Βιολογικές θεραπείες με στόχο το φλεγμονόσωμα
DESCRIPTION
Τμήμα Ιατρικής, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης. Βιολογικές θεραπείες με στόχο το φλεγμονόσωμα. Ιωάννης Μητρούλης. Σχηματική ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος. NALP3. NALP3. IPAF. IPAF. CARD. CARD. ASC. Caspase-1. Caspase-1. προ- IL-1 β. IL-1 β. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Ιωάννης Μητρούλης
Τμήμα Ιατρικής, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης
Σχηματική ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματοςΣχηματική ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος
NALP3 NALP3
ASC
Caspase-1
CARD
CARD
Caspase-1
IPAF IPAF
προ-IL-1β
IL-1β
Martinon et al. (2009)The imflammasomes : guardians of the body. Annu Rev Immunol.
NODNOD--like like υποδοχείςυποδοχείς
Martinon et al. (2009)The imflammasomes : guardians of the body. Annu Rev Immunol.
Η ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος της κρυοπυρίνηςΗ ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος της κρυοπυρίνης
Church LD et al. (2008) Long term management of patients with cryopyrin-associated periodic syndromes(CAPS): focus on rilonacept (IL-1 Trap)
Cell membrane
NLRP3
PAMPsDAMPs
CARD8
ASC
procaspace-1
procaspace-1
caspace-1activation
pro-IL-1β(pro-IL-18)
IL-1β(IL-18)
Η ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος της κρυοπυρίνηςΗ ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος της κρυοπυρίνης
PYRIN
PSTPIP1
Διεγέρτες του Διεγέρτες του NLRP3NLRP3 φλεγμονοσώματος φλεγμονοσώματος
Martinon et al. (2009)The imflammasomes : guardians of the body. Annu Rev Immunol.
Αυτοφλεγμονώδη σύνδρομα εξαρτώμενα από την Αυτοφλεγμονώδη σύνδρομα εξαρτώμενα από την ενεργοποίηση της ενεργοποίηση της IL-1IL-1ββ (inflammasomopathies) (inflammasomopathies)
Intrinsic FCAS, MWS, NOMID/CINCA NLRP3/CIAS1 (1q44) NLRP3 (cryopyrin,
NALP3, PYPAF1)
Extrinsic FMF MEFV (16p13.3) Pyrin (marenostrin) PAPA PSTPIP1 (15q24–25.1) PSTPIP1 (CD2BP1) CRMO/SAPHO Majeed syndrome LPIN2 (18p11.31) Lipin-2 HIDS MVK (12q24) Mevalonate kinase Recurrent hydatidiform mole NLRP7 (19q13) NLRP7 (NALP7, PYPAF3,
NOD12) DIRA IL1RN IL-1Ra
Complex/acquired Gout, pseudogout Uric acid/CPPD Fibrosing disorders Asbestos/silica Type 2 diabetes mellitus Hyperglycemia Schnitzler syndrome Sporadic
Masters et al. (2009) Horror Autoinflammaticus: The molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu. Rev. Immunol
Στόχευση του φλεγμονοσώματος στη θεραπεία φλεγμονωδών Στόχευση του φλεγμονοσώματος στη θεραπεία φλεγμονωδών συνδρόμωνσυνδρόμων
VX-765 VX-740
AnakinraRilonaceptCanakinumab
Αναστολείς της Αναστολείς της IL-1IL-1
Βιολογικός παράγοντας
Φαρμακολογία Κυττοκίνη στόχος
Χορήγηση Ενδείξεις
Anakinra(Kineret)
Ανασυνδυασμένος ανθρώπινος ανταγωνιστής του υποδοχέα της IL-1 (rhIL-1Ra)
IL-1αIL-1β
Υποδορίως, 100 mg ημερισίως
Θεραπεία μέτριας έως σοβαρής RA, ανθεκτικής στη χορήγηση DMARDs
Rilonacept(IL-1 Trap, Arcalyst)
Διμερής πρωτεΐνη αποτελούμενη από το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα της IL-1 και το Fc τμήμα της ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης IgG1
IL-1αIL-1β
Υποδορίως, 320 mg ως δόση εφόδου, δόση 160 mg εβδομαδιαίως
Θεραπεία ασθενών με FCAS και MWS ηλικίας μεγαλύτερης των 12 ετών
Canakinumab(ACZ885)
Ανθρώπειο μονοκλωνικό αντι-IL-1β αντίσωμα
IL-1β Υποδορίως, 150 mg κάθε 8 εβδομάδες
Θεραπεία ασθενών με CAPS στην EU και US και ασθενών με SoJIA στην ΕU.
