个维度阐述了症状缓解（ Remission ）的定义——（症状的）严重程度及保持轻微症状或无病的持续时间；

• 康复（ Recovery ）的定义仍未最终确定，但其基本内容除了症状改善外，还关注功能的独立性，维持满意的个人 /社会关系，以及克服内在病耻感的能力；

Kane JM, Leucht S. Issues in psychoparmacology. Schizophr Bull 2009;34:258

更多维度，强调功能改善的重要地位

症状改善 = 功能改善？加拿大一项为期 12 个月的多中心，前瞻性研究，纳入首发患者 200例

Menezes NM et al. Acta Psychiatr Scand 2009:120:138-146

研究终点时， 功能改善率为 51.0% ，症状改善率为74%

PANSS 总分改变与 PSP 总分改变单因素直线回归方程显示：

b=0.18, 95% CI ： -0.22~-0.15 t=-9.74,P< 0.0001 ,R2=0.47 功 能 改 善 可 由 症 状 改 善 解 释 的 比 例 占

47% ，其中： 症状改善 1.00 个单位，功能仅

相应改善 0.18 个单位

PSP 增分

功能结局

PANSS 降分

症状维度

Henry Nasrallah, Pierluigi Morosini, Psychiatry Research 161(2008) 213-214

示意图

症状与功能既相关又独立

美国及中国指南均已将症状控制与功能改善分别作为急性期治疗的独立目标提出

APA 指南：急性期的治疗“在急性期 , 对医生最大的挑战就是选择与滴定合适的药物与心理干预 , 来达到控制症状与改善社会功能的目标”

Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition Am J Psychiatry. 2004 Feb;161(2 Suppl):1-56

中国：精神分裂症防治指南5.1.1 急性期治疗(1) 缓解精神分裂症主要症状：阳性症状、阴性症状、激趔兴奋、抑郁焦虑和认知功能减退，争取最佳预后。(2) 为恢复社会功能、回归社会作准备。(3) 预防自杀及防止危害社会的冲动行为的发生。(4) 将药物治疗带来的不良反应降到最低的程度。防止严重药物不良反应的发生，如粒细胞缺乏症、恶性综合征、抗胆碱能意识障碍等。

舒良 , 主编 . 精神分裂症防治指南

早期改善功能的意义

应从急性期关注患者社会功能改善

治疗有效功

能

下

降

First

Episode

Fourth

Episode

Second

Episode

Third

Episode

进行性脑组织丢失

首 发

慢性迁移 / 残留症状

治疗抵抗

• 随着病程的进展，社会功能 持续下降• APA 指南提出急性期治疗， 要使患者尽快地恢复病前的社 会功能

70

60

50

400 7 14 21 28 35 42 Endpoint

Treatment day

50.0

56.3***

60.0***

63.9***66.4*** 63.6**

*

与基线相比， ***P<0.0001

早期干预有助于更早获得功能改善

为期 6 周、国际多中心、开放的、前瞻性研究， n=294

Schmauss M et al. Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 8, 2012, 1395–1404

急性恶化期精神分裂症在帕利哌酮缓释片治疗第 7 天即可观察到 PSP 评分显著增加

急性期 PSP 评分改善可预测疾病中期评分改善

10

• 急性期治疗后功能显著获得改善者继续治疗，疾病中期获得功能显著改善可能性提高

• 提示尽早改善患者社会功能有助于日后获得较高功能水平；

• 急性期治疗后功能显著获得改善者继续治疗，疾病中期获得功能显著改善可能性提高

• 提示尽早改善患者社会功能有助于日后获得较高功能水平；

一项前瞻性研究观察帕利哌酮缓释片治疗后患者社会功能改善情况

张鸿燕 , 等。中华精神科杂志。 2012,45 （ 1）： 20-24

WeeksBase

DB

Wk 6

DB

Wk 4

OLE

Wk 8

OLE

Wk 1

2 OLE

Wk 1

6 OLE

Wk 2

0 OLE

Wk 2

4 OLE

Wk 2

8 OLE

Wk 3

2 OLE

Wk 3

6 OLE

Wk 4

0 OLE

Wk 4

4 OLE

Wk 4

8 OLE

Wk 5

2 OLE

结果显示：急性期及之后的 1 个月社会功能改善较显著，而缓解期社会功能处于平台期

帕利哌酮缓释片可变剂量治疗，观察 52 周（ 3 个 PhaseIII 试验延展期研究），其中在6 周的 DB 期分别使用安慰剂、帕利哌酮 ER 与奥氮平，开放延展期全部使用帕利哌酮ER

