第十章 缺血－再灌注损伤

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心脏介入手术

经皮冠状动脉腔内

成形术（ PTCA ）

放置支架

PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高

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冠脉支架置入前后

1967年， Bulkley 和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。

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1 2 3 4h

损伤程度加重

单纯缺血

缺血再灌

实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，有可能造成更严重的心肌损伤

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缺血 -再灌注损伤概念

缺血 - 再灌注损伤（ ischemia-reperfusion injury, IRI ）：

组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损

伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化

的综合症。

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钙反常（ calcium paradox ）：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏 2分钟后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。氧反常（ oxygen paradox ）：预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。

pH 反常（ pH paradox ）：再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为 pH反常。

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第一节 IRI 原因和影响因素

原因

引起血流重新恢复的因素

影响因素 1. 缺血时间 2. 侧支循环 3. 对氧的需求程度 4. 再灌注条件

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第二节 IRI 的发生机制

缺血期： ATP 合成减少 嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多

再灌期： 恢复供氧产生自由基 Ca2+ 超载 炎症反应

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一、自由基产生增多及其损害作用

[ 自由基 ] 指外层轨道上有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活 泼，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。

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氧自由基

O2

线粒体

98~99%ATP

1~2%

NADPH 氧化酶黄嘌呤氧化酶P450 细胞色素单加氧酶

超氧阴离子 O2-

羟自由基 ·OH单线态氧 1O2

SOD H2O2

谷胱甘肽过氧化物酶（ GSH-PX ）过氧化氢酶（ CAT）髓过氧化物酶（ MPO ）

清除

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一氧化氮和脂性自由基

精氨酸 NOS

NO 氧自由基 过氧亚硝酸根ONOO-

多聚不饱和脂肪酸

氧自由基 烷氧自由基 LO·

烷过氧自由基 LOO·

活性氧：化学性质活泼的含氧物质。

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IRI诱导自由基产生机制

XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增

加和氧化 自由基清除 能力降低

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IRI诱导自由基产生机制

XO 作用 中性粒细胞 呼吸爆发和氧爆发，产生自由基 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低

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IRI诱导自由基产生机制

XO 作用 中性粒细胞 线粒体 钙沉积引起功能损伤，细胞色素

氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低

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IRI诱导自由基产生机制

XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 产生自由基 自由基清除能力降低

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IRI诱导自由基产生机制

XO 作用 中性粒细胞 线粒体 自由基清除能力降低 VitE、 A、 CGSH-PX CATSOD

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自由基的损伤作用

1. 膜脂质过氧化增强

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自由基的损伤作用

2. 蛋白功能异常 抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变

3. 破坏核酸及染色体 OH·毒性作用，碱基羟化、 DNA 断裂

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二、钙超载

[ 钙超载 ] 是指 Ca2+在细胞内大量聚集，引

起细胞受损，组织器官功能障碍。

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Na + -Ca 2+ 载体

Ca2+ B Pr

线粒体

肌浆网

Ca 2+

Ca 2+

Ca2+ 泵Ca2+

Ca2+

[Ca2+]e ： 10-3

M[Ca2+]i ： 10-7M

VOC

ROC

细胞内 Ca2+的稳态调节

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IRI 引起钙超载的机制

1 Na+/Ca2+交换异常

胞内高 Na+的影响

3Na+/Ca2+

Na+↑

Na+/H+

胞内高 H+的影响

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IRI 引起钙超载的机制

1 Na+/Ca2+交换异常蛋白激酶 C（ PKC ）活化的影响

PIP2

PKCPKC

GqGq

IP3 DAG

PLCβ

NE

α1受体

Ca2 ＋Ca2 ＋ Ca2 ＋

H+

Na+

3Na+

Ca2+

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2 生物膜损伤 细胞膜通透性增加 线粒体和肌浆网膜损伤

IRI 引起钙超载的机制

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钙超载引起再灌注损伤的机制

促进氧自由基生成加重酸中毒破坏细胞（器）膜线粒体功能障碍激活多种酶

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钙超载引起再灌注损伤的机制

线粒体 肌浆网

损伤刺激

肌浆 Ca2+↑

ATP 酶

ATP↓

磷脂酶

磷脂分解

蛋白酶

膜和骨架蛋白破坏

核酶

染色体 损伤

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三、白细胞的作用

局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。

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细胞损伤

中性粒细胞介导的再灌注损伤

微血管损伤

微血管内血液流变学改变微血管口径改变

微血管通透性增加再灌注损伤

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IRI 的主要发病机制

再灌注

中性粒细胞

无复流 致炎因子↑氧自由基↑ 钙超载

细胞损伤

缺血

O2 Ca2+

细胞坏死缺血损伤恢复

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第三节 IRI 时机体的功能及代谢变化

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一、 IRI 对心功能的影响

再灌注性 心律失常

心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极的形成心肌电生理特性改变纤颤阈降低NO减少

心功能 变化

心肌舒缩 功能降低 心肌顿抑

钙超载

自由基爆发性生成

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心肌代谢变化

ATP 含量降低ATP 合成的前体物质不足缺血心肌对氧利用障碍

细胞膜破坏肌原纤维结构破坏线粒体损伤

心肌超微结构变化

IRI 对心功能的影响

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1968 年由 Ames 率先报道脑缺血 -再灌注损伤。

有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。

二、脑 IRI 损伤的变化

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脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征

脑 IRI 损伤的变化

脑能量代谢变化

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脑 IRI 损伤的变化

脑氨基酸代谢变化

脑组织学变化

兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）

抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸）

脑水肿

脑细胞坏死

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三、小肠的 IRI

粘膜损伤为主要特征 :

上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡

1981年 Greenberg 介绍了肠缺血 -再灌注损伤

黄嘌呤酶活性高

缺血时产生大量自由基

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其它器官 IRI

1972年 Flore研究肾缺血 -再灌注损伤

表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死

1978 年 Modry报道了肺再灌注综合征肺气肿、肺水肿

骨骼肌缺血 -再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤

肝缺血 -再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀

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第四节 IRI 的防治原则

缩短缺血时间

采用低压、低温再灌注

清除自由基

减轻钙超载

中性粒细胞抑制剂的应用

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小结

IRI 概念

IRI 损伤的发生机制

重要器官的 IRI 损伤的变化

制作