Варианты течения ОВИН у взрослых

Федорущенко Лариса Федорущенко Лариса СтаниславовнаСтаниславовна

Кафедра аллергологии и профпатологии БелМАПО

17 сентября 2010, Гомель

История Первый клинический случай ОВИН описан в 1953г.

Janeway и др. – женщина 39лет с бронхоэктазами, рецидивирующими синопульмональными инфекциями, отитами и однократным эпизодом менингита, вызванного Haemophilius influenza.

1955г. Rosecan и др. описали 2 мужчин с гипогаммаглобулинемией и спленомегалией

1968г. Kamin и др. впервые описали дефект Т-клеточного звена у пациентов с гипогаммаглобулинемией

1971г. Cooper и др. - описали случаи гипогаммаглобулинемии у пациентов с нормальным содержанием В-лимфоцитов (дефект дифференцировки В-клеток в плазмоциты)

1974 – Douglas и Geha ввели термин “Общий вариабельный иммунодефицит”

Определение

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) - это группа болезней, при которых нарушена продукция иммуноглобулинов и защитных антител, которые проявляются повторяющимися обычно бактериальными инфекциями.

Общий признак это отсутствие антител к патогену.

2 место среди всех первичных иммунодефицитов

Частота встречаемости от 1:10 000 до 1:2 000 000 (Япония)

Редко встречается в Азиатских странах

Эпидемиология

Патогенез Нарушено пост-антигенное развитие

В-лимфоцитов. Низкий уровень изотип-

переключенных В-клеток памяти, Увеличение незрелых В-лимфоцитов, Нарушение переключения классов

иммуноглобулинов и дифференцировки В-лимфоцитов в плазмоциты

В-лимфоциты 90% пациентов нормальное

содержание в периферической крови 5-10% - низкое (менее 1%) В слизистой тонкого кишечника:

у 65% отсутствуют IgA1 или IgA2, у 41% - IgG2, у 18% - IgM позитивные В-клетки

Комбинированный иммунодефицит

Дефект взаимодействия Т и В-лимфоцитов

Низкий пролиферативный ответ Т-лф на ФГА

У 56% снижение ИРИ менее 1, за счет уменьшения CD4+ и увеличения CD8+ лимфоцитов

Хромосомные дефекты, лежащие в основе ОВИН дефицит ICOS (Inducible CoStimulator of T cell,

хромосома 2q33, АР) дефицит дифференцировки В-клеток

(хромосома 1бр11.2, АР) дефицит TACI (Transmembrane Activator and

Calcium modulator and cyclophilin ligand Interactor, хромосома 17pll.2, AP)

дефицит BAFF-R (B cell Activation Factor of the TNF Family Receptor, хромосома 22ql3.1-3.3, АР

Данные дефекты описаны в 10-15% случаев ОВИН

Диагностические критерии Начало в возрасте 2 лет и старше Снижен IgG и IgA на 2 и более стандартных

отклонения от возрастной нормы, возможно снижение IgM

Нарушена способность продуцировать специфические антитела после вакцинации (определение концентрации антител к столбнячному и дифтерийному анатоксину перед и после вакцинации)

Нарушена продукция антител на полисахариды (определение изогемагглютининов в сыворотке; титр пневмококковых антител перед и после вакцинации)

Исключены другие причины недостаточности антител.

Синдромы потенциально похожие на ОВИН

Гипер-IgM синдромы (тип I-V) Х-сцепленный гипер-IgM с

эктодермальной дисплазией Х-сцепленная

агаммаглобулинемия Х-сцепленный

лимфопролиферативный синдром

Необходимо исключить Ожоговую болезнь Протеин-теряющую энтеропатию Нефротическую протеинурию Опухоли Прием лекарственных препаратов

(ингибиторы АПФ; противомалярийные препараты; препараты для лечения эпилепсии – карбамазепин, фенитоин; нестероидные противовоспалительные препараты; препараты золота, пенициламин).

Клиническая манифестация синдрома ОВИН имеет два пика манифестации:

первый - в детскомвозрасте (между 5-10 годами), второй - во взрослом (между 20-30годами).

Возможно и более позднее начало (старше 65 лет)

Описан ОВИН у 88 летнего пациента

Наиболее частыми клиническими проявлениями являются:

инфекции респираторного тракта, поражения гастроинтестинального

тракта аутоиммунные заболевания лимфопролиферативные

осложнения злокачественные новообразования.