Robin Emsley, et al 。 Int Clin Psychopharmacol. 2008;23: 343-356

25

20

15

10

5

0

Double-blind

Mea

n c

han

ge

in P

SP

sca

le s

core

(±s

e)

Olanzapine/paliperidone ER (n=247)

Open-label extension

Placebo/paliperidone ER (n=204)

Paliperidone ER/paliperidone ER (n=623)

急性期的功能改善优势，预示着长期功能预后获益

C. Kozma ， et al 。 Current Medical Research & Opinion Vol. 27, No. 2, 2011, 327–333

早期社会功能改善对患者工作状态有积极影响

经过 52 周治疗，处于各种工作状态的患者较基线比例增高，无业状态患者比例下降

三项急性期关键研究的 52 周开放延展期治疗数据事后分析

不同抗精神病药物对功能改善的作用

对他人的干扰

自我照料

攻击和侵扰语言、行为

人与社会关系

社会有益的活动

阳性症状

阴性症状

情感症状

认知功能

安全耐受

主观感受

抗精神病药物可从多角度改善社会功能

阴性症状是长远功能恢复的重要阻碍Logistic 回归显示：淡漠综合征（阴性症状群）对长期严重功能损害的影响最大1

1 ， Ronald Bottlender ， Schizophrenia Research ， 116 (2010) 9–15 ； 2 ， Frith, C.D., 1995 ， Int. Clin. Psychopharmacol.10 (Suppl 3), 87–98.

（ 长期：首次住院后 15 年；严重功能损害： DAS-M总体评分≥ 3 ）

对口服二代药物相对有效性的 Meta 分析对口服二代药物相对有效性和耐受性的 Meta 分析 (n=5313)

– 帕利哌酮缓释片、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑随机、安慰剂对照研究的数据库再分析

各自药物和总体样本 PANSS总分和阴性症状分量表评分效应值

Jones et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48:383–399

二代药物对精神分裂症症状的控制程度

PALI RIS OLA ARIP SGA

0

-1

-2

-3

-4

-5QUET

Eff

ect

siz

e

Fav

ours

tre

atm

ent

F

avou

rs p

lace

bo

PANSS 阴性症状

-4

-6

-8

-10

-12

-14

-16

-18

-20PALI RIS OLA ARIP

SGASGA

Eff

ect

siz

e

PANSS 总分Fav

ours

tre

atm

ent

F

avou

rs p

lace

bo

SGA

ER, extended release; PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale

帕利哌酮缓释片对以阴性症状为主的精神分裂症患者的功能改善

Dirks B, et al. Presented at CINP 2006; July 9-13, 2006; Chicago, IL.

8.6

0.5

6 周 RCT 研究，分析 1306 例中 299 例“以阴性症状为主”的患者， PSP 评分较基线有显著意义的提高

情感症状，特别是抑郁严重妨碍功能

无抑郁 抑郁客观生活质量社会能力社会投入人际交流社会活动娱乐活动1

独立表现自立能力职业活动主观生活质量总体生活质量健康水平自我评价躯体功能心理功能1

社交关系环境因素

>>

抑郁与客观生活质量中度相关，与主观生活质量高度相关

Górna K, etc., Quality of life and depression in schizophrenic patients , Advances in Medical Sciences · Vol. 52 · 2007 · Suppl. 1 ·

5-HT 7 受体与情感和睡眠的关系

5HT7 -R阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构 1,2

1 Kulkarni & Dhir Expert Opin Investig Drugs. 2009 Jun;18(6):767-88, 2, Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 613

3. Knight J et al Mol Pharmacol 2009 75 (2), 4 Abbas A et al, Psychopharmacology 2009; 205:119-128.

与 5HT7 解离常数：利培酮 5.6 帕利哌酮缓释片 2.7

帕利哌酮 : 对抑郁症状的三重作用…

SSRI: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, NE: Norepinephrine, 5HT: Serotonin

总睡眠时间

(min

)

12.8

-22.5

-30

-20

-10

0

10

20

Placebo(n=19)

Pali ER 9 mg(n=17)

睡眠潜伏

期 (

min

)

0.3

-6.7

-10

0

10

Placebo(n=19)

Pali ER 9 mg(n=17)

入睡

后觉醒

的次数

Luthringer et al. Int Clin Psychopharmacol. 2007 Sep;22(5):299-308.