Ανεπιθύμητες ενέργειες των αναστολέων της Ανεπιθύμητες ενέργειες των αναστολέων της IL-1IL-1ββ
AnakinraAnakinra Τοπικές αντιδράσεις στο σημείο χορήγησης που μπορεί να
οδηγήσουν σε διακοπή της αγωγής Αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων ανώτερου αναπνευστικού
και ουροποιητικού Μη γενικευμένες ερπητικές λοιμώξεις Αναφέρθηκε ένα επεισόδιο ερυθράς και σπλαχνικής
λεϊσμανίασης
RilonaceptRilonacept Τοπικές αντιδράσεις στο σημείο χορήγησης Αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων ανώτερου αναπνευστικού
CanakinumabCanakinumab Αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων ανώτερου αναπνευστικού
Αναστολή του υποδοχέα Αναστολή του υποδοχέα IL-1R1 IL-1R1 με τη χορήγησημε τη χορήγηση anakinra anakinra
IL-1β IL-1β
IL-1R1 IL-1R1
signalno signal
IL-1Ra (anakinra)
Αναστολή τηςΑναστολή της IL-1 IL-1 μεμε rilonacept rilonacept
IL-1IL-1
IL-1R1 IL-1R1
IL-1 TRAP
signal no signal
Αναστολή της Αναστολή της IL-1IL-1ββ με με canakinumabcanakinumab
IL-1βIL-1β
IL-1R1 IL-1R1
signal
canakinumab
no signal
Νόσος Απάντηση στο Anakinra
• Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)
+
• Muckle-Wells syndrome (MWS) +• Chronic infantile neurological cutaneous and
articular syndrome (CINCA, NOMID)+
• Familial Mediterranean fever (FMF) +/-• Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, and
acne syndrome (PAPA)+
• Hyperimmunoglobulin D syndrome (HIDS) +• Tumor necrosis factor receptor-1-associated
syndrome (TRAPS)+
• Systemic juvenile idiopathic arthritis (SOJIA) +• Adult-onset Still’s disease (AOSD) +• Behcet’s disease +• Gout +• Pseudogout +
Σχετιζόμενα με την Σχετιζόμενα με την κρυοπυρίνη κρυοπυρίνη αυτοφλεγμονώδη αυτοφλεγμονώδη σύνδρομα-«Κρυοεπασύνδρομα-«Κρυοεπαγώμενα» (γώμενα» (cryopyrin cryopyrin associated associated syndromes, CAPSsyndromes, CAPS))
ΣύνδρΣύνδρooμα σχετιζόμενα με την κρυοπυρίνη (μα σχετιζόμενα με την κρυοπυρίνη (cryopyrin associated cryopyrin associated syndomes, CAPSsyndomes, CAPS))
Μεταλλάξεις στο γονίδιο NLRP3 οδηγούν σε συνεχή και
ανεξάρτητη της παρουσίας διεγέρτη ενεργοποίηση του
φλεγμονοσώματος
Τρία φαινοτυπικά διακριτά σύνδρομα με σειρά βαρύτητας:
familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)
Muckle-Wells syndrome (MWS)
neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID,
CINCA)
ΣύνδρΣύνδρooμα σχετιζόμενα με την κρυοπυρίνη (μα σχετιζόμενα με την κρυοπυρίνη (cryopyrin associated cryopyrin associated syndromes, CAPSsyndromes, CAPS))
Αίσθημα κόπωσης, εμπύρετο, μυαλγίες και αναιμία
FCASFCAS: επαγώμενες από το ψύχος κρίσεις χαρακτηριζόμενες από εμπύρετο και κνιδωτικό εξάνθημα
MWSMWS: ανεξάρτητες από το ψύχος εμπύρετες κρίσεις συνοδευόμενες από αρθρίτιδα και νευροαισθητήρια βαρυκοΐα, αμυλοείδωση
NOMIDNOMID: βαρύτατη κλινική εικόνα, έναρξη στη νεογνική ηλικία με εξάνθημα, επιπεφυκίτιδα, αρθρίτιδα, σκελετικές δυσμορφίες, χρόνια μηνιγγίτιδα, κώφωση και διαταραγμένη διανοητική ανάπτυξη, αμυλοείδωση
Κλινική εικόνα συνδρόμου Κλινική εικόνα συνδρόμου CAPSCAPS
Α: επηρμένες κηλίδεςΒ και Γ: κνιδωτικές βλατίδες και πλάκεςΔ: επιπεφυκίτιδα
Α
Γ
Β
Δ
Β
Leslie KS et al. (2006) Phenotype, genotype, and sustained response to anakinra in 22 patients with autoinflammatory disease associated with CIAS-1/NALP3 mutations. Arch Dermatol.
Κλινική εικόνα συνδρόμου Κλινική εικόνα συνδρόμου NOMIDNOMID
Aksentijevich I. et al. (2002) De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID) Arthritis Rheum.
1 2
4
3
65
1, 2: Δερματικές εκδηλώσεις με παρουσία κνιδωτικού εξανθήματος3: Παθολογική κάμψη κατά γόνυ αρθρώσεων4: Οίδημα θηλής5: Βιοψία δέρματος με ήπιες περιαγγειακές λευκοκυτταρικές διηθήσεις.6: MRI γονάτων με παρουσία οστικής υπερανάπτυξης
Θεραπεία ασθενών με Θεραπεία ασθενών με CAPSCAPS με τη χρήση με τη χρήση IL-1IL-1ββ αναστολέων.αναστολέων.
Πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων μετά τη χορήγηση anakinra με επανέναρξη τους με τη διακοπή της αγωγής
Βελτίωση των εργαστηριακών δεικτών φλεγμονής (ΤΚΕ, CRP, SAA)
Σταθεροποίηση ή και βελτίωση της ακοής ασθενών με MWS και CINCA
Πρόληψη ή και υποστροφή της αμυλοείδωσης
Ανάλογα αποτελέσματα διαπιστώθηκαν με τη χρήση των νεότερων αναστολέων rilonacept και canakinumab
Η ανταπόκριση ασθενών με Η ανταπόκριση ασθενών με NOMIDNOMID στην αγωγή με στην αγωγή με anakinraanakinra
Εξάνθημα, επιπεφυκίτιδα και μηνιγγίτιδα προ της χορήγησης
Ο ίδιος ασθενείς 3 μήνες μετά την έναρξη αγωγής με anakinra
Goldbach-Mansky R. (2006) Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med.
Δραστικότητα τουΔραστικότητα του canakinumab canakinumab σε ασθενείς μεσε ασθενείς με CAPS. CAPS.
Εξάνθημα προ της χορήγησης canakinumab
24 ώρες μετά την έναρξη canakinumab
Lachmann HJ et al. (2009) Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med
Επίδραση των νεότερων αναστολέων της Επίδραση των νεότερων αναστολέων της IL-1IL-1β στους β στους εργαστηριακούς δείκτες φλεγμονής. εργαστηριακούς δείκτες φλεγμονής.
Επίδραση του Επίδραση του canakinumab canakinumab στα επίπεδα της στα επίπεδα της CRPCRP
Επίδραση του Επίδραση του rilonacept rilonacept στα στα εργαστηριακά ευρήματα εργαστηριακά ευρήματα φλεγμονήςφλεγμονής
Lachmann HJ et al. (2009) Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J MedHoffman (2008) Efficacy and safety of Rilonacept (Interleukin-1 Trap) in patients with Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes. Arthritis Rheum
Οικογενής Οικογενής Μεσογειακός Μεσογειακός πυρετός (πυρετός (FMFFMF))
Παθοφυσιολογία του Παθοφυσιολογία του FMFFMF
Μεταλλάξεις στο γονίδιο ΜEFV που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πυρίνη
Η πυρίνη θεωρείται πως δρα ανασταλτικά στη ενεργοποίηση του NLRP3 φλεγμονοσώματος μέσω αλληλεπιδράσεων με την κρυοπυρίνη και την πρωτεΐνη ASC
Η μεταλλαγμένη πυρίνη θεωρείται πως δεν μπορεί να δράσει ανασταλτικά
Αποτέλεσμα η υπερπαραγωγή IL-1β μετά από διέγερση του φλεγμονοσώματος
Χρήση αναστολέων της Χρήση αναστολέων της IL-1 IL-1 στη θεραπεία ασθενών με στη θεραπεία ασθενών με FMFFMF
Κλασική θεραπευτική προσέγγιση η καθημερινή χορήγηση κολχικίνης peros.
5-10 % των ασθενών είναι ανθεκτικοί στην κολχικίνη. Στην περίπτωση ανθεκτικής νόσου, δεν υπάρχει
ενδεδειγμένη αγωγή Η εμπλοκή της IL-1β στην παθοφυσιολογία της νόσου
οδήγησε στη χρήση anakinra με επιτυχία Χορηγήθηκε τόσο σε καθημερινή χορήγηση για την
πρόληψη των κρίσεων όσο και κατ’επίκληση για την καταστολή των κρίσεων.
Gattringer R et al. (2007) Anakinra in two adolescent female patients suffering from colchicine-resistant familial Mediterranean fever: effective but risky. Eur J Clin Invest.Kuijk LM et al. (2007). Effective treatment of a colchicine-resistant familial Mediterranean fever patient with anakinra. Ann Rheum Dis. Mitroulis I et al. (2008) Anakinra suppresses familial Mediterranean fever crises in a colchicine-resistant patient. Neth J Med.
Χορήγηση Χορήγηση anakinra anakinra σε ασθενή με σε ασθενή με FMF.FMF.
Επίπεδα CRP και αμυλοειδούς Α (SAA) σε ασθενή με FMF πριν και μετά τη χορήγηση anakinra. (Διακεκομμένη γραμμή: έναρξη αγωγήςΣυνεχής γραμμή: διακοπή anakinra)
Belkhir, et al. (2007) Treatment of familial Mediterranean fever with anakinra. Ann Intern Med
Σύνδρομο Σύνδρομο PAPA PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne)
Wise CA et al (2002) Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an autoinflammatory disorder. Hum Mol Genet
Anakinra Anakinra στη θεραπεία του συνδρόμου στη θεραπεία του συνδρόμου PAPAPAPA
Αρθρίτιδα πριν την έναρξη anakinra
Το ίδιο γόνατο 1 εβδομάδα μετά την έναρξη anakinra
Dierselhuis MP et al. (2005) Anakinra for flares of pyogenic arthritis in PAPA syndrome. Rheumatology
Anakinra Anakinra στη θεραπεία του συνδρόμου στη θεραπεία του συνδρόμου PAPAPAPA
Γαγγραινώδες πυόδερμα σε ασθενή με σύνδρομο PAPA
Επούλωση της βλάβης σε ένα μήνα από την έναρξη αγωγής με anakinra
Brenner M et al. (2009) Targeted treatment of pyoderma gagrenosum in PAPA syndrome with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist.Br J Dermatol.
Ουρική Ουρική αρθρίτιδααρθρίτιδα
Το φλεγμονόσωμα στην ουρική αρθρίτιδα
Κρύσταλλοι ουρικού οξέος (ΜSU)
προ-IL-1β
IL-1β
ουρική αρθρίτιδα
IL-1 IL-1 αναστολείς στην ουρική αρθρίτιδααναστολείς στην ουρική αρθρίτιδα
Κλασική θεραπευτική στρατηγική η χορήγηση ΜΣΑΦ ή κορτικοστεροειδών για την αντιμετώπιση και κολχικίνης στην πρόληψη των κρίσεων και στη χρόνια ουρική αρθρίτιδα.
Χορήγηση anakinra στην αντιμετώπιση των κρίσεων ασθενών μη ανταποκρινόμενων στην κλασική αγωγή.
Επιτυχημένη χορήγηση rilonacept στη χρόνια ουρική αρθρίτιδα.
1. So A et al. (2007), A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthritis Res Ther. .2. McGonagle D et al. (2007) Management of treatment resistant inflammation of acute on chronic tophaceous gout with
anakinra. Ann Rheum Dis.3. Gratton SB et al. (2009) Case of anakinra as a steroid-sparing agent for gout inflammation. Arthritis Rheum4. Terkeltaub R et al.(2009) The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebo-
controlled, monosequence crossover, non-randomised, single-blind pilot study. Ann Rheum Dis. 2009
Σύνδρομο ανεπάρκειας του ανταγωνιστή της IL-1 (IL-1Ra)
Aksentijevich I. et al (2009) . An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med
Πορεία δεικτών φλεγμονής και κλινική εικόνα ασθενούς με DIRA και ανταπόκριση στην αγωγή με anakinra
Πριν Μετά
Συστηματική Συστηματική νεανική νεανική φλεγμονώδης φλεγμονώδης αρθρίτιδα αρθρίτιδα ((SoJIASoJIA))
Κλινική εικόνα Κλινική εικόνα SoJIASoJIA
Έναρξη στη νεανική ηλικία
Πυρετός, εξάνθημα, κόπωση, αρθρίτιδα, ορογονίτιδα ή/και λεμφαδενοπάθεια
Λευκοκυττάρωση, αύξηση συγκέντρωσης πρωτεΐνών οξείας φάσης, ιδιαίτερα της φερριτίνης
Θεραπεία με χορήγηση κορτικοστεροειδών
ILIL-1 αναστολείς στη -1 αναστολείς στη SoJIASoJIA
Επιτυχής χορήγηση anakinra στην πλειονότητα ασθενών με SoJIA μη ανταποκρινόμενους στη χορήγηση DMARDs ή αντι-TNF αγωγής
1. Pascual V et al. (2005) Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J. Exp. Med.
2. Zeft A et al. (2009) Anakinra for systemic juvenile arthritis: the Rocky Mountain experience. J Clin Rheumatol. 3. Verbsky JW et al. (2004) Effective use of the recombinant interleukin receptor antagonist anakinra in therapy resistant systemic
onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol4. Ilowite N et al. (2009)Anakinra in the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: safety and preliminary efficacy
results of a randomized multicenter study. Clin Rheumatol.5. Gattorno M et al. (2008) The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-
onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum.
Απάντηση στην αγωγή με Απάντηση στην αγωγή με Anakinra Anakinra ασθενών με ασθενών με
SoJIASoJIA
Αριθμός προσβεβλημένων αρθρώσεων και επίπεδα CRP κατά τη διάρκεια χορήγησης anakinra
Α. Ασθενείς με ικανοποιητική ανταπόκριση
Β. Ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν ικανοποιητικά
Gattorno M et al. (2008) The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum.
ΝόσοςΝόσος Beh Behççetet
Χορήγηση Χορήγηση anakinraanakinra σε σε ανθεκτική νόσο ανθεκτική νόσο BehBehççetet
TKE, CRP, αριθμός λευκοκυττάρων και θερμοκρασία ασθενούς με νόσο Behçet υπό αγωγή. (CsA: κυκλοσπορίνη, Aza: αζαθειοπρίνη,IFN: infliximab, ΜΤΧ: μεθοτρεξάτη, Col: κολχικίνη)
Botsios C, et al. (2008) Resistant Behçet disease responsive to anakinra. Ann Intern Med.
Αναστολείς της κασπάσης-1Αναστολείς της κασπάσης-1
Μικρού μοριακού βάρους πεπτίδια. Σε κλινική χρήση δοκιμάστηκαν δύο αναστολείς της κασπάσης-1, το
pralnacasan (VX-740) και VX-765. Η μελέτες για την αποτελεσματικότητα του pralnacasan σε ασθενείς με
οστεοαρθρίτιδα, ρευματοειδή αρθρίτιδα και ψωρίαση διακόπηκαν λόγω ηπατοτοξικότητας.
Γενικά είναι μη ειδικοί αναστολείς με αποτέλεσμα τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών
Cornelis S et a (2007) Ιnflammatory caspases: targets for novel therapies. Curr Pharm Des.
ΣυμπεράσματαΣυμπεράσματα
Η ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος και η επακόλουθη έκκριση IL-1 β φαίνεται ότι συμμετέχει στην παθοφυσιολογία μιας διαρκώς διευρυνόμενης σειράς νόσων.
Η αναστολή της IL-1β είναι αποτελεσματική στη θεραπεία των συνδρόμων αυτών.
Οι νεώτεροι αναστολείς της δράσης της IL-1β προσφέρουν ευκολία στη χορήγηση σε σχέση με τη χορήγηση anakinra.
Δεν είναι μέχρι σήμερα δυνατή η χρήση ειδικών αναστολέων του φλεγμονοσώματος στην κλινική πράξη.