Инфекции респираторного тракта Рецидивирующие синуситы, отиты, бронхиты,

пневмонии – у 2/3 пациентов – USA, Великобритания: 75-90% ОВИН минифестация с

инфекций ВДП и НДП Дания – преимущественно инфекции НДП Характеризуются быстрой хронизацией процесса,

тяжелым течением, устойчивостью к АБ терапии Формирование бронхоэктазов, интерстициального

фиброза легких ХОБЛ

Этиология Haemophilus influenza Streptococcus pneumonia Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus Pneumocystis carinii Mycoplasma

pneumonia

Гастроинтестинальная патология Сочетание аутоиммунных и инфекционных механизмов Описана ~20% больных ОВИН Salmonella, Campylobacter, Giardia Lamblia– 10% H. pylori – 40% пациентов ОВИН с диспепсическим

синдромом Спру-подобный синдром – 2-3% Болезнь крона – 5% Cytomegalovirus и Cryptosporidium enteritis Неспецифический язвенный колит – 2% Гистология слизистой кишечника у пациентов с

диарейным синдромом – у 19% обнаружены гранулемы, 50% картина, напоминающая целиакию.

Лимфоидная гиперплазия кишечника – 20-30% пациентов Гепатиты Атрофический гастрит, ахлоргидрия, пернициозная

анемия

Вирусные инфекции

Herpes simplex Herpes Zoster 20% Энтеровирусы

(энцефаломиелиты) ЦМВ по частоте не более, чем у

здоровых Парвивирус В19, приводящий к

апластической анемии

Аутоиммунные заболевания 20% пациентов с ОВИН Поражения кожи (алпеция, ветилиго, псориаз) Гематологические заболевания (иммунная

тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоимунная нейтропения)

Эндокринологические заболевания (гипо-, гипертиреоидизм)

Ревматологические заболевания (ревматоидный артрит, васкулиты, СКВ, ювенильный ревматоидный артрит)

Гастроинтестинальная патология (аутоиммунный гепатит, пернициозная анемия, атрофический гастрит, первичный билиарный цирроз)

Доброкачественная лимфоидная гиперплазия

Спленомегалия Лимфоаденопатия Исследуется роль Herpes virus 8

Злокачественные новообразования

Частая ассоциация с EBV, ретровирусной инфекцией

Неходжкинская лимфома (чаще В-клеточные лимфомы)

аденокарцинома желудка – риск в 50 раз выше, чем в здоровой популяции

ходжкинская лимфома, меланома

Данные исследовательского института иммунологии Бразилия, Сан-Пауло

Характеристика выборки Включены пациенты с ОВИН за период 1980 по 2003

год 38 мужчин и 33 женщины Возраст от 15 до 78 лет Время наблюдения от 2 месяцев до 23 лет 70% пациенты белой расы; 20 – смешанной, 1 –

афроамериканец Средний возраст начала заболевания – 20 лет 11

месяцев Средний возраст на период установления

заболевания – 30 лет 11 месяцев Путь к диагнозу – 10 лет

Клиническая манифестация

В исследование включены центры Gothenberg и Stockholm Freiburg Oxford и Royal Free Hospital,

London Brno Paris

Изначально анализировались данные 536 пациентов

Окончательный анализ - 424 пациента

Возраст от 11 до 90 лет (49,4±16,3)

Начало заболевания � 24 года Установлен диагноз к 33 годам Путь к диагнозу более 15 лет у

20% пациентов

Индивидуальные осложнения ассоциированные с ОВИН в % ко всем пациентам

5 клинических фенотипов Аутоиммунная патология (органоспецифическая

иммунопатология и цитопении) Поликлональная лимфоидная инфильтрация

(персистирующая лимфоаденопатия, необъяснимая гранулема, гепатомегалия, лимфоидный интерстициальный пневмонит)

Лимфоидная неоплазия Необъяснимая энтеропатия Группа без осложнений

Клинический случай 1 Женщина 1962г рождения Клиническая манифестация в 38 лет, Синопульмональные инфекции

(рецидивирующие синуситы с обострениями 3-4 раза в год, хроническй необструктивный бронхитас обострениями 2-3 раза в год, 5 раз перенесла пневмонию); пневмонии характеризовались упорным затяжным течением и протекали с осложнениями, такими как сепсис, вторичный гнойный менингит, парапневмонический плеврит, кровохарканье, распространенная герпетическая инфекция.

Лимфопролиферативный синдром увеличение подчелюстных, подмышечных,

паховых лимфоузлов, прогрессирующее увеличение селезенки -

в 2006г. произведена спленэктомия (некроз селезенки),

После 2006 сохраняется увеличение паховых, подчелюстных, внутрибрюшных лимфоузлов и гепатомегалия

