Канабиоидни рецептори и техни лиганди

Симеон Георгиевстудент III курс медицина – 20 група Медицински факултет, МУ – София

(2011)

Определение Определение

Канабиноидите са група от естествени Канабиноидите са група от естествени вещества, които се намират в билката вещества, които се намират в билката Cannabis Sativa, заедно с техните синтетични Cannabis Sativa, заедно с техните синтетични аналози или метаболити. Химически, те са аналози или метаболити. Химически, те са деривати на дибензопирена и деривати на дибензопирена и монотерпеноидите. Cannabis Sativa включва монотерпеноидите. Cannabis Sativa включва над 420 химически съединения, сред които над 420 химически съединения, сред които най-важните са: Δ9 -тетрахидроканабинол най-важните са: Δ9 -тетрахидроканабинол (Δ9-THC), Δ8- тетрахидроканабинол (Δ8-(Δ9-THC), Δ8- тетрахидроканабинол (Δ8-THC), канабинол (CBN) и канабидиол (CBD).THC), канабинол (CBN) и канабидиол (CBD).

Канабиноидни рецепториКанабиноидни рецептори

• Официално приети от Официално приети от NC-IUPHARNC-IUPHAR::

• CB1 CB1 ии CB2 CB2 канабиноидни рецептори канабиноидни рецептори • (48% съвпадение на АК последователност)(48% съвпадение на АК последователност)• CB1CB1А вариант със скъсен А вариант със скъсен N-N-крайкрай• CBCB2-подобен канабиноиден рецептор2-подобен канабиноиден рецептор• SR141716A-SR141716A-чувствителенчувствителен, , нене-CB1, -CB1, нене-CB2-CB2

канабиноиден рецепторканабиноиден рецептор• Рецептор за анандамид и Рецептор за анандамид и R-(+)-WIN55212R-(+)-WIN55212

Механизми на сигнална Механизми на сигнална трансдукциятрансдукция

• Канабиноидните рецептори са свързани с Канабиноидните рецептори са свързани с Gi/o Gi/o протеини.протеини.

• Регулация на аденилат циклаза – посредством Регулация на аденилат циклаза – посредством GiGi, но , но и понякога и понякога Gs Gs протеинипротеини

• Регулация на йонни канали – модулация на йонни Регулация на йонни канали – модулация на йонни канали от канали от PKA, PKA, активация на активация на K+ir-K+ir-калиеви канали, калиеви канали, потискане на волтаж-зависими потискане на волтаж-зависими L, N, P L, N, P и и Q Q калциеви калциеви каналиканали

• Регулация на вътреклетъчни калциеви потоциРегулация на вътреклетъчни калциеви потоци• Регулация посредством Регулация посредством FAK, MAPK, PI3KFAK, MAPK, PI3K• Регулация на азотен оксид синтаза – Регулация на азотен оксид синтаза – e/nNOS vs. e/nNOS vs.

iNOSiNOS• Потискане невроналната активност (ретроградно Потискане невроналната активност (ретроградно

действие).действие).

Канабиноидни агонисти Канабиноидни агонисти – – класически агонистикласически агонисти

• Природни (Природни (9-9-THCTHC) – парциални агонисти) – парциални агонисти

• Синтетични (Синтетични (HU-210HU-210) – високоефективни агонисти ) – високоефективни агонисти

• Сравними афинитети към Сравними афинитети към CB1 CB1 ии CB2 CB2

• Разработени са сравнително селективни Разработени са сравнително селективни CB2CB2 агонисти агонисти

Канабиноидни агонистиКанабиноидни агонисти– – некласически и некласически и

аминоалкилиндолиаминоалкилиндоли

високоефективни агонисти без висока високоефективни агонисти без висока селективност към някой от двата селективност към някой от двата рецепторарецептора

счита се, че аминоалкилиндолите се счита се, че аминоалкилиндолите се свързват с рецептора в различна от свързват с рецептора в различна от този на класическите канабиноиди този на класическите канабиноиди областобласт

Канабиноидни агонистиКанабиноидни агонисти– – ейкозаноидиейкозаноиди

• групата включва ендогенните канабиноидигрупата включва ендогенните канабиноиди• не проявяват селективност към някой от не проявяват селективност към някой от

двата рецепторадвата рецептора – CB1 – CB1 селективен селективен methanandamidemethanandamide

• анандамид е парциален агонист, а анандамид е парциален агонист, а арахидоноил глицерола е със значително по-арахидоноил глицерола е със значително по-висока ефективноствисока ефективност