帕利哌酮缓释片显著改善睡眠结构

神经网络是社会功能的生物学基础SOCIAL模型认为，社会功能的影响因素可分为介导因素和认知功能两大部分。直接决定社会功能的是认知功能；但介导因素是基础，通过影响认知功能来影响社会能力。另外，认知功能也可反过来影响介导因素

介导因素 认知功能 社会功能

内在 / 外在因素

大脑的发育及其完整性

专注 - 执行能力

交流能力

社会 -情感能力

社会技能 /社会功能

Miriam H. Beauchamp, et al. Psychological Bulletin, 2010,Vol 136 ， No 1,39-64

帕利哌酮与利培酮对神经认知功能改善作用的比较

• 2008 年 10 月 -2011 年 2 月在韩国 4 家中心进行

• 一项 12 周随机、开放、对照研究，纳入 58 例精神分裂症患者，比较帕利哌酮缓释片与利培酮对于患者神经认知功能的改善

• 认知功能由韩国标准化“计算机神经认知测试”评估

Kim et al. International clinical psychopharmacology 2012 Sep;27 (5):267-74

24

帕利哌酮与利培酮对神经认知功能改善作用的比较

帕利哌酮组认知测试分项中的“词语延迟回忆”项的改善显著优于利培酮组

Kim et al. International clinical psychopharmacology 2012 Sep;27 (5):267-74

25

26

不同药物对神经细胞的保护作用

试验对象： SH-SY5Y 细胞（人神经母细胞瘤细胞株）

试验结果：先用高浓度抗精神病药物预处理，然后暴露在 3 种氧化应激原作用下，帕利哌酮分子对 SH-SY5Y 细胞不仅表现出更好的保护作用，而且帕利哌酮的细胞毒性最低。

β 淀粉样肽

过氧化氢

MPP+

Ming-Chang Yang, For-Wey Lung. Psychopharmacology, 2011

抗精神病药物的不良反应损害社会功能

不良反应 对患者社会功能结局的影响1 ，体重增加、肥胖与代谢负担

影响胰岛素敏感性，增加 2 型糖尿病、高血压、心脑血管病的患病风险 1

自我形象带来的主观痛苦、自信下降与社交焦虑增加合并更多躯体疾病治疗，增加用药不安全因素和经济成本

2 ，过度镇静 影响认知功能和社会职业功能 2

3 ，锥体外系反应EPS/TD

主观苦恼、功能减退、病耻感、治疗中断 3

4 ，抗胆碱作用 因口干、视物模糊、便秘、尿潴留、认知受损或谵妄（老年和伴有脑器质病者多见）带来的主观痛苦 1

5 ，高泌乳素相关不良反应

性功能障碍；低雌激素水平相关的骨质疏松；月经失调及生育受累；溢乳；男性乳房发育； 4 主观痛苦 2

1 ， Lehman et al. APA practice guidelines, 2004; 2. Weiden & Buckley. J Clin Psychiatry 2007;68(suppl 6):14–23;

3. ADA/APA. Diabetes Care 2004;27:596–601; 4. Meaney & O’Keane. Life Sci 2002;71:979–992

帕利哌酮缓释片引起体重增加、嗜睡或激越的风险低

M.P. Jones, etc., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 48 – No. 6/2010 (383-399)

新型抗精神病药物安全性数据的 Meta 分析结果

28

体重增加≥ 7% 嗜睡

激越

一项为期 24 周、前瞻性、开放的可变剂量换药研究， n=243

药物治疗中主观舒适度量表 药物接受度量表

Kim S-W, et al, Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry (2012), doi:10.1016/j.pnpbp.2012.04.004

其他药物治疗不满意后换用帕利哌酮缓释片后主观舒适度与药物接受度改变

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总 结• 精神分裂症的治疗目标应不限于症状控制，更要关注功能改善，从而最终达

到疾病康复的最终目的；

• 急性期是功能改善的关键时期，早期干预可带来近期及远期获益；

• 药物治疗可从多方面改善社会功能– 对症状的有力控制

– 有效改善神经认知功能

– 促进神经细胞存活、对抗神经细胞凋亡

– 耐受性好，有效提高主观舒适度

• 多项研究数据表明帕利哌酮缓释片可显著改善社会功能

30

谢 谢！