В периферической крови – лейкоцитоз с относительным лимфоцитозом

Иммунологическое исследование

09/2002 29/01/2010 03/2010 REF. CD3+ 59 85,3 83,5 58-85 CD3+HLA-DR+ 20 29,8 9,94 3-15 CD4+CD8- 32 34,5 36,6 30-56 CD4-CD8+ 29 50,3 47,3 18-45 CD4+/CD8+ 0,69 0,77 0,6-2,3 CD3-CD8+ 0,7 CD4+CD8+ - 0-1 CD19+ 6 3,5 3,9 7-20 CD16+CD56+ 13 8,6 10,6 5-25 CD3+CD16+CD56+ 3 0,4 0-5 CD3+CD25+ 1,4 3,51 CD8+HLA-DR+ - CD19+CD27+IgD- 0,4 15-30 Leucocytes. *109 4,33 15,8 13,4 4-9 Lymphocytes., % 27 61 51 19-37 IgG, g/l 1,38 0,22 0,98 7,2-16,3 IgM, g/l 0,165 0,044 0,03 1,9-5,3 IgA, g/l 0,245 0,056 0,01 0,6-2,0

Клинический случай 2 Мужчина 1980 г рождения Клиническая манифестация в 25 лет -

респираторные инфекции (отиты, синуситы, пневмонии)

Выраженный лимфопролиферативный синдром (гепатоспленомегалия)

Гастроинтестинальный синдром – хронический панкреатит, энтеропатия

Аутоиммунный синдром – артрит коленного сустава, инфицирование – сепсис

Гибель в возрасте 29 лет

Иммунограмма в динамике

ПОКАЗАТЕЛЬ НОРМА 14.09.06 24.10.06 6.08.07 12.12.07

Т-лимфоциты, Е-РОК, % 58-63 54 62 Т- лимфоциты, Е-РОК,*109 1,0-1,2 0,82 Т- лимфоциты активные, % 24-30 30 18 Т- лимфоциты активные *109 0,4-0,5 0,24 В- лимфоциты, М-РОК,% 5-7 2 6 В- лимфоциты, М-РОК *109 0,1-0,2 0,08 Т-хелперы СД4 50-65 40 48 Т-супрессоры СД8 5-20 14 14 ИРИ 1,2-2,0 2,8 3,42 Ig G г/л 7,2-16,3 4,94 2,20 7,5 3,3 Ig A г/л 1,9-5,3 0,05 0,02 2,9 1,05 Ig M г/л 0,6-2,0 0,05 0,03 1,6 3,6 Титр комплемента по 50 % гемолизу

50-55 83 66

Иммунные комплексы, усл. ед. до 38 3 2 Фагоцитарная активность нейтрофилов, %

40-95 78 56

Лизосомально - катионный тест, усл. ед.

1,09-1,34

1,28 1,02

ФНО-альфа 2,86

Иммунограмма 22.11.2007

Э Б П С Лф М 1 - 32 48 15 4

ПОКАЗАТЕЛИ НОРМА РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Лейкоциты *109 кл/л 4,0-80, 5,0 Лимфоцит % *109 кл/л

22,0-38,0 1,20-2,40

15,0 0,75

Т-лимфоциты CD3+ % *109 кл/л

50,-75,0 0,80-1,60

52,0 0,39

Т-хелперы CD4+ % *109 кл/л

33,0-46,0 0,45-0,90

30,0 0,23

Т-цитотоксические/супрессоры CD8+ % *109 кл/л

23,0-36,0 0,32-0,70

24,0 0,18

Соотношение CD4+/CD8+ 1,2-2,0 1,25 Естественные киллеры CD16+ % *109 кл/л

9,0-16,0 0,17-0,40

14,0 0,11

R к трансферрину CD71+ % *109 кл/л

6,0-11,0 0,07-0,30

17,0 0,13

Апоптоз CD95+ % *109 кл/л

5,0-15,0 0,10-0,38

11,0 0,08

R к интерлейкину-2 CD25+ % *109 кл/л

10-18 0,10-0,45

12,0 0,09

Лейко-Т-клеточный индекс (ЛТИ) 4,0-8,0 12,8

Функциональная активность Т-лимфоцитов: ФГА-индуцированная пролиферация Продукция цитокина воспаления (фактор торможения миграции гранулоцитов), %

1,22-1,75 46,0-80,0

1,28 31,0

В-лимфоциты CD22+ % *109 кл/л

11.0-19.0 0.17-0.45

13.0 0.10

Функциональная активность В-лимфоцитов, Ig, г/л G A M

8,0-16,0 1,2-4,2

0,61-2,2

3,04 Отсут. Отсут.

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), усл. ед.

40,0-80,0 2,0

Размер ЦИК 0,90-1,50 0,00 Функциональная активность гранулоцитов: НСТ-тест Кислородный метаболизм спонтанный (опт. пл.) Активированный (опт. пл) Коэффициент стимуляции Фагоцитоз Фагоцитарный показатель (%) 30?/120? Фагоцитарное число, у.е. 30?/120? Индекс завершенности фагоцитоза

0,070-0,150 0,280-0,400

2,0-3,5

60-80 4-9 1,0

0,099 0,323

3,3

77/76 9,7/9,9

0,98

Благодарю за внимание!