• разграждат се от разграждат се от FAAH – FAAH – устойчиви устойчиви ACEA, ACEA, methanandamide, ACPAmethanandamide, ACPA

Канабиноидни Канабиноидни антагонисти/инверсни антагонисти/инверсни

агонистиагонисти – диарилпиразоли – диарилпиразоли

• SR141716A SR141716A и и SR144528 SR144528 са са високоафинитетни, респективно високоафинитетни, респективно CB1 CB1 ии CB2 CB2 антагонисти/инверсни агонистиантагонисти/инверсни агонисти

• бензофурана бензофурана LY320135 LY320135 и аминоалкилиндола и аминоалкилиндола AM630 AM630 са високоселективни, респективно, са високоселективни, респективно, CB1 CB1 ии CB2 CB2 инверсни агонисти инверсни агонисти

• OO-1184 и -1184 и O-1238 O-1238 се приближават до се приближават до определението за неутрални, “тихи” определението за неутрални, “тихи” антагонисти.антагонисти.

Механизъм на действиеМеханизъм на действие

Канабиноидите са били използвани за лечение на Канабиноидите са били използвани за лечение на ревматизъм, малария, главоболие и запек. ревматизъм, малария, главоболие и запек. Синтетичният ТНС (дронабинол) намира приложение Синтетичният ТНС (дронабинол) намира приложение в лечението на анорексия, гадене и повръщане, в лечението на анорексия, гадене и повръщане, свързани с химиотерапия при тумори. С свързани с химиотерапия при тумори. С разработването на съвременни медикаменти, разработването на съвременни медикаменти, терапевтичното приложение на канабиноидите терапевтичното приложение на канабиноидите намалява. Канабисът е широко използван поради намалява. Канабисът е широко използван поради своите ефекти по отношение на промяна в своите ефекти по отношение на промяна в настроението и релаксация. Те водят до понижение в настроението и релаксация. Те водят до понижение в мотивацията за  трениране и спортни състезания..мотивацията за  трениране и спортни състезания..

• Липсата на научни доказателства за Липсата на научни доказателства за възможностите на канабиса да повишава възможностите на канабиса да повишава спортните постижения е свързано със спортните постижения е свързано със съществуващи данни за силно изразени съществуващи данни за силно изразени странични ефекти върху психомоторната странични ефекти върху психомоторната активност и когнитивните функции. При активност и когнитивните функции. При спортове, при които се изисква бързина, спортове, при които се изисква бързина, ловкост и внимание (каране на ски, моторни ловкост и внимание (каране на ски, моторни спортове и други), понижената психомоторна спортове и други), понижената психомоторна активност създава проблем за безопасносттаактивност създава проблем за безопасността

Странични ефекти

• Основните ефекти на канабиноидите са върху централната нервна система и се изразяват в понижена мотивация за физическо усилие, нарушения в психомоторната активност, краткосрочната памет и възприятията. Освен психологичните ефекти, марихуаната предизвиква тахикардия, бронходилатация и увеличен кръвоток към крайниците. При употребяващите канабиноиди лица с определени сърдечносъдови заболявания (хипертензия или атеросклероза), повишението на сърдечната честота след приема на канабиноиди, може да предизвика сериозни странични ефекти. Пушенето на хашиш или марихуана може да причини развитието на бронхит и белодробна патология.

• Хроничната употреба на канабиноиди може да доведе до разрушаване на СВ1 рецепторите в мозъка, което да предизвика намаление на кръвния приток, а заедно с това и понижение на доставката на глюкоза и кислород към мозъка. Основните последици са дефицит на вниманието, загуба на памет и нарушена способност за заучаване.

• Разнообразните ефекти на канабиноидите върху централната нервна система включват:

- еуфория- панически пристъпи - затруднено разбиране - променено чувство за време - параноя - тревожност - променена когнитивност - нарушен процес на заучаване - нарушена памет - нарушени възприятия - нарушена преценка - деперсонализация - объркване - амнезия - халюцинации  

• Острите прояви при употреба на хашиша и марихуаната са редки и с незначителен риск от смъртоносна интоксикация. Пристрастяването към канабиноидите може би е свързано с приложената доза.

Използвана литература

• Учебник по фармакология. Под редакцията на Ив. Ламбев и Н. Бояджиева. Медицинско издателство “Арсо”, София, 2010.

• www doping-prevention.de

• www erowid.org

• j dancet

• Eee cat.insist